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Publication number: BE564221A
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Description


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   La présente invention a pour objet un   procédé   de préparation de   composes   de formule: 
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 de leurs 7-cétals et de leurs éthers 7-énoliques R représen- tant dans la formule ci-dessus un atome d'hydrogèneun groupe alcoyle ou un groupe acyle, et R représentant un 

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 atome   d'hydrogène   ou un groupe méthyle. 



   Les nouveaux composés obtenus conformément au présent procédé sont d'importants produits intermédiaires pour la préparation de l'hormone   cortico-surrénale   très active,   l'aldostérone.   Les autres transformations des produits du présent procédé peuvent être effectuées suivant des procédés connus cf   "Journ.     Amer.   Chem Soc.", Vol. 78, pages 501-502 (1956) et Vol. 76 pages 5014-5016 1954 et sont illustrées 
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 par exemple par le schéma de formules suivant: ({Ac par sehma c9Arrmu3.a auirant OAc 0##CH 1 0----9H base CH Pd-H2 O----CH 1 zou ÎÎ NapHh OAc 000 pyridine 0##CH 1.

   E y 1 litosylate T dSCo CH 1.06 4 o CH 2. ..ïd.n pipériâir- pdpéridine- acétate OAc OAc 4 Cü COR Pd-H 0##CH CHO Pd-Hg l.HgO-HOAc ?O-C COOE 1 .4"# SNaCrO \'L' .-LJLk ) / " '' 0##CH CO 1 

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 Llacîde ëtiolqus obtenu peut 8-bp@'ra.sfox?!id en 21dol3terO!illP. ausv;171t le procède décrit dans la daiiiaiA6e tie brevet déposée en France par HOl1IBieur 111adéuD REICHSTEIN 1@ 14 1955 et ayant pour titre:

   'Procêdê de prépayatiou d 8têl"oïd:,;;s   oxygènes et   nouveaux   composes   ainsi obtenus 
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 Le présent procédé consiste à duo la ;,sé.lhyliiinyicé"con= o"a de la inëtltylisoprop6nyloétorio à un composé de formule 
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 ou à ses 7-cétalu, par exemple à l'éthylène-oétal, ou à ses éthers 7-é@liqueg, par exemple à l'éther éthylique, en présence d'une base organique, par exemple d'une dl- ou d'une t'rîalcoylamîne emiit-ie la tim0thYlamine ou la trîêthylamîne, dans un milieu humide etp si on le dgairee à traiter le produit de condensation obtenu par un agent d'estérification ou d'ëthérifieation. 



   La présente invention repose en effet sur le fait que l'addition du substituant en position 2 n'avait   lieu   par le   côté   a qu'en présence d'eau. En milieu anhydre, par contre, le nouveau substituant s'additionne du côté ss et il se forme des produits   d'addition     isomères   qui sont 

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 impropres à la synthèse de l'aldostérone. 



   L'addition conforme au procédé a lieu avec avantage dans un solvant miscible à l'eau comme le   dioxanne,   le   tétrahydrofuranne,   le diméthylformamide l'acétone ou des alcools inférieurs, par exemple dans le butanol ter- tiaire ou dans l'alcool éthylique elle peut aussi toutefois être effectuée dans des systèmes à deux phases, par exemple dans des mélanges d'éther, de dioxanne et d'eau. La   optons   non saturée qui est à additionner est ajoutée en excès, en utilisant avantageusement 1,2 à 10 mois de cétone non saturée par mol de la substance de départ, En ce qui concerne   l'aminé,   des quantités   catalytiques   suffisent on peut toutefois en ajouter aussi des quantités équimoléculaires ou des quantités plus grandes.

   La réaction est avantageusement effectuée à température ordinaire et elle nécessite alors une durée de réaction de 3 heures à   plusieurs   jours. La vitesse de la réaction dépend en bonne partie de la concentration en amine. 



  Pour des concentrations élevées en   amine,   la stabilité du produit d'addition diminue toutefois, le groupe   formyle   étant scindé. L'addition d'un agent de stabilisation, par exemple d'hydroquinone, pour empêcher la polymérisation de la   vinyl-   ou de   l'isopropényl-cétone,   a un effet avantageux. 



   Les produits de condensation qui   présentent   un groupe   hémi-acétal   peuvent, si on le désire, être traités par des agents d'estérification ou d'éthérification. comme 

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 tels, on envisage des   anhydrides   d'acides carboxyliques ou   des   halogénures, des alcools et des thio-alcoll,s avantageuse- ment en présence d'un   catalyseur   approprié. Comme agents d'estérifcaion on utilise de   préférence   des anhydrides   d'acides   gras inférieures, comme   l'anhydride     acétique,   en présence d'agents de condensation basiques par exemple de bases organiques tertiaires telles que la pyridine.

   Comme agents d'éthérification on envisage surtout des alcools   aliphatique$   inférieurs ou des alcools araliphatiques comme l'alcool benzylique ou le triphénylcarbinol, des esters de   l'acide     orthoformique,   ainsi que le dihydroxyrane, en présence de catalyseurs   d'éthérification   acides, par exemple de chlorure ferrique, de trifluorure de bore, de chlorure de zinc ou de chlorure de pyridine. On obtient alors toujours des   dérivés   de l'hémi-acétal en aucun cas il n'a été possible, dans les substances finales de déceler de groupe aldéhydique libre. 



   L'invention est décrite plus en détail dans l'exemple non limitatif qui suit, dans lequel les tempéra- tures sont indiquées en degrés centrgrades   @   

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 Exemple 
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 Dans 8 car de dio#nne 2 om' d'eau et 2 csi"" de méthyivinylcétone, on met en suspension 1,6 g de del- A -.l-oxo-a-hydro-méthylen.e-.hydroxybp-méthyl- éthylènd1oxy-4aa10a-dodécadvophénanthrène. Apres addition de 2 ami d'une solution à 10% de triéthy lamine dans le dioxanne il se forma à   23-25 ,   en 4 minutesune solution limpide. On laisse reposer pendant trois jours à la tempd- rature ambiante. On débarrasse ensuite le mélange réactionnel sous vide et sous un vide poussé des fractions volatiles puis ajoute de l'éther au résidu.

   A partir du   cristallisât   brut difficilement soluble, on obtient, par   cristallisation   fractionnée dans   l'alcool,   comme première fraction, 300 mg 
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 de l'héml-aeêtal du d,1-A8a-l-0xo-2a-(-oXObutYl)-2-fOrmYl- 4p-hyàroxy-4bp-méthyl-7-éthylèneùioXy-4aap10ap-dodécahydro- phénanthrèe sous la forme de paillettes incolores, fondant à   168-173 .   Une seconde fraction de 170 mg qui se   sépare   
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 sous la forme de cristaux.

   tri3selublables, fondant à 158-l62j, s'avère être le d,I-8a-l-0XO-2-(-OXO-butYl>-4-hydrOJ- 4b-méthYl-7-éthYlènedioXy-4aaslOa-dodécahydrophénanthrène formé par scission du groupe   formyle.   Par chromatographie des lessives-mères des produits cristallisant spontanément, sur une colonne préparée à partir d'un mélange de 25 g de charbon actif pauvre en fer et de 25 g de poudre de cellulose, et par élution avec de l'acétone, on peut obtenir encore 

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 180 milligrammes de i'hémi-aaétai ci-dessus. Ce composé égale-- ment présent à l'état d'hm1--aoéta, dans une solution de chlorure de méthylène, présente dans le spectre infra-rouge les bandes suivantes: 2 78   et 2,96   (OH et OH   associé),   5,83     (cétone).   



   Si l'on remplace dans l'exemple ci-dessus la 
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 mothylvinylcétone par de la mâthylisopropdnylodtone fraîche- ment distillée, on obtient alors d'une manière tout à fait analogue l'h6W-acba2 du dDl-8a-1-oo-a,-(-mdbYa3r1- y--oxo- bu;l-2p-'ormy.-.-hrdro.y-6'bp mélay.-7-fchy.raodioxy-Eaa, 10ap-dodéoahydrophénanthrènoe. 



   On laisse reposer pendant une nuit à la tempé rature ambiante une solution de 230 mg de l'hémi-acétal du 
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 d,1-$a-x-oco-2a- ('Y  oxo.-buby 1 )  -ormy .--hydroxy  br anf'Yyl-7-éhylndioy-%aa,,1ap--dodcahydroahnanbhrrac, dan$ 5 cm3 de pyridine et 3,4 cm3 d'anhydride acétique.   Après   avoir évaporé la solution sous le vide de la   trompe à   eau, on débarrasse le résidu des restes du mélange   d'acétylatlon   en ajoutant à trois reprises du xylène et en évaporant sous 
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 le vide de la trompe à eau.

   L'acétate de .'hm3.-acal que l'on obtient Cristallise, dans un mélange d'acétone et de méthanol, en aiguilles compactes fondant à 170,5-172,5  Dans le spectre infra-rouge d'une solution de ce produit dans le chlorure de méthylène, on peut observer entre autr les bandes   caractéristiques   suivantes:5,73   (acétate), 

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 5,83 lA l6-cJtone cyclique + méthylcétone) 8,15 Iz (acétate) et 896 g (m4thylodtone),tandis qu'une bande hydroxyle et mie bande aldéhyde fond défaut à 3,6-3,7   environ. 



   Revendications. 



   Un procédé de préparation de nouveaux poly- 
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 ltldrophénanthrènex, caractérisé par le fait qu'à un composé de formule: 
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 ou aux 7-cëtals ou aux éthers 7-énoIJ.ques correspondants, on additionne de la   méthylvinylcétone   ou de la méthyllsopro- pénylcétone, en présence d'une base organique, dans un milieu humide et, si on le désire, qu'on traite le produit 
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 de condensation obtenu par des agents d'estérifification ou d'étllêrificatîon. 



   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les pointa suivants: 
1) On utilise la   triéthylamine   comme base organique. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2) On additionne la cétone non saturée dans un solvant missible à l'eau. <Desc/Clms Page number 9>

3) On additionne la cétone non saturée dans du dioxanne aqueux.

11 A titre de produits industriels nouveauxet comme produits intermédiairs 4) Les composes de formule: EMI9.1 EMI9.2 leurs 7-cêtala et leurs éthers 7-énoiiques, R représentant un atome d'hydrogêne, un groupe alcoyle ou acyle, et Rg un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

5) L'hémi-acétal du b8a-l-Oxo-2a-(-oxO-butYl)-2- fomyl-.!H3-hydroxy -4bt3méthYl-7 -thYlèned1oxy -4aap lOaf3-dodéca- hyàroph4nanthréne.

6) Llhdmi-acétal du à--1-oxo-2a-(p-méthyi-y-o>io- butYl-2f3-formYl-4f3-hydroxy-4bf3-mthYl-7-éthYlènealoxy-aap lOaf3-dodécahydrophénanthl'>m.e .

7) L'acétate de l'hémi acétal du composé indiqua sous 5