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Publication number: BE565167A
Authority: BE

Description


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  La présente invention est   @elative   a et a pour 
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 objet (1) un procédé mi,crob±,olozi<jue pour préparer des stéroïde5 1?-oxyIlds et (2) certains nouveaux stéroïdes o,12-oxye;énés de le série de le ;(11)-dnrdropro;estérone. 



  Antérieurement à le présente invention, on ne conne. i:3.3étÍ t pas de procédé microbiolo6i(ue pour introduire de l'oxygène dans la position 12   d'un   stéroïde de la série du prégnane (par exemple, progestérone et progestérones hydroxylées). On a cependant découvert que si un   9(ll)-dé-   
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 hydro-stérolae est employé comme substrat, la position al-   lylique   12 devient vulnérable à   l'attaque   oxydante de cer- 
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 tains microorticnisrtms, ce qui permet de forcer un stéroide 1?-hydroxyle. Les microorganisn'es utilisables pour cette conversion sont ceux capables d'effectuer une 11-hydroxy-   lation     d'un   stéroide saturé dans le noyau C et non substi- tué dans la position 11 (par exemple, progestérone).

   Comme 
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 exemples de tels microorsanismes, on peut citer les suivants Colletotrichum phomoides, Thamnidium elegans, Aspergillus   nidulans,   Tricothecium roseum, Colletotrichum pisi, Conio-   thyrium   helleborine, Cunninghamella   blakesleeana,   Curvula- 
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 ria lunata, ks2ergillus niger, Suncephalastrum racemosum,   Neurospora     sitophila, Thicopus   nigricans. 



   Des substrats utilisables dans le procédé sui- vant la présente invention sont constitués par des stéroïde 
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 de la série de la , !.,(11) -présnadiène-3,?C-dione, tels que la 9(11)-déhydroprogestérone 1: (11)-préônadiène-. 



  3 ,.20-dioner%; la ' ( 11 ) -nrénadiëne-17 c( -0l-3 ,?C-dione; la -Lprégnadiène-21-ol-3,20-dione (et les 21-es- ters de celle-ci, tels que son 21-acétate); la 1\ IL39(11)- prégnadiène-17 c( ,21-diol-3,?0-d.ione (et ses 21-esters); la "'''a9(11)--prénatriène-3,20-dione; la 1,4,9(11)-pré- 

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 gnatriéne-17 -{ l 3 '"Jo '. 1 1,4.)";1 ( 11 ).. , gnatrena-- -0 - , -(n0; -prégnriè ne-17 o(21-diol-3,20-d-.0ï- (':1(; ses 2-.ers); la L1,4,9 11-prégnatriène-21-ol-3 s%--dsone \et ses 21-esters); et .,9(11) ,l6prégnatri.:.e-3 s?-dione; de -nie que les stéra roides de la série de 1 L4S(1:!")-ndrçstadiène<3-one, tels que la )9(11)-anéfost9diène-)il(-diOne; la 49(llLandrostadiène-.17/3-ol-3-one; et/17 -'.éthyl- A9(ll)¯arostpdièn.e-17 -ol-3-one. 



  Les composés sui rant la présents invention sont constitués par la 6 j3 12 d -dihyài=oxj;-9(11)-dàhydropro- gestérone, les diesters de celle-ci et 6,12-dicao-9(11)- déhydroprogestérone ; ces composés   pe@vent être   représentés par la formule générale : 
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 dans laquelle R est de l'hydrogène, R' désigne un groupe hydroxy ou acyloxy (en particulier le radical acyloxy d'un acide carboxylique d'hydrocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone), ou bien R et R' désignent ensemble un groupe céto. 



   Pour préparer la 6, 12 d   -dihydroxy-9(ll)-dé-     hydroprogestérone   suivent la présente invention, on soumet 
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 de la 9(ll)-déhydroprogestérone L- ,4'(11),pr 4nadiéne- 3,20-dione à l'action d'enzymes d'un des microorganismes énumérés plus haut dans des conditions aérobies. L'hyelro- 

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   xylation   peut s'effectuer le'mieux soit en incorporant le stéroide dans une culture aérobie du microorganisme, soit en mettant en présence, dans un milieu aqueux, le stéroïde, de l'air ou des enzymes de cellules non   proliférantes   du micro organisme. 



   En général, les conditions de culture des micro- organismes pour les besoins de la présente invention sont (sauf en ce qui concerne l'inclusion du stéroide à trans- formera les mêmes que les conditions de culture de divers autres   mycètes   aérobies pour la production   d'antibiotiques.   d'acides organiques ou de vitamines, c'est-à-dire que le microorganisme est cultivé, de manière aérobie, au contact (dans ou sur) un milieu de fermentation appropriée. Un milieu approprié comprend essentiellement une source de facteurs azotés et une source de carbone et d'énergie. Cet- te dernière peut être un hydrate de carbone (tel que su- crose, mélasses, gluco.se, maltose, amidon ou dextrine), un acide gras supérieur, une graisse et/ou le stéroide lui- même.

   Toutefois, le milieu contient, de préférence, une source assimilable de carbone et d'énergie en plus du sté- roide. Les sources de facteurs azotés peuvent être organi- ques (par exemple, la farine de graines de soja, la li- queur de macération de mais, les extraits de viande et/ou les solubles de distillateur) ou synthétiques (par exemple, composées des composés organiques et inorganiques synthé- tisables simples, tels que sels d'ammonium, nitrates de métaux alcalins, ainino-acides ou urée). 



   Une alimentation adéquate en air stérile doit être maintenue pendant la fermentation, par exemple, par les procédés classiques consistant à exposer une grande surface du milieu à de l'air ou à utiliser une culture aé- rée submergée. Le stéroïde peut être ajouté à la culture pendant la période d'incubation ou être incorporé au milieu 

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 avant sa stérilisation ou son inoculation. 



   Le   procède   fournit, entre autres, de la 6 ss, 
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 12 o( -dïhydroxy-;' ( 11)-déhydro;ro;estcr ore, qui peut à son tour être estérifiée, de la mpmère usuelle, notamment par traitement avec un 1.:;lo-2':2urE': d'acyle ou un anhydride dia- cidre, de manière à foriller les dérivas diesters.

   Bien que l'on puisse utiliser nt3ryorte quel 8=9nt d'acylation, les composés préférés sont les chlorures d'école ou les anhy- drides d'acides carboxyliques d'hydrocarbures comportant moins de 10 atomes de carbone, tels que les anhydrides des acides ±.lcanoÍc.:l1Es inférieurs (tF?, que l'anhydride ccéti- que), les chlorures   aryl-cerbonyliques   monocycliques (tels que le chlorure de benzoyle), les chlorures d'acides aral- canoïques monocycliques (tels que le chlorure de phénacé-   tyle),.   les anhydrides d'acides alcénoiques inférieurs et les halogénures de monocycloalcane-carbonyle. 
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  La 6 3 , 12 o(-dihydroxy-9(ll)-déhydropro57,est6- rone est également utilisable comme intermédiaire dans la préparation de la   6,1?-dicéto-9(11)-déiiyd.r-opr-ogestér-one   suivant la présente invention. Cette conversion peut s'ef- 
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 fectuer par oxydation de 6 /--) 12 q -dihydroxY-9(11)-déhy- droprogestérone avec un composé de chrome hexavalent (par exemple, acide chromique). 
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  La 6 / , 12 o(-dihydroxy-9(11)-déhydroprogesté- rone et ses diesters peuvent également être réduits par traitement avec du zinc dans de l'acide acétique, de   maniè   
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 re à obtenir de la 12 o(-hydroxy-9(ll)-d6hydroprogestA-rone ou son ester respectivement. La 12 o-hydroxy-9(11)-àéhy- droprogestérone et ses esters sont des stéroides   physiolo-     giquement   actifs, qui possèdent une   activité'progestatio-   nelle. 



   Les composés suivant la présente invention sont 

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 des stéroïdes physiologiquement actifs, qui possedent une activité   progestationelle   Ainsi, ces nouveaux stéroïdes peuvent être administrés au lieu de et de la même manière que la progestérone dans le traitement des avortements ha- bituels. Les doses pour cette administration dépendent évidemment de l'activité relative du   stéroide.   Ainsi, lors que le' stéroïde en question a approximativement la même ac- tivité que la progestérone, la dose dudit stéroide doit être sensiblement la même que celle employée pour la pro-   gestérone.   



   Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures étant données en degrés centigra, des). 



   EXEMPLE 1 
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 6 / , 12 o(-dihydroxy-9(11)-déhydroprogestérone (a) Fermentation 
Toutes les températures d'incubation sont de 
25 . Une culture en surface sur un milieu incliné de gé- lose vieux d'une semaine de Colletotrichum phomoides ATCC 
12521 (American Type Culture Collection, Washington, D. C.)   - le   milieu incliné de la farine de soja (37,5 g); de l'a- midon (20 g), du CaCO3 (2,5 g) et de l'eau en quantité suffisante pour obtenir un volume de 1 litre-7 est lavée avec une solution aqueuse à 0,01% de   Duponal   (agent mouil lant). La suspension est répartie en parties aliquotes dans 10 flacons coniques d'une capacité de 250 ml conte- nant chacun 50 ml du milieu stérile suivant (A) : - dextrose 10 g. 



   - liqueur de macération de mais 6 g. 



   - NH4H2PO4 3 g. 



   - extrait de levure 2,5 g. 



   CaCO3 2,5 g.      

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   Huile de graine   de soja   2,2 g. 



   - Eau distillée q. s. ad 1 litre pH = 7,0 ; stériliéé à l'autoclave. 



   Après 69 heures d'agitation mécanique à 280 tours par minute sur un rayon de 2 pouces, un transfert 
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 de 10 (ol/vol) est effectué dans 75 flacons similaires contenant le même milieu stérile (A). Après   44   heures d'incubation dans le second flacon, 925 mg de   9(ll)-déhy-   droprogestérone dans 37,5 ml de solution   méthanolique   sont agoutés (25 mg. par flacon). Après 5 nouvelles heures d'in-   cubation,le   contenu des flacons est filtré sur un tampon clarificateur de Seitz; les flacons et tampons sont lavés. 



  Le volume total de filtrat et de liqueur de lavage est de   4150   ml. 
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  (b) Isolement de la 6 12 o -dihydroxy-9(11)-déhydro- progestérone 
Le filtrat des cultures   (4150   ml) est extrait à l'aide de cinq fractions de 1 litre de chloroforme et les extraits combinés sont évaporés sous vide jusqu'à sic- 
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 cité. Le résidu semi-cristallin (environ 1,215 g) est tri- , turé avec de l'acétone et les cristaux résultants (environ 552 mg) sont recristallisés dans de l'acétone. La 6 3, 
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 12 d -dihydroxy-9(ll)-déhydroprogestér'one f 'a(11-pr;- gnadiène- 6 /3 ' 12 c{ -diol-3,20-diongpure obtenue de cette manière a les propriétés suivantes : P.F. environ 231 - 232 ' L- 0( J 3 + 107  (c, 0,49 dans CHC1.3); A ' 23['-'11 ( # Il.000); bzz 401 2,96 - 3,00, 5,92, 6,04, 6,21,   Il,44    . 



   La substance donne une coloration pourpre carac- téristique avec du H2SO4, concentré.      
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  Analyse : Calculé pour 3H,-, (p.i.i,: w! j 1 C = 73,22); H : 19;. frouvµ ; C ²"o 4,..' =* 7,Le, ,... 

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  (c) Isolement de la ,'-IorcgOène-9 il oxydo-6 , 12 0( -diol-3,20-dione : 
Les liqueurs-mères provenant de la cristallisa- tion susdite (deux essais) sont combinés, dissoutes dans 5 ml. de chloroforme et   45   ml. de benzène et chromatogra- phiées sur 40 g. d'oxyde d'aluminium lavé à l'acide.

   Par élution avec du chloroforme à 20 % dans du benzène (1600 ml.) on obtient d'abord une matière amorphe suivie d'une fraction cristalline lorsque l'éluant est remplacé par un mélange chloroforme-benzène 1 : 1. 1600 ml de ce dernier mélange de solvants éluant   1.20   mg. de cristaux bruts, qui après recristallisation dans de l'acétone, fournissent un 
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 produit pur, à savoir de la '-prégnène-9 f3 , 11 fi -oxydo- 6 l3 , 12 0( -diol-3,20-dione, qui présente les propriétés suivantes : P.F. environ 202 - 204 ; L o( D3 + 1,6  (c, 0,41 dans CHC1.); A- 37 rnf (.E = 15.600) Nujol 295) 3307, 6 6.-> max 95, 3 , ?> ,95, 6,02, 6 >18 /U . 



  Analyse : Calculé pour CzlH$05 (P.lï.360,.1) : C = 69,97 %; H = 7,83%. Trouvé : C = 69,48 %;H   =-7,79 % .   



   En poursuivant   l'élution   de la colonne avec du chloroforme (650 ml), on obtient une quantité supplémentai. 
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 re de 6 /3 , 12.o(-dihydroxy-9(11)-déhydroprogestérone (en- viron   240     mg.).   Du chloroforme contenant 5% d'acétone (300 ml. ), 10 % d'acétone (200 ml. ) et 25   %   d'acétone (100 ml..), respectivement, élue des fractions mélangées, qui sont suivies par une autre bande cristalline, lorsqu'on utilise un mélange chloroforme-acétone 1 : 1 (800 ml.) com- me éluant, Après cristallisation dans de l'acétone, la ma- tière a les propriétés suivantes : P.F. environ 250 - 252 ; 
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 é  (1 23 + 23 ( c, 0,30 dans CHC13 ) ; À ale 23' C,- 12.000); , - 2,95, 5387) 6,05u . 



  12.000 , Max 2,95, 5,87, ,o Analyse : Calculé pour ,?ZlH28 l. (pu.: 344,44): C = 73,22%; 

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 H = $,19 . Trouvé : 0 = 72,77 (09 H = 7,58 v 
Le   #4-prégnène-9   ss,11ss   -oxydo-6 ,   12 d- diol-3,20-dione est un nouveau stéroide utilisable comme 
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 agent progestarionel. Ainsi, ce composé peut être admirais- tré au lieu de et de la même tanière que la progestérone dans le traitement des avortements habituels. 



   EXEMPLE 2 6ss,   12 o(-dihydroxy-9(ll)-déhydroprogestérone   (a) Fermentation 
Les conditions de fermentation sont les mêmes que celles appliquées dans l'exemple 1, si ce n'est que la culture est vieille de 3 semaines et est une culture de Thamnidium elegans au lieu de C.   phomoides.   Cinq flacons sont utilisés dans le premier stade, 39 du Second; le pre-   mier stade dure 66 heures ; second stade dure 54 heures   avant et 17 heures après l'addition du stéroïde;   488   mg. de stéroïde sont utilisés; le volume de filtrat + liqueurs de lavage est de 2140 ml. 



  (b) Isolement de la 6 ss,12 c(   -dihydroxy-9(ll)-déhydro-   progestérone : 
Le filtrat de la culture est extrait à l'aide ,:. trois fractions de 700 ml de chloroforme, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans de l'alcool à 95 %. On obtient de la 6 ss,12   o(-dihydro-     xy-9(11)-déhydroprogestérone   pure, qui a les propriétés suivantes identiques à celles indiquées dans l'exemple 1: P.F. environ 230 - 232 ;   #   alc 234 m (   #=     11.000).   
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 Analyse : Calculé pour C 21H2804 (P.1.1.: 344,44): C 7322i'-; H = 8,19%. Trouvé : C =   73,11   %; H = 8,32 5. 



   EXEMPLE 3 
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 6 , 12 o(-dihydroxy-9(ll)-déhydroprogestérone (a) Fermentation : 

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Les conditions de fermentation sont les mêmes que celles utilisées dans l'exemple 1, si ce n'est que la culture est vieille   de 3   semaines et est une culture 
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 dtAsper,-4illus nidulans ATCC 11267. Cinq flacons sont utilà,.. sés dans le premier stade,   3#   dans le second; le premier stade dure 48 heures; le second stade dure 29 heures avant et 24 heures après l'addition du stéroïde; la quantité de stéroide est de 488   mg. et   le volume de filtrat et de li- queur de lavage est de 2000 ml. 
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  (b) Isolement de 6 3 , 12 o( -dihydroxy.-g ( 11 ) -déhydrop roges térone : De la 6 /3 , 12 c( -dihydro:cy-(11)--déhydroproges- térone pure est isolée du filtrat de la culture par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1,   .section ,±,   et est iden- tique à tous égards à la matière obtenue dans l'exemple 1. 



    EXEMPLE 4    
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 6 f3 , 12 o -dia.cétate de 6 fi , 12 o( -dihydroxy-9(ll)-dehydroprogestérone 25 mg. d.e 6 j3 , 12 o( -dihydroxy-Ç (11) -déhydro- progestérone sont dissous dans 0,5 ml. de pyridine et 0,5 ml. d'anhydride acétique et le solution est laissée à tem- 
 EMI9.4 
 péra:ture ambiante pendant 18 heu'ra.3, Par évaporation des réactifs sous vide, on obtient du diacétate cristallin, qui 
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 après rec>=isit.1lisJ.tion dans un mélange acétone-hexane, a les propriétés suivantes P.F. environ 171 - 172 ; 
 EMI9.6 
 /"#( ,J j 1 2,,0.0 (c, 0,43 dans cu 1) A a C 232 mu S, 1o^r.) 7 ,7 i.Tujol C''rl5y 56, 5e95, 6 17 Analyse : Calculé peur C 5 /., J û (ï,F.-,1 iy.?c,5 : C - 70,o7,r; H = 7,5j µ.;. Trouvé ; C = '7(' ?C %1; H = 7, gel j..1. 

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  EXEMPLE 5 
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 6 ,12-dicéto-9(11)-àéhydraprogestér-one A une solution de 70 mj. d.e b , 12 c( -dihydro-. 



  ;cy:-9(11)-déhyàroprogestérone U&fiS 6 ml. diacide acétique glaciale on ajoute une solution de 45 mg. décide chromi- que dans 9 ml. d'acide acétique glacial. Après 30 minutes à température ambiante, on ajoute 0,5   ml.   d'alcool et le mélange est concentré sous vide. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec du chloroforme. L'extrait chloro- formique est lavé avec de l'eau et une solution diluée de bicarbonate, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jus- qu'à siccité sous vide.

   Le résidu cristallin jaune clair est recristallisé dans de l'acétone et donne de la   6,12-di   céto-9(11)-déhydroprogestérone pure, ayant les propriétés suivantes : P.F. environ   ?CE -   210 ; [d]23 +27  (c, 
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 0,38 dans CHC13 j ; i max 235 - 2-0 ( E = 19.3zoo), 313 (2.300); 2;r KOH dans i:ieOH .253 7u (19.000), 3' vu (7.600) (îmm6diateinent); 25: rnrya. (1.600); 432 m,u (9.900) (après 3   heures);     #   Nujol   5,90,   5,95, 6,25   . 
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  Analyse : Calculé pour c;i-x2C. (P.i.: 342,42): C = 74,09%; H = 7,11 %. Trouvé : C ="73,77 ; H 7,bu % . 



  EXEMPLE 6 12 d. -hydroxy-9{11)-déhydroprogestérone Une solution de 52 mg, de 6 f3 ' 12 Q -dih:'droxy-   9(ll)-déhydroprogestérone   dans 3 ml. d'acide acétique gla- cial est chauffée au reflux avec 104 mg. de poudre de zinc pendant 2   1/4   heures. Après   élimination   du zinc par cen- trifugation, la solution ucétique est concentrée sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et de l'eau. 



  L'extrait chloroformique est lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium,séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu amorphe est 

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 dissous dans 1,5 ml. de benzène et 2 ml.d'hexane et est   chromatographié   sur 1   g. d'alumine   lavée à l'acide.

   Par élution evec un mélange benzène-hexane 1 : 1 et avec du ben- zène, on obtient une matière amorphe, qui est suivie d'une fraction cristalline (benzène-chloroforme   1 : 1).   Par   recristallisation   dans un mélange acétone-hexane on obtient de la 12   #   -hydroxy-9(11)-déhydroprogestérone pure ayant les propriétés suivantes : P.F.: environ 166 - 168 ; 
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 LO( J E3 +19  ( c, 0,27 dans CHC13 ) ; o max 23 mu ( = 16.000) À Max z,96., 5)oo; 6,00, 6,0 11,59. 



  D'une manière similaire, du 6 ss,  12   c( -diacéta- 
 EMI11.2 
 te de ô f3 12 0( -dihydroxy-9{11)-déhydroprogestérone peut être réduit en   12 ci   -acétate de   12 ci     -hydroxy-9(ll)-déhydro-   progestérone. 



    EXEMPLE 7    
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 li-alloprégnène-3 ,6 ,12,2Ù-tétraone. 



   Une solution de 25 mg. de   6,12-dicéto-9(11)-déhy-   droprogestérone dans 2 ml. d'acide acétique glacial et 1 ml. d'eau est chauffée aubain de vapeur avec 120 mg. de poudre de zinc pendant 15 minutes. Pendant cette période de chauffage, la coloration .jaune de la solution disparaît complètement. Le zinc résiduel est éliminé par centrifuga- tion et lavé avec de l'acide acétique. Les solutions acé- tiques combinées sont concentrées sous vide et le résidu ¯est repris dans de l'eau et du chloroforme.   L'extrait   chlo,   roformique   est lavé avec de l'eau et du bicarbonate de sodium dilué, séché et évaporé jusqu'à siccité sous vide. 



  Le résidu cristallin fournit, après recristallisation dans 
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 un mélange acétone-hexane, de la 9(11)-alloprégnène-3,6, 12,20-tétraone pure ayant les propriétés suivantes : P.F.: environ 242 - 24 ; ZeL7 -2  (ce 0,33 dans CHC13 ) ; . 1\ ale 234 nr = i2.000 j ; " A mâ KOH dans MeOH 

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 259   m  # 13.100) ; 431 m  (6.700) (après 4 heures);   
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 \A 'Ui 1 5,si, 5 3 6 , 598 6 , 3 u. 



   L'invention peut être mise en oeuvre de diverses autres manières, sans sortir du cadre des revendications suivantes. 



    REVENDICATIONS     1,,   Procédé pour la préparation d'un stéroïde 12- oxygéné, dans lequel on soumet un   9(11)-déhydro-stéroïde   à l'action d'enzymes d'un microorganisme effectuant une 11-hydroxylation d'un stéroïde saturé dans le noyeu C et non substitué dans la position 11, dans des conditions aéra bies.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le stéroïde utilisé comme réactif est un 9(11)-déhydro- 3,20-dicéto-stéroïde de la série du prégnène.

3. Procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule généràle : EMI12.2 dans laquelle R est de l'hydrogène, R' est un radical hy- droxy ou un radical acyloxy d'un acide carboxylique d'hy- drocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone et R et R' forment ensemble un groupe céto, dans lequel procédé on soumet de la 9(ll)-déhydroprogestérone à l'action d'enzymes d'un microorganisme effectuant une.ll-hydroxylation d'un <Desc/Clms Page number 13> stéroide saturé dans le noyau C et non substitué dans la position 11, dans des conditions aérobies, de manière à former un produit constitué par le composé de formule I, dans lequel R' est un groupe hydroxy et, si on le désire, on estérifie ledit produit,

de manière à obtenir le composé de formule I, dans laquelle R' est un radical acyloxy, où bien on oxyde ledit produit, de manière à obtenir le compo- sé de formule I, dans laquelle R et R' forment ensemble un groupe céto.

4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le microorganisme est le Colletotrichum phomoides.

5. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le microgrganisme est le Thamnidium elegans.

6. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le microorganisme est l'Aspergillus nidulans.

Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 3 à 6, dans lequel l'estérification est exécutée en traitant ledit produit avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide d'un acide carboxylique d'hydrocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone.

8. Procédé pour la préparation d'un stéroïde 12-oxy gêné, en substance, tel que décrit plus haut.

9. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : EMI13.1 <Desc/Clms Page number 14> dans laquelle R est de l'hydrogène, Rt est un radical hy droxy ou un radical acyloxy d'un acide carboxylique d'hy- drocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone et R et R' forment ensemble un groupe céto. EMI14.1

10. 6 l3 12 ol -dihydroxy-9(11)-déhydroprogestérone, 11. 6,12-diacétate de 6 ss, 12 c( -dihydroxy-9(ll)déhydroprogestérone.

12. 6,12-dicéto-9(ll)-déhydroprogestérone.

13. Composés de formule générale I, lorsqutils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des reven dications 1 à 7.