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La présente invention concerne certains composés de cyclohexane 1-phénylique et leurs sels. Elle concerne plus particulièrement des composés de cyclohexane 1-phénylique, contenant un groupe amino substitué par un radical di-aliphatique et répondant,, sous forme de leur base libre, à la formule
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où R1, et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcényliques inférieurs ou alcoyliques inférieurs, R1 et R2 contenant, ensemble, un nombre total de 5 atomes de carbone maximum.
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Les composés de cyclohexane l-phénylique ayant la formule ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acide, peuvent être préparés de différentes manières. Par exemple, on peut préparer les produits en remplaçante par un groupe phénylique., le groupe cyano d'un composé d'amino-,-cyanocyclohexane, substitué par un radical 1-N-dialiphatique, de formule
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où R1 et R2 ont la même signification que c'elle indiquée cidessus.
On réalise cette substitution en faisant réagir des composés phényliques de métal alcalin tels que le lithium phé- nylique, le potassium phénylique ou le sodium phénylique, en présence d'une quantité équimoléculaire de certains acides de Lewis, ou en faisant réagir un halogénure phénylique de magnésium avec l'amino-1-cyclohexane, substitué par un radical 1-N-dialiphatique, dans des conditions anhydres, et en décomposant le produit obtenu par traitement à l'eau. Parmi les acides de Lewis qui peuvent être utilisés comme produits auxiliaires lorsqu'on effectue la réaction avec le composé phénylique de métal alcalin, il y a, par exemple, le bromure de magnésium, le chlorure de magnésium, le trifluorure de bore, le-chlorure ferrique, le chlorure d'aluminium, l'iodure de magnésium et le chlorure de zinc.
La phase initiale de la réac- tion a lieu dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le benzène, le toluène, le xylène ou l'éther de pétrole, à une température comprise entre environ 0 et 100 C. Les proportions relatives des deux réactifs ne sont pas critiques, mais il est pré- férable'd'employer des quantités à peu près égales ou un léger excès (10 à 20%) de l'halogénure phénylique de magnésium ou du composé phénylique de métal alcalin.,La phase de décomposition de la réaction peut être effectuée en utilisant de l'eau seule, de l'acide aqueux, du chlorure ammonique aqueux, de l'hydroxyde d'ammonium ou autres.
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Un autre procédé pouvant être appliqué pour préparer les produits suivant la présente invention,consiste à intro- duire le groupe R2 dans une amine l-phénylcyclohexyl-R1- substituée de formule
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-où R1 et R2 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus, Cette opération peut être effectuée directement ou par étapes.
Pour l'introduction directe, on fait réagir l'amine l-phénylcyclo- hexyl-R1-substituée avec un agent d'alcoylation, comme par exemple un composé d'halogénure aliphatique ou un sulfate aliphatique.
On effectue la réaction, de préférence dans un solvant tel que l'éther, le benzène, le toluène., l'éthanol, l'isopropanol, l'acéto- nitrile et autres. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'une base inorganique. Lorsqu'on introduit le groupe R2 dans un procédé par étapes, on peut traiter l'amine 1-phénylcyclo- hexyl-R1-sbustituée avec un aldéhyde ou une cétone, en réduisant en+ suite le mélange ou en faisant réagir l'amine 1-phénylcyclo- hexyl-R1-sbustituée avec un agent d'acylation, par exemple un halogénure ou un anhydride acylique; ensuite, on réduit l'amine N-acylée l-phénylcyclohexyl-R1-substituée obtenue.
Les transforma- tions peuvent être représentées comme suit :
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où R1 et R2, ont la même signification que celle indiquée ci-dessus,
O X-C-Y représentant une cétone ou un aldéhyde, qui, lors de la réduction, donne le groupe R2, P étant un groupe ayant la même structure que le groupe R2 moins l'atome de carbone ramifié à l'atome d'azote, tandis que Q représente un halogène ou un groupe
0 O-C-P. En appliquant le procédé d'alcoylation par réduction, c'est-à- dire lorsqu'on fait réagir l'amine l-phénylcyclohexyl-R1-substituée, avec un aldéhyde ou une cétone et lorsqu'on réduit le mélange, la réduction est effectuée, de préférence, en employant de 1 -hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou autres.
Lorsque R est un groupe méthylique on prépare de préférence les produits par alcoylation réductrice, en utilisant du formaldéhyde et de l'acide formique. On effectue l'étape de réduction du procédé N-acylique, de préférence en utilisant de 1'hydrure de lithium-aluminium, dans des conditions anhydres, dans un solvant inerte tel que 1-'éther, le tétrahydrof urane ou autres.
Un autre procédé de préparation des composés suivant la présente invention consiste à introduire un groupe phénylique dans un sel d'addition acide de l'amine N-(l-cyclohexényl)-R1R2-substi- tuée. On peut effectuer cette introduction en faisant réagir le sel d'addition acide d'une amine N-(l-cyclohexényl)-R1R2-substituée avec un halogénure phénylique de magnésium ou un composé phénylique de métal alcalin tel que le sodium phénylique ou le lithium phény- lique et en décomposant ensuite le produit obtenu par addition d'eau.
On effectue la réaction dans des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le benzène, le toluène ou le xylène.. ,
Un autre procédé de préparation des produits suivant la présente invention consiste à faire réagir un composé amino N- benzoylique, substitué par un radical dialiphatique, de formule
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où R1 et R2 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus, avec un dérivé organo-métallique de pentaméthylène de formule
Me- (CH2)5-Me où Me représente un métal alcalin ou un halogénure de magnésium, dans des conditions anhydres et en décomposant le produit obtenu par traitement à l'eau, La phase initiale de la réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane,
l'éther dipropylique ou le 1,2-diéthoxy-éthane. On peut effectuer la réaction à une tempé- rature comprise entre environ 35 et 100 C. Au fur et à mesure que la réaction s'effectue, on peut éventuellement augmenter la température entre 70 et 120 C. Lorsqu'on effectue le procédé, on peut utiliser des quantités équimoléculaires des deux réactifs ou, éventuellement., un excès du dérivé organo-métallique de penta- méthylène. On peut effectuer la phase de décomposition de la réaction en utilisant de l'eau seule, un acide aqueux, du chlorure ammonique aqueux, de l'hydroxyde d'ammonium ou autres.
Lorsqu'on applique les procédés décrits ci-dessus, on obtient habituellement les produits de la présente invention sous forme de base libre. On peut préparer les sels d'addition acide à partir de la base libre par réaction avec l'acide organique ou inor- gallique correspondant. Parmi les sels d'addition acide de ce genre, il y a, par exemple, les sels d'acides minéraux tels que le chlorhy- drate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate et le sulfonate de p-toluène, ainsi que des sels avec d'autres acides forts. par exemple le sulfamate.
Lorsqu'ils sont administrés aux animaux et à l'homme par voie buccale, rectale ou parentérale, les produits suivant la
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présente invention exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. Ils peuvent être utilisés à la fois en médecine vétérinaire et humaine, comme produits auxiliaires pour l'anesthésie, en particulier pour l'anesthésie au barbiturate, car ils permettent d'employer des quantités beaucoup plus faibles d'agent anesthésique éliminant ou réduisant ainsi les effets secondaires inopportuns, que l'on rencontre souvent lorsqu'on utilise, de la manière habi- tuelle., l'agent anesthésique seul.
Par exemple, en chirurgie canine, il faut une dose intraveineuse de 20 mg/kg d'acide 5-allyl-'
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5-(1 éthyl'butyl)-2-thiobarbiturique, pour obtenir une anesthésie chirurgicale qui durera au moins trente minutes, tandis qu'une dose intraveineuse de 10 mg/kg ne produira, manifestement, aucune anesthésie.
On peut toutefois obtenir une anesthésie chirurgicale durant au moins trente minutes en administrant, par injection
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intraveineuse, 10 mg/kg d'acide 5-allyl-5-(1-m.éthylbut,yl)-2-tniobarbi turique, si l'on administre d'abord par injection intraveineuse 3 à 10 mg/kg des produits suivant la présente invention et si l'on administre ensuite, environ 15 minutes plus tard, les 10 mg/kg de l'acide 5-allyl-5-(l-méthylbutyl)-2-thiobarbiturique. Les produits suivant la présente invention permettent donc d'employer une
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quantité d'acide 5-allyl-5-(1-méth,ylbutyl)-2-'chiobarbiturique allant de la moitié au tiers de la dose normale. On élimine ainsi, dans une large mesure, la dépression respiratoire qui accompagne souvent l'emploi normal de cet agent anesthésique.
Pour favoriser l'effet des agents anesthésiques sur l'homme, on peut employer des doses par voie buccale, allant de 5 à 50 mg. On peut également utili- ser les produits de la présente invention pour le traitement de l'hyper-excitabilité des animaux et de l'homme. Pour la thérapeutie, il est préférable d'employer les sels d'addition acide. Ils peuvent être administrés sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habi- tuelle, c'est-à-dire en tablettes, en dragées, en capsules, en sirops, en suppositoires et en solutions parentérales.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants :
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EXEMPLE 1.-
Tout en agitant, on ajoute 196 g de cyclohexanone à une solution de 200 g de métabisulfite de sodium dans 750 ml d'eau et l'on agite le mélange obtenu pendant deux heures. On le refroidit à 5 C dans un bain glacé, puis on le traite avec 137 g de cyanure de potassium et 168 g de diéthylamine dans 350 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte la solution'de cyanure de potassium et de diéthylamine, tout en maintenant la température à 5-10 C.
On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à 5-10 C et on le laisse reposer pendant une nuit à environ 0 C. on extrait le mélange à l'éther, on lave deux fois la solution d'éther avec de l'eau froide, on la sèche et l'on évapore l'éther'. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir le carbonitrile de 1- diéthylamino-cyclohexane désiré. Point d'ébullition 85-90 C à 1,5 mm.
On ajoute, goutte à goutte, 180 g de carbonitrile de 1- diéthylaminocyclohexane dans 250 ml d'éther, à une solution agitée d'environ 1,5 mole de bromure phénylique de magnésium (préparé à partir de 235 g de bromobenzène et de 36 g de magnésium dans 2 litres d'éther sec), puis, l'on. agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique.
On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diéthylique désirée. Point d'ébullition 102-107 C à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther sec et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlor- hydrique isopropanolique. On recueille le chlorhydrate précipité et on purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion :120-122 C. On peut préparer le bromhy-
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drate de la même manière en substituant l'acide bromhydrique alcoo- lique à l'acide chlorhydrique isopropanolique utilisé lors de la préparation du chlorhydrate.
On peut préparer le sulfate d'amine N-(1-phénylcyclo- hexyl)-diéthylique en ajoutant une solution d'éthanol absolu de la base libre à une solution éthanolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 2. -
Tout en agitant, on ajoute 196 g de cyclohexanone à 200 g de métabisulfite de sodium dans 750 ml d'eau et l'on agite la bouillie obtenue pendant 1 h. 1/2. On refroidit la bouillie à 5 C et, tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, 173 g de cyanure de potassium et 290 ml d'amine diméthylique aqueuse à 40% dans 200 ml d'eau, en maintenant la température entre 5 et 10 C. On agite le mélange obtenu à 5-10 C pendant deux heures et on le laisse ensuite reposer pendant une nuit, dans un réfrigérateur. On sépare le produit cristallin par filtration, on le lave à l'eau glacée et on le sèch dans un dessiccateur. Le solide ainsi obtenu est le carbonitrile brut de l-diméthylaminocyclohexane, dont le point de fusion est d'environ 30 C et qui ne doit plus être purifié davantage.
On ajoute une solution de bromure de magnésium (préparée à partir de 280 g de 1,2- dibromoéthane et de 38 g de magnésium dans 750 ml d'éther), à une solution de lithium phénylique (préparée à partir de 235 g de bromobenzène et de 23 g de ruban de lithium dans 1,5 litre d'éther); on agite le mélange obtenu et on le reflue pendant une heure. Tout en agitant, on ajoute, au mélange, une solu- tion de 152 g de carbonitrile de l-diméthylaminocyclohexane dans 250 ml d'éther et l'on reflue le mélange réactionnel obtenu pendant quatre heures.
On décompose le mélange réactionnel en ajoutant du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique
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On élimine la couche d'éther, on la sèche et 1-'on évapore l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite dont l'amine N- (l-phénylcyclohexyl)-diméthylique désirée. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
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On prépare le chlorhydrate 'd'amine N-{1-phénylcyclohexyl) -diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther sec et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique.
On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisa- tion dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : l64-5 C.
On peut préparer le sulfonate de p-toluène d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diméthylique en ajoutant une solution éthano- lique de la base libre à une solution éthanolique contenant un excès d'acide suif unique de R-toluène. On précipite le produit par addi- tion d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE .3,.- "**"
Pendant 48 heures, on laisse reposer, à la température ambiante, sur du carbonate de, potassium solide, un mélange de composant de 125 g de cyanohydrine de cyclohexanone et de 100 g d'amine éthyl-n-propylique dans 500 ml de benzène. On élimine la couche organique, on l'évapore au bain de vapeur et l'on distille le résidu sous pression réduite., pour obtenir le carbonitrile de l-(éthyl-n-propylamino)-cyclohexane désiré.
Tout en agitant., on ajoute 97 g de carbonitrile de
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1-(êthyl-xmpropylarnino)-cyclohexane dans 200 ml d'éther, à une solu- tion d'une mole de bromure phénylique de magnésium dans 1,5 litre d'éther. On agite le mélange obtenu et on le reflue pendant 24 heures. Ensuite, on le décompose en ajoutant du chlorure ammonique et de l'hydroxyde d'ammonium concentré., en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique- On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore l'éther. La distillation du résidu sous
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pression réduite donne l'amine N-(l-phényl-cyclohexyl)-éthyl-n- propylique désirée.
On peut préparer l'acétate d'amine N-(l-phényl-cyclo-
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he.yl)-éthyl-n-propylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE /..-
On ajoute 56 g de magnésium à 230 g de 1,5-dibromo- pentane dans 2 litres d'éther. Ensuite, on agite le mélange et le reflue pendant trois heures. On ajoute 117 g d'amine N-benzoyl- diméthylique à la solution de bromure bi-magnésien de pentaméthylène et l'on élimine l'éther par distillation, jusqu'à ce que la tempé- rature du récipient de réaction atteigne environ 83 C. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant seize heures. On le refroidit, puis on le traite avec de l'hydroxyde d'ammonium et du chlorure ammonique saturé, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit de précipitation. On dilue la solution avec 2 litres d'éther et l'on élimine la couche d'éther par¯décantation.
On lave la couche d'éther, on la sèche sur de l'hydroxyde de sodium puis l'on distille l'éther. On distille le résidu sous vide pour obtenir
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l'aminé 1-(1=phénylcyclohexyl)-dimêthylique désirée.
Point d'ébullition : 120-125 C à 0,25 mm.
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On peut transformer l'amine 1-(1-phênylcyclohe.yl)- diméthylique en chlorhydrate, par traitement avec de l'acide chlorhy- drique isopropanolique. La recristallisation du sel dans un mélange d'isopropanol et d'éther donne le sel pur. Point de fusion : 16.-5 C.
EXEMPLE 5 . -
On reflue,dans un collecteur d'eau, un mélange se compo-
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sant de 20,3 g d'éthylamine 1-phényl-cyclohelique, de 5 g d'a- cide formique à 98-100% et de 100 ml de toluène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus élimination d'eau. On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On ajoute
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cette solution de formanide N-(l-phënylcyclohexyl)-N-ëthylique brute à une solution en agitation de 3,8 g d'hydrure de lithium- aluminium dans 500 ml d'éther sec.On agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures. Ensuite, on le décompose en ajoutant prudemment 4 ml d'eau, 3 ml d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau.
On sépare le produit inorganique par filtration et on traite le produit de filtration contenant l'amine 1-phénylcyclohexyl- éthyl-méthylique avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On re@ueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recris- tallisation dans un mélange d'éther et d'isopropanol. Point de fusio 194-5 C.
On peut préparer la base libre d'aminé 1-phénylcyclo- hexyl-éthylméthylique en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau et en traitant la solution avec un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium. L'extraction de la base libre à l'éther, puis la distillation sous pression réduite, donnent le produit désiré.
Alternativement, on peut isoler la base libre en distillant le produit de filtration d'éther obtenu dans le procédé décrit ci- dessus.
EXEMPLE 6 . -
On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à un mélange de la,15 g d'amine 1-phénylcyclohexyl-éthylique dans 50 ml de benzène"et l'on reflue le mélange obtenu pendant une heure.
On refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, puis, l'on élimine le benzène par distillation. On recristallise le résidu, consistant en acétamide
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N-(1-phénylcyclohexyl)-fil-éthyliùue, dans du pentane 2,2,L-trimêthy- lique, pour obtenir le produit pur. Point de fusion : 55-56 C.
Tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, à 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml d'éther sec, une
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solution de 7,1 g d'acétamide N-(!-phénylcyclohexyl)-N-éthylique, dissoute dans 50 ml d'éther. On laisse reposer le mélange réac- tionnel pendant 16 heures, puis on le traite avec 4 ml d'eau, 3ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau.
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Après avoir agité vigoureusement, on filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le produit de filtration au bain de vapeur. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir l'amine N-(1- phénylcyclohexyl)-diéthylique désirée. Point d'ébullition : 102-107 C à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlor- hydrique isopropanolique. On recueille le sel brut et on le pu- rifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : 120-122 C. On peut préparer le bromhy-
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drate d'aminé N-(1-pYénylcyclohexyl)-diéthylique en substituant une solution alcoolique d'acide bromhydrique à l'acide chlorhy- drique isopropanolique utilisé lors de la préparation du chlor- hydrate. On peut préparer l'acétate d'amine N-(l-phényl-cyclo- hexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther.
On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther,
On peut préparer le benzène sulfonate d'amine N-(l- phénylcyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans une solution éthanolique contenant un excès d'acide benzène-sul- fonique. On précipite le sel par addition d'éther et on le puri- fie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 7.-
On reflue,sous un collecteur d'eau, un mélange se com-
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posant de 23 g d'amine 1-phénylcyclohexyl-n-butyliaue, de 5 g d'acid.e formique à 98-100% et de 100 ml de toluène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'élimination d'eau. On lave la solution avec du bicarbo- nate de sodium aqueux, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium.
On ajoute, goutte à goutte, la solution séchée à une solution agitée de 4 g d'hydrure de lithium-aluminium, dans 400 ml d'éther; on agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures.
On décompose le mélange réactionnel en ajoutant 4 ml d'eau 3 ml
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d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau. On filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le produit de filtra- tion au bain de vapeur. La distillation du résidu sous pression réduite, donne l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-méthyl-n-butylique désirée.
,On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-méthyl-n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 8.-
Pendant trois heures, on chauffe, au bain de vapeur, un mélange se composant de 20,3 g d'amine 1-phénylcyclohexyl- éthylique, de 10 g d'acide formique à 90% et de 8,7 g de formaldéhy- de aqueux à 38%. On refroidit le mélange réactionnel, on le rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche le produit d'extraction d'éther, on distille l'éther et l'on soumet le résidu à distillation sous pression ré- duite, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-éthyl-méthylique désirée. Point d'ébullition : 105-108 c à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine Ni(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion :194-195 C.
On peut préparer le sulfonate de g-toluène d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-éthyl-méthylique en a joutant une solution alcoolique de la base libre à une solution alcoolique contenant un excès d'acide p-toluène-sulfonique. On précipite le sel par addi- tion d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
- On peut préparer l'acétate d'amine N-(1-phénylcyclo-
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hexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le selà l' éther. On purifie le sel brut par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 9 . -
On place, dans un récipient d'hydrogénation, un mélange se composant de 95 g d'amine l-phénylcyclohexyl-méthylique, de 40 g den-butyraldéhyde et de 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute 20 g d'un catalyseur au nickel de Raney et l'on soumet le mélange à une hydrogénation, sous une pression de 1500 lbs, à 70 C, jusau'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On ventile le récipient réactionnel, on en retire le contenu et l'on élimine le catalyseur par filtration- On distille l'éthanol du produit de filtration et l'on distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-méthyl-n-butylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-méthyl-n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel et on le purifie par re- cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 10 . -
Pendant trois heures, on chauffe, au bain de vapeur, un mélange se composant de 21,5 g d'amine l-phénylcyclohexyl- allylique (préparée en faisant réagir de la cyclohexanone avec de l'amine allylique, puis en faisant réagir l'amine N-cyclo- hexylidine-allylique avec du ltihium phénylique), de 10 g d'acide formique à 90% et de 9 g de formaldéhyde aqueux à 38%. On refroidit le mélange réactionnel, on le rend basique avec une solution d'hydroxy de de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche la solution d'éther, on distille l'éther et on soumet le résidu à une distillation sous vide ; la sorte, on obtient l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)- allylméthylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cy cloehexyl)-allylméthylique en dissolvant la base libre dans
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de l'éther sec et en traitant la solution ainsi obtenue avec un léger excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipita et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 11.-
Pendant quatre heures, on chauffe, au bain de vapeur., un mélange se composant de 35 g d'amine l-phénylcyclohexylique, de 40 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et de 90 ml d'acide formique à 98-100%. On refroidit le mélange, on¯l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave la solution d'éther à l'eau, on la sèche et l'on distille l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N- (l-phénylcyclohexyl)-diméthylique. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique isopropanoli- que. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 164-5 C.
On peut préparer le bromhydrate de la même manière, en substituant une solution alcoolique d'acide bromhydrique à l'acide chlorhydrique utilisé lors de la préparation du chlorhydrate.
On peut préparer l'acétate d'amine N-(1-phénylcyclohexyl)- diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel à l'éther. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 12. -
On agite et reflue, pendant vingt-quatre heures, un mélange se composant de 38 g d'amine 1-phénylcyclohexyl- méthylique (préparée par formylation d'amine 1-phénylcyclohexylique, puis par réduction du dérivé formylique avec de 1'hydrure de lithium- aluminium), de 19 g de sulfonate méthylique de p-toluène et de 200 ml
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de toluène. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 4 volumes d'éther et on le filtre. On évapore le produit de filtra- tion au bain de vapeur et l'on distille le résidu sous pression .
EMI16.1
réduite, pour obtenir l'amine N-(1-?hén,ylcyclohexyl)-diméthylique désirée. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'aminé N-(1-phényl- cyclohexyl)-diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation'dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : 164-5 C. On peut préparer le bromhydrate de la même manière en utilisant de l'acide bromhydrique sec au lieu d'acide chlorhydrique gazeux sec. On peut préparer le sulfate d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diméthylique en ajoutant une solution éthanolique de la base libre à une solution éthanolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 13.-
Pendant vingt-auatre heures, on agite, à 60 C, un
EMI16.2
mélange se composant de 41 g d'amine 1-phén,vlcyclohex3rléthylique, de 12,5 g de bromure allylique et de 100 ml de benzène. On dilue le mélange réactionnel avec 2 volumes d'éther, on le filtre et l'on évapore le produit de filtration au bain de vapeur. La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phénylcyclo- hexyl) -allyléthylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(1-phényl- cyclohexyl)allyléthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 14. -
On reflue, sous un collecteur d'eau, une solution se composant de 200 g d'amine éthyl-n-propylique, de 200 g de cyclo-
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hexanone et 750 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus élimination d'eau. On élimine le benzène par distillation et l'on distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine N- (1-cyclohexényl)-éthyl-n-propylique.
-on prépare une solution sèche d'acide p-toluène- sulfonique en refluant, dans un collecteur d'eau, 190 g de mono- hydrate d'acide p-toluène-sulfonique dans 250 ml de toluène, jusqu'à ce que la solution soit anhydre. Tout en agitant, on ajoute 167 g d'amine N-(1-cyclohexényl)-éthyl-n-propylique dans 500 ml d'éther, à la solution froide d'acide p-toulène-sulfonique dans du toluène. On agite le mélange obtenu., on le refroidit conve- nable,ment et l'on ajoute, aussi rapidement que possible, une mole de bromué phénylique de magnésium dans 750 ml d'éther. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le décompose par traitement avec du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffi- santes pour dissoudre tout le produit inorganique.
On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore 1'éther. La distil'- lation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-n-propylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-n-propylique en dissolvant la base libre,dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'a,cide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopanol et d'éther. On peut préparer le bromhydrate d'amine N-(l-phénycyclohexyl)-éthyl-n- propylique de la même manière, en utilisant de l'acide bromhydrique sec au lieu d'acide chlorhydrique sec.
On peut préparer le p-toluène-sulfonate d'amine N-(l- phénylcyclohexyl)-éthyl-n-propylique en ajoutant une solution éthano- lique de la base libre à une solution é thanolique contenant un excès d'acide p-toulène-sulfonique. On précipite le sel par addition. d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de
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méthanol et d'éther.
EXEMPLE 15.-
On ajoute 142 g d'iodo-méthane dans 150 ml d'éther, . à une solution de 125 g d'amine N-cyclohexylidine-éthylique (préparée en faisant réagir de l'amine éthylique avec de la cyclo- hexanone) dans 150 ml d'éther et, tout en agitant éventuellement, on chauffe la solution obtenue à 30 C, pendant deux heures. Ensuite, on chauffe le mélange réactionnel pendant une courte période au bain de vapeur, puis on le dilue avec 750 ml d'éther. Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute, au mélange réactionnel, une solution d'une mole de lithium phénylique dans 750 ml d'éther; or agite le mélange obtenu et on le reflue pendant 30 minutes, lorsque l'addition est terminée.
On décompose le mélange réactionnel en ajou, tant prudemment 500 ml d'eau, puis on élimine et sèche la couche d'éther. On distille l'éther et l'on soumet le résidu à une distillation sous vide, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)- éthyl-méthylique. Point d'ébullition : 105-8 C à 0,12 mm.
On peut préparer la chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la-base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion : 194-5 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to certain 1-phenyl cyclohexane compounds and their salts. It relates more particularly to 1-phenyl cyclohexane compounds, containing an amino group substituted by a di-aliphatic radical and corresponding, in the form of their free base, to the formula
EMI1.1
where R1, and R2 are the same or different and represent lower alkenyl or lower alkyl radicals, R1 and R2 containing together a total number of maximum 5 carbon atoms.
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The 1-phenyl cyclohexane compounds having the above formula as well as their acid addition salts can be prepared in various ways. For example, the products can be prepared by replacing with a phenyl group., The cyano group of an amino compound -, - cyanocyclohexane, substituted with a 1-N-dialiphatic radical, of formula
EMI2.1
where R1 and R2 have the same meaning as shown above.
This substitution is accomplished by reacting alkali metal phenyl compounds such as phenyl lithium, phenyl potassium or phenyl sodium, in the presence of an equimolecular amount of certain Lewis acids, or by reacting a phenyl halide of magnesium with amino-1-cyclohexane, substituted with a 1-N-dialiphatic radical, under anhydrous conditions, and decomposing the product obtained by treatment with water. Among the Lewis acids which can be used as auxiliary products when carrying out the reaction with the alkali metal phenyl compound, there are, for example, magnesium bromide, magnesium chloride, boron trifluoride, ferric chloride, aluminum chloride, magnesium iodide and zinc chloride.
The initial phase of the reaction takes place in an inert organic solvent such as ether, benzene, toluene, xylene or petroleum ether, at a temperature between about 0 and 100 C. The relative proportions of the two reagents are not critical, but it is preferable to employ approximately equal amounts or a slight excess (10-20%) of the phenyl magnesium halide or the alkali metal phenyl compound. The decomposition phase of the reaction can be carried out using water alone, aqueous acid, aqueous ammonium chloride, ammonium hydroxide or the like.
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Another process which may be applied to prepare the products according to the present invention is to introduce the group R2 in a substituted 1-phenylcyclohexyl-R1- amine of the formula
EMI3.1
-where R1 and R2 have the same meaning as indicated above, This operation can be done directly or in stages.
For direct introduction, the 1-phenylcyclohexyl-R1-substituted amine is reacted with an alkylating agent, such as, for example, an aliphatic halide compound or an aliphatic sulfate.
The reaction is carried out, preferably in a solvent such as ether, benzene, toluene, ethanol, isopropanol, acetonitrile and the like. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inorganic base. When introducing the R2 group in a stepwise process, the amine 1-phenylcyclohexyl-R1-sbustituated can be treated with an aldehyde or ketone, further reducing the mixture or reacting the amine 1- phenylcyclohexyl-R1-sbustituated with an acylating agent, for example a halide or an acylic anhydride; then, the resulting 1-phenylcyclohexyl-R1-substituted N-acylated amine is reduced.
The transformations can be represented as follows:
EMI3.2
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where R1 and R2, have the same meaning as indicated above,
O XCY representing a ketone or an aldehyde, which on reduction gives the group R2, P being a group having the same structure as the group R2 minus the carbon atom branched to the nitrogen atom, while Q represents a halogen or a group
0 O-C-P. By applying the method of reduction alkylation, that is, when the 1-phenylcyclohexyl-R1-substituted amine is reacted with an aldehyde or a ketone and when the mixture is reduced, the reduction is preferably carried out using 1 -hydrogen and a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum oxide or the like.
When R is a methyl group, the products are preferably prepared by reductive alkylation, using formaldehyde and formic acid. The reduction step of the N-acyl process is carried out, preferably using lithium aluminum hydride, under anhydrous conditions, in an inert solvent such as 1-ether, tetrahydrofuran or the like.
Another method of preparing the compounds according to the present invention is to introduce a phenyl group in an acid addition salt of the N- (1-cyclohexenyl) -R1R2-substituted amine. This introduction can be carried out by reacting the acid addition salt of an N- (1-cyclohexenyl) -R1R2-substituted amine with a phenyl magnesium halide or an alkali metal phenyl compound such as sodium phenyl or lithium. phenyl and then decomposing the product obtained by adding water.
The reaction is carried out under anhydrous conditions, in an inert organic solvent such as ether, benzene, toluene or xylene ..,
Another process for preparing the products according to the present invention consists in reacting an amino N-benzoyl compound, substituted by a dialiphatic radical, of formula
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EMI5.1
where R1 and R2 have the same meaning as indicated above, with an organometallic derivative of pentamethylene of the formula
Me- (CH2) 5-Me where Me represents an alkali metal or a magnesium halide, under anhydrous conditions and decomposing the product obtained by treatment with water, The initial phase of the reaction can be carried out in an organic solvent inert such as diethyl ether, tetrahydrofuran,
dipropyl ether or 1,2-diethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature between about 35 and 100 C. As the reaction proceeds, the temperature can optionally be increased to between 70 and 120 C. When carrying out the process, the temperature can be increased. can use equimolecular amounts of the two reactants or, optionally, an excess of the organometallic derivative of pentamethylene. The decomposition phase of the reaction can be carried out using water alone, aqueous acid, aqueous ammonium chloride, ammonium hydroxide or the like.
When the methods described above are applied, the products of the present invention are usually obtained as the free base. Acid addition salts can be prepared from the free base by reaction with the corresponding organic or inorganic acid. Among such acid addition salts are, for example, salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate; salts of organic acids such as p-toluene succinate, benzoate, acetate and sulfonate, as well as salts with other strong acids. for example sulfamate.
When administered to animals and humans by the oral, rectal or parenteral route, the products following the
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present invention exert a sedative effect on the central nervous system. They can be used both in veterinary and human medicine, as auxiliaries for anesthesia, in particular for barbiturate anesthesia, since they allow the use of much smaller amounts of anesthetic agent thus eliminating or reducing the unwelcome side effects often encountered when using the anesthetic agent alone in the usual way.
For example, in canine surgery, an intravenous dose of 20 mg / kg of 5-allyl- 'acid is required.
EMI6.1
5- (1 ethyl'butyl) -2-thiobarbiturate, to obtain a surgical anesthesia which will last at least thirty minutes, while an intravenous dose of 10 mg / kg will obviously produce no anesthesia.
However, surgical anesthesia lasting at least thirty minutes can be obtained by administering, by injection
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intravenously, 10 mg / kg of 5-allyl-5- (1-m.ethylbut, yl) -2-tniobarbi turic acid, if first administered by intravenous injection 3 to 10 mg / kg of the following products the present invention and if the 10 mg / kg of 5-allyl-5- (1-methylbutyl) -2-thiobarbituric acid are then administered approximately 15 minutes later. The products according to the present invention therefore make it possible to use a
EMI6.3
amount of 5-allyl-5- (1-meth, ylbutyl) -2-'chiobarbituric acid ranging from half to third of the normal dose. The respiratory depression which often accompanies the normal use of this anesthetic agent is thus eliminated to a large extent.
To promote the effect of anesthetic agents on man, oral doses ranging from 5 to 50 mg can be used. The products of the present invention can also be used for the treatment of hyper-excitability in animals and man. For therapy, it is preferable to employ the acid addition salts. They can be administered in either customary pharmaceutical form, ie, tablets, dragees, capsules, syrups, suppositories and parenteral solutions.
The present invention is illustrated by the following examples:
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EXAMPLE 1.-
While stirring, 196 g of cyclohexanone is added to a solution of 200 g of sodium metabisulfite in 750 ml of water, and the resulting mixture is stirred for two hours. It is cooled to 5 ° C. in an ice bath, then it is treated with 137 g of potassium cyanide and 168 g of diethylamine in 350 ml of water. The solution of potassium cyanide and diethylamine is added dropwise, while maintaining the temperature at 5-10 C.
The reaction mixture is stirred for two hours at 5-10 C and allowed to stand overnight at about 0 C. the mixture is extracted with ether, the ether solution is washed twice with cold water. , it is dried and the ether is evaporated off. The residue is distilled under reduced pressure to obtain the desired 1-diethylamino-cyclohexane carbonitrile. Boiling point 85-90 C at 1.5 mm.
180 g of 1-diethylaminocyclohexane carbonitrile in 250 ml of ether are added dropwise to a stirred solution of about 1.5 moles of phenyl magnesium bromide (prepared from 235 g of bromobenzene and 36 g of magnesium in 2 liters of dry ether), then, one. the resulting mixture is stirred and refluxed for two hours. The reaction mixture is decomposed by adding saturated ammonium chloride and concentrated ammonium hydroxide, in amounts sufficient to dissolve all of the inorganic product.
The ether layer is removed, dried and the ether evaporated.
Distillation of the residue under reduced pressure affords the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -diethyl amine. Boiling point 102-107 C at 0.12 mm.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -diethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in dry ether and treating the resulting solution with excess isopropanolic hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 120-122 C. Bromhy- can be prepared
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drate in the same manner by substituting the alcoholic hydrobromic acid for the isopropanolic hydrochloric acid used in the preparation of the hydrochloride.
N- (1-Phenylcyclohexyl) -diethyl amine sulfate can be prepared by adding an absolute ethanol solution of the free base to an ethanolic solution containing one equivalent of sulfuric acid. The salt is precipitated by addition of ether and it is purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
EXAMPLE 2. -
While stirring, 196 g of cyclohexanone is added to 200 g of sodium metabisulfite in 750 ml of water and the resulting slurry is stirred for 1 hour. 1/2. The slurry is cooled to 5 ° C. and, while stirring, 173 g of potassium cyanide and 290 ml of 40% aqueous dimethyl amine in 200 ml of water are added dropwise, keeping the temperature between 5 ° C. and 10 C. The resulting mixture is stirred at 5-10 C for two hours and then allowed to stand overnight in a refrigerator. The crystalline product is filtered off, washed with ice-cold water and dried in a desiccator. The solid thus obtained is the crude carbonitrile of 1-dimethylaminocyclohexane, the melting point of which is about 30 ° C. and which does not need to be further purified.
A solution of magnesium bromide (prepared from 280 g of 1,2-dibromoethane and 38 g of magnesium in 750 ml of ether) is added to a solution of phenyl lithium (prepared from 235 g of bromobenzene and 23 g of lithium ribbon in 1.5 liters of ether); the resulting mixture is stirred and refluxed for one hour. While stirring, a solution of 152 g of 1-dimethylaminocyclohexane carbonitrile in 250 ml of ether is added to the mixture, and the resulting reaction mixture is refluxed for four hours.
The reaction mixture is decomposed by adding saturated ammonium chloride and concentrated ammonium hydroxide, in amounts sufficient to dissolve all of the inorganic product.
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The ether layer is removed, dried and the ether evaporated.
Distillation of the residue under reduced pressure including the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -dimethyl amine. Boiling point: 120-125 C at 0.25 mm.
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N- (1-Phenylcyclohexyl) -dimethyl amine hydrochloride is prepared by dissolving the free base in dry ether and treating the resulting solution with excess hydrochloric acid.
The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 164-5 C.
N- (1-Phenylcyclohexyl) -dimethyl amine p-toluene sulfonate can be prepared by adding an ethanol solution of the free base to an ethanolic solution containing an excess of single tallow acid of R-toluene. The product is precipitated by adding ether and purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
EXAMPLE .3, .- "**"
For 48 hours, a component mixture of 125 g of cyclohexanone cyanohydrin and 100 g of ethyl-n-propyl amine in 500 ml of benzene is allowed to stand at room temperature on solid potassium carbonate. The organic layer is removed, evaporated in a steam bath and the residue is distilled off under reduced pressure, to obtain the desired 1- (ethyl-n-propylamino) -cyclohexane carbonitrile.
While stirring, 97 g of carbonitrile are added.
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1- (ethyl-xmpropylarnino) -cyclohexane in 200 ml of ether, to a solution of one mole of phenyl magnesium bromide in 1.5 liters of ether. The resulting mixture is stirred and refluxed for 24 hours. Then it is decomposed by adding ammonium chloride and concentrated ammonium hydroxide., In amounts sufficient to dissolve all the inorganic product. The ether layer is removed, dried and the ether evaporated. . The distillation of the residue under
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Reduced pressure gives the desired N- (1-phenyl-cyclohexyl) -ethyl-n-propyl amine.
Amine acetate N- (1-phenyl-cyclo-
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he.yl) -ethyl-n-propyl by dissolving the free base in glacial acetic acid and precipitating the salt by adding ether. The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE /..-
56 g of magnesium are added to 230 g of 1,5-dibromopentane in 2 liters of ether. Then the mixture is stirred and refluxed for three hours. 117 g of N-benzoyl-dimethyl amine is added to the solution of bi-magnesian bromide of pentamethylene and the ether is removed by distillation, until the temperature of the reaction vessel reaches about 83 ° C. The reaction mixture is stirred at this temperature for sixteen hours. It is cooled and then treated with ammonium hydroxide and saturated ammonium chloride, in amounts sufficient to dissolve all of the precipitate. The solution is diluted with 2 liters of ether and the ether layer is removed by decantation.
The ether layer is washed, dried over sodium hydroxide and then the ether is distilled off. The residue is distilled under vacuum to obtain
EMI10.2
the desired 1- (1 = phenylcyclohexyl) -dimethyl amine.
Boiling point: 120-125 C at 0.25 mm.
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The amine 1- (1-phenylcyclohe.yl) -dimethylic acid can be converted to the hydrochloride by treatment with isopropanolic hydrochloric acid. Recrystallization of the salt from a mixture of isopropanol and ether gives the pure salt. Melting point: 16.-5 C.
EXAMPLE 5. -
Is refluxed in a water collector, a mixture is composed
EMI10.4
using 20.3 g of ethylamine 1-phenyl-cyclohelic acid, 5 g of 98-100% formic acid and 100 ml of toluene, until no further elimination of 'water. The solution is washed with aqueous sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. We add
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this solution of crude N- (1-phenylcyclohexyl) -N-ethyl formanide to a stirring solution of 3.8 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of dry ether. The resulting mixture is stirred and refluxed. during two hours. Then it is decomposed by carefully adding 4 ml of water, 3 ml of 20% sodium hydroxide and 14 ml of water.
The inorganic product is filtered off and the filter product containing the 1-phenylcyclohexyl-ethyl-methyl amine is treated with excess dry hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is collected and purified by recrystallization from a mixture of ether and isopropanol. Fusio point 194-5 C.
The 1-phenylcyclohexyl-ethylmethyl amine free base can be prepared by dissolving the hydrochloride in water and treating the solution with an excess of sodium hydroxide solution. Extraction of the free base with ether, then distillation under reduced pressure, gives the desired product.
Alternatively, the free base can be isolated by distilling off the ether filtration product obtained in the process described above.
EXAMPLE 6. -
5 ml of acetic anhydride is added to a mixture of 1α, 15 g of 1-phenylcyclohexyl-ethyl amine in 50 ml of benzene "and the resulting mixture is refluxed for one hour.
The reaction mixture is cooled, washed with water and aqueous sodium bicarbonate, then the benzene is removed by distillation. The residue is recrystallized, consisting of acetamide
EMI11.2
N- (1-Phenylcyclohexyl) -fil-ethyl, in 2,2 pentane, L-trimethyl, to obtain the pure product. Melting point: 55-56 C.
While stirring, is added dropwise to 4 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of dry ether, a
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solution of 7.1 g of N - (! - phenylcyclohexyl) -N-ethyl acetamide, dissolved in 50 ml of ether. The reaction mixture is allowed to stand for 16 hours, then treated with 4 ml of water, 3 ml of 20% sodium hydroxide solution and 14 ml of water.
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After vigorous stirring, the reaction mixture is filtered and the filtration product evaporated on a steam bath. The residue is distilled under reduced pressure to obtain the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -diethyl amine. Boiling point: 102-107 C at 0.12 mm.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -diethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess isopropanolic hydrochloric acid. The crude salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 120-122 C. Bromhy- can be prepared
EMI12.1
N- (1-pYenylcyclohexyl) -diethyl amine drate by substituting an alcoholic solution of hydrobromic acid for the isopropanolic hydrochloric acid used in the preparation of the hydrochloride. N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -diethyl amine acetate can be prepared by dissolving the free base in glacial acetic acid and precipitating the salt by adding ether.
The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether,
N- (1-Phenylcyclohexyl) -diethyl amine benzene sulfonate can be prepared by dissolving the free base in an ethanolic solution containing an excess of benzene sulfonic acid. The salt is precipitated by addition of ether and purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
EXAMPLE 7.-
The mixture is refluxed under a water collector.
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adding 23 g of 1-phenylcyclohexyl-n-butyl amine, 5 g of 98-100% formic acid and 100 ml of toluene, until there is no more water removal. The solution was washed with aqueous sodium bicarbonate, then dried over magnesium sulfate.
The dried solution is added dropwise to a stirred solution of 4 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ether; the resulting mixture is stirred and refluxed for two hours.
The reaction mixture is decomposed by adding 4 ml of water 3 ml
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a 20% sodium hydroxide solution and 14 ml of water. The reaction mixture is filtered and the filter product evaporated on a steam bath. Distillation of the residue under reduced pressure gives the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -methyl-n-butyl amine.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -methyl-n-butyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess dry hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 8.-
For three hours, a mixture consisting of 20.3 g of 1-phenylcyclohexylethyl amine, 10 g of 90% formic acid and 8.7 g of formaldehyde is heated in a steam bath. 38% aqueous. The reaction mixture is cooled, made basic with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract is dried, the ether is distilled off and the residue is subjected to reduced pressure distillation to obtain the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -ethyl-methyl amine. Boiling point: 105-108c at 0.12mm.
Ni (1-Phenyl-cyclohexyl) -ethyl-methyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess dry hydrochloric acid. The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
Melting point: 194-195 C.
N- (1-Phenylcyclohexyl) -ethyl-methyl amine g-toluene sulfonate can be prepared by adding an alcoholic solution of the free base to an alcoholic solution containing an excess of p-toluenesulfonic acid. The salt is precipitated by adding ether and purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
- Amine acetate N- (1-phenylcyclo-
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hexyl) -ethyl-methyl by dissolving the free base in glacial acetic acid and precipitating the salt with ether. The crude salt is purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 9. -
A mixture consisting of 95 g of 1-phenylcyclohexyl-methyl amine, 40 g of den-butyraldehyde and 500 ml of absolute ethanol is placed in a hydrogenation vessel. 20 g of a Raney nickel catalyst are added and the mixture is subjected to hydrogenation, under a pressure of 1500 lbs, at 70 ° C., until the theoretical quantity of hydrogen is absorbed. The reaction vessel is vented, the contents removed and the catalyst removed by filtration. Ethanol is distilled from the filtration product and the residue is distilled off under reduced pressure, to give the amine N- (1). -phenylcyclohexyl) -methyl-n-butyl desired.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -methyl-n-butyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess dry hydrochloric acid. The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 10. -
For three hours, a mixture consisting of 21.5 g of 1-phenylcyclohexyl-allylic amine (prepared by reacting cyclohexanone with allylic amine and then reacting the l-amine) is heated in a steam bath for three hours. N-cyclohexylidine-allylic amine with lithium phenyl), 10 g of 90% formic acid and 9 g of 38% aqueous formaldehyde. The reaction mixture is cooled, made basic with sodium hydroxy solution and extracted with ether. The ether solution is dried, the ether is distilled off and the residue is subjected to vacuum distillation; in this way, the desired N- (1-phenylcyclohexyl) - allylmethyl amine is obtained.
N- (1-Phenyl-cy cloehexyl) -allylmethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in
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ether and treating the solution thus obtained with a slight excess of dry hydrochloric acid. The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 11.-
A mixture consisting of 35 g of 1-phenylcyclohexyl amine, 40 ml of 37% aqueous formaldehyde and 90 ml of 98-100% formic acid is heated in a steam bath for four hours. The mixture is cooled, made basic with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried and the ether is distilled off.
Distillation of the residue under reduced pressure affords N- (1-phenylcyclohexyl) -dimethyl amine. Boiling point: 120-125 C at 0.25 mm.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -dimethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and adding excess isopropanolic hydrochloric acid. The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 164-5 C.
The hydrobromide can be prepared in the same way, substituting an alcoholic solution of hydrobromic acid for the hydrochloric acid used in the preparation of the hydrochloride.
The N- (1-Phenylcyclohexyl) -dimethyl amine acetate can be prepared by dissolving the free base in glacial acetic acid and precipitating the salt with ether. The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 12. -
A mixture consisting of 38 g of 1-phenylcyclohexylmethyl amine (prepared by formylation of 1-phenylcyclohexyl amine followed by reduction of the formyl derivative with lithium hydride) is stirred and refluxed for twenty-four hours. - aluminum), 19 g of p-toluene methyl sulfonate and 200 ml
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toluene. The reaction mixture is cooled, diluted with 4 volumes of ether and filtered. The filter product is evaporated off on a steam bath and the residue is distilled off under pressure.
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reduced to obtain the desired N- (1-? hen, ylcyclohexyl) -dimethyl amine. Boiling point: 120-125 C at 0.25 mm.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -dimethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and adding excess dry hydrochloric acid. The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 164-5 C. The hydrobromide can be prepared in the same way using dry hydrobromic acid instead of dry hydrochloric acid gas. N- (1-Phenylcyclohexyl) -dimethyl amine sulfate can be prepared by adding an ethanolic solution of the free base to an ethanolic solution containing one equivalent of sulfuric acid. The salt is precipitated by addition of ether and it is purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
EXAMPLE 13.-
For twenty-four hours, stirred at 60 C, a
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mixture consisting of 41 g of 1-phen, cyclohex3rlethyl amine, 12.5 g of allylic bromide and 100 ml of benzene. The reaction mixture is diluted with 2 volumes of ether, filtered and the filter product evaporated on a steam bath. Distillation of the residue under reduced pressure affords the desired N- (1-phenylcyclohexyl) -allylethyl amine.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) allylethyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess dry hydrochloric acid. The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
EXAMPLE 14. -
A solution consisting of 200 g of ethyl-n-propyl amine, 200 g of cyclo-cyclo is refluxed under a water collector.
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hexanone and 750 ml of benzene, until no more water is removed. The benzene is distilled off and the residue is distilled off under reduced pressure, to obtain the amine N- (1-cyclohexenyl) -ethyl-n-propyl.
a dry solution of p-toluenesulphonic acid is prepared by refluxing, in a water collector, 190 g of p-toluenesulphonic acid monohydric in 250 ml of toluene, until the solution is anhydrous. While stirring, 167 g of N- (1-cyclohexenyl) -ethyl-n-propyl amine in 500 ml of ether are added to the cold solution of p-toulenesulfonic acid in toluene. The resulting mixture is stirred, cooled suitably, and one mole of phenyl magnesium bromide in 750 ml of ether is added as quickly as possible. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and decomposed by treatment with saturated ammonium chloride and concentrated ammonium hydroxide in amounts sufficient to dissolve all of the inorganic product.
The ether layer is removed, dried and the ether evaporated. Distillation of the residue under reduced pressure affords the desired N- (1-phenyl-cyclohexyl) -ethyl-n-propyl amine.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -ethyl-n-propyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess dry hydrochloric acid. . The precipitated salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopanol and ether. N- (1-Phenycyclohexyl) -ethyl-n-propyl amine hydrobromide can be prepared in the same manner, using dry hydrobromic acid instead of dry hydrochloric acid.
N- (1-phenylcyclohexyl) -ethyl-n-propyl amine p-toluenesulphonate can be prepared by adding an ethanol solution of the free base to an ethanol solution containing excess p-toulene acid. -sulfonic. The salt is precipitated by addition. ether and purified by recrystallization from a mixture of
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methanol and ether.
EXAMPLE 15.-
142 g of iodo-methane in 150 ml of ether are added,. to a solution of 125 g of N-cyclohexylidine-ethyl amine (prepared by reacting ethyl amine with cyclohexanone) in 150 ml of ether and, while stirring optionally, the resulting solution is heated to 30 C, for two hours. Then, the reaction mixture is heated for a short time on a steam bath, then diluted with 750 ml of ether. While stirring and cooling, a solution of one mole of phenyl lithium in 750 ml of ether is added to the reaction mixture; or stir the mixture obtained and reflux for 30 minutes, when the addition is complete.
The reaction mixture is decomposed by adding carefully 500 ml of water, then the ether layer is removed and dried. The ether is distilled off and the residue is subjected to vacuum distillation, to obtain the amine N- (1-phenylcyclohexyl) - ethyl-methyl. Boiling point: 105-8 C at 0.12 mm.
N- (1-Phenyl-cyclohexyl) -ethyl-methyl amine hydrochloride can be prepared by dissolving the free base in ether and treating the resulting solution with excess isopropanolic hydrochloric acid. The salt is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
Melting point: 194-5 C.
CLAIMS.
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