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La présente invention concerne certains composés de cyclohexane 1-phénylique et leurs sels. Elle concerne plus particulièrement des composés de cyclohexane 1-phénylique, contenant un groupe amino substitué par un radical di-aliphatique et répondant,, sous forme de leur base libre, à la formule
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où R1, et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcényliques inférieurs ou alcoyliques inférieurs, R1 et R2 contenant, ensemble, un nombre total de 5 atomes de carbone maximum.
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Les composés de cyclohexane l-phénylique ayant la formule ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acide, peuvent être préparés de différentes manières. Par exemple, on peut préparer les produits en remplaçante par un groupe phénylique., le groupe cyano d'un composé d'amino-,-cyanocyclohexane, substitué par un radical 1-N-dialiphatique, de formule
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où R1 et R2 ont la même signification que c'elle indiquée cidessus.
On réalise cette substitution en faisant réagir des composés phényliques de métal alcalin tels que le lithium phé- nylique, le potassium phénylique ou le sodium phénylique, en présence d'une quantité équimoléculaire de certains acides de Lewis, ou en faisant réagir un halogénure phénylique de magnésium avec l'amino-1-cyclohexane, substitué par un radical 1-N-dialiphatique, dans des conditions anhydres, et en décomposant le produit obtenu par traitement à l'eau. Parmi les acides de Lewis qui peuvent être utilisés comme produits auxiliaires lorsqu'on effectue la réaction avec le composé phénylique de métal alcalin, il y a, par exemple, le bromure de magnésium, le chlorure de magnésium, le trifluorure de bore, le-chlorure ferrique, le chlorure d'aluminium, l'iodure de magnésium et le chlorure de zinc.
La phase initiale de la réac- tion a lieu dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le benzène, le toluène, le xylène ou l'éther de pétrole, à une température comprise entre environ 0 et 100 C. Les proportions relatives des deux réactifs ne sont pas critiques, mais il est pré- férable'd'employer des quantités à peu près égales ou un léger excès (10 à 20%) de l'halogénure phénylique de magnésium ou du composé phénylique de métal alcalin.,La phase de décomposition de la réaction peut être effectuée en utilisant de l'eau seule, de l'acide aqueux, du chlorure ammonique aqueux, de l'hydroxyde d'ammonium ou autres.
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Un autre procédé pouvant être appliqué pour préparer les produits suivant la présente invention,consiste à intro- duire le groupe R2 dans une amine l-phénylcyclohexyl-R1- substituée de formule
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-où R1 et R2 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus, Cette opération peut être effectuée directement ou par étapes.
Pour l'introduction directe, on fait réagir l'amine l-phénylcyclo- hexyl-R1-substituée avec un agent d'alcoylation, comme par exemple un composé d'halogénure aliphatique ou un sulfate aliphatique.
On effectue la réaction, de préférence dans un solvant tel que l'éther, le benzène, le toluène., l'éthanol, l'isopropanol, l'acéto- nitrile et autres. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'une base inorganique. Lorsqu'on introduit le groupe R2 dans un procédé par étapes, on peut traiter l'amine 1-phénylcyclo- hexyl-R1-sbustituée avec un aldéhyde ou une cétone, en réduisant en+ suite le mélange ou en faisant réagir l'amine 1-phénylcyclo- hexyl-R1-sbustituée avec un agent d'acylation, par exemple un halogénure ou un anhydride acylique; ensuite, on réduit l'amine N-acylée l-phénylcyclohexyl-R1-substituée obtenue.
Les transforma- tions peuvent être représentées comme suit :
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où R1 et R2, ont la même signification que celle indiquée ci-dessus,
O X-C-Y représentant une cétone ou un aldéhyde, qui, lors de la réduction, donne le groupe R2, P étant un groupe ayant la même structure que le groupe R2 moins l'atome de carbone ramifié à l'atome d'azote, tandis que Q représente un halogène ou un groupe
0 O-C-P. En appliquant le procédé d'alcoylation par réduction, c'est-à- dire lorsqu'on fait réagir l'amine l-phénylcyclohexyl-R1-substituée, avec un aldéhyde ou une cétone et lorsqu'on réduit le mélange, la réduction est effectuée, de préférence, en employant de 1 -hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou autres.
Lorsque R est un groupe méthylique on prépare de préférence les produits par alcoylation réductrice, en utilisant du formaldéhyde et de l'acide formique. On effectue l'étape de réduction du procédé N-acylique, de préférence en utilisant de 1'hydrure de lithium-aluminium, dans des conditions anhydres, dans un solvant inerte tel que 1-'éther, le tétrahydrof urane ou autres.
Un autre procédé de préparation des composés suivant la présente invention consiste à introduire un groupe phénylique dans un sel d'addition acide de l'amine N-(l-cyclohexényl)-R1R2-substi- tuée. On peut effectuer cette introduction en faisant réagir le sel d'addition acide d'une amine N-(l-cyclohexényl)-R1R2-substituée avec un halogénure phénylique de magnésium ou un composé phénylique de métal alcalin tel que le sodium phénylique ou le lithium phény- lique et en décomposant ensuite le produit obtenu par addition d'eau.
On effectue la réaction dans des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le benzène, le toluène ou le xylène.. ,
Un autre procédé de préparation des produits suivant la présente invention consiste à faire réagir un composé amino N- benzoylique, substitué par un radical dialiphatique, de formule
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où R1 et R2 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus, avec un dérivé organo-métallique de pentaméthylène de formule
Me- (CH2)5-Me où Me représente un métal alcalin ou un halogénure de magnésium, dans des conditions anhydres et en décomposant le produit obtenu par traitement à l'eau, La phase initiale de la réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane,
l'éther dipropylique ou le 1,2-diéthoxy-éthane. On peut effectuer la réaction à une tempé- rature comprise entre environ 35 et 100 C. Au fur et à mesure que la réaction s'effectue, on peut éventuellement augmenter la température entre 70 et 120 C. Lorsqu'on effectue le procédé, on peut utiliser des quantités équimoléculaires des deux réactifs ou, éventuellement., un excès du dérivé organo-métallique de penta- méthylène. On peut effectuer la phase de décomposition de la réaction en utilisant de l'eau seule, un acide aqueux, du chlorure ammonique aqueux, de l'hydroxyde d'ammonium ou autres.
Lorsqu'on applique les procédés décrits ci-dessus, on obtient habituellement les produits de la présente invention sous forme de base libre. On peut préparer les sels d'addition acide à partir de la base libre par réaction avec l'acide organique ou inor- gallique correspondant. Parmi les sels d'addition acide de ce genre, il y a, par exemple, les sels d'acides minéraux tels que le chlorhy- drate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate et le sulfonate de p-toluène, ainsi que des sels avec d'autres acides forts. par exemple le sulfamate.
Lorsqu'ils sont administrés aux animaux et à l'homme par voie buccale, rectale ou parentérale, les produits suivant la
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présente invention exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. Ils peuvent être utilisés à la fois en médecine vétérinaire et humaine, comme produits auxiliaires pour l'anesthésie, en particulier pour l'anesthésie au barbiturate, car ils permettent d'employer des quantités beaucoup plus faibles d'agent anesthésique éliminant ou réduisant ainsi les effets secondaires inopportuns, que l'on rencontre souvent lorsqu'on utilise, de la manière habi- tuelle., l'agent anesthésique seul.
Par exemple, en chirurgie canine, il faut une dose intraveineuse de 20 mg/kg d'acide 5-allyl-'
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5-(1 éthyl'butyl)-2-thiobarbiturique, pour obtenir une anesthésie chirurgicale qui durera au moins trente minutes, tandis qu'une dose intraveineuse de 10 mg/kg ne produira, manifestement, aucune anesthésie.
On peut toutefois obtenir une anesthésie chirurgicale durant au moins trente minutes en administrant, par injection
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intraveineuse, 10 mg/kg d'acide 5-allyl-5-(1-m.éthylbut,yl)-2-tniobarbi turique, si l'on administre d'abord par injection intraveineuse 3 à 10 mg/kg des produits suivant la présente invention et si l'on administre ensuite, environ 15 minutes plus tard, les 10 mg/kg de l'acide 5-allyl-5-(l-méthylbutyl)-2-thiobarbiturique. Les produits suivant la présente invention permettent donc d'employer une
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quantité d'acide 5-allyl-5-(1-méth,ylbutyl)-2-'chiobarbiturique allant de la moitié au tiers de la dose normale. On élimine ainsi, dans une large mesure, la dépression respiratoire qui accompagne souvent l'emploi normal de cet agent anesthésique.
Pour favoriser l'effet des agents anesthésiques sur l'homme, on peut employer des doses par voie buccale, allant de 5 à 50 mg. On peut également utili- ser les produits de la présente invention pour le traitement de l'hyper-excitabilité des animaux et de l'homme. Pour la thérapeutie, il est préférable d'employer les sels d'addition acide. Ils peuvent être administrés sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habi- tuelle, c'est-à-dire en tablettes, en dragées, en capsules, en sirops, en suppositoires et en solutions parentérales.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants :
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EXEMPLE 1.-
Tout en agitant, on ajoute 196 g de cyclohexanone à une solution de 200 g de métabisulfite de sodium dans 750 ml d'eau et l'on agite le mélange obtenu pendant deux heures. On le refroidit à 5 C dans un bain glacé, puis on le traite avec 137 g de cyanure de potassium et 168 g de diéthylamine dans 350 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte la solution'de cyanure de potassium et de diéthylamine, tout en maintenant la température à 5-10 C.
On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à 5-10 C et on le laisse reposer pendant une nuit à environ 0 C. on extrait le mélange à l'éther, on lave deux fois la solution d'éther avec de l'eau froide, on la sèche et l'on évapore l'éther'. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir le carbonitrile de 1- diéthylamino-cyclohexane désiré. Point d'ébullition 85-90 C à 1,5 mm.
On ajoute, goutte à goutte, 180 g de carbonitrile de 1- diéthylaminocyclohexane dans 250 ml d'éther, à une solution agitée d'environ 1,5 mole de bromure phénylique de magnésium (préparé à partir de 235 g de bromobenzène et de 36 g de magnésium dans 2 litres d'éther sec), puis, l'on. agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique.
On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diéthylique désirée. Point d'ébullition 102-107 C à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther sec et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlor- hydrique isopropanolique. On recueille le chlorhydrate précipité et on purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion :120-122 C. On peut préparer le bromhy-
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drate de la même manière en substituant l'acide bromhydrique alcoo- lique à l'acide chlorhydrique isopropanolique utilisé lors de la préparation du chlorhydrate.
On peut préparer le sulfate d'amine N-(1-phénylcyclo- hexyl)-diéthylique en ajoutant une solution d'éthanol absolu de la base libre à une solution éthanolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 2. -
Tout en agitant, on ajoute 196 g de cyclohexanone à 200 g de métabisulfite de sodium dans 750 ml d'eau et l'on agite la bouillie obtenue pendant 1 h. 1/2. On refroidit la bouillie à 5 C et, tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, 173 g de cyanure de potassium et 290 ml d'amine diméthylique aqueuse à 40% dans 200 ml d'eau, en maintenant la température entre 5 et 10 C. On agite le mélange obtenu à 5-10 C pendant deux heures et on le laisse ensuite reposer pendant une nuit, dans un réfrigérateur. On sépare le produit cristallin par filtration, on le lave à l'eau glacée et on le sèch dans un dessiccateur. Le solide ainsi obtenu est le carbonitrile brut de l-diméthylaminocyclohexane, dont le point de fusion est d'environ 30 C et qui ne doit plus être purifié davantage.
On ajoute une solution de bromure de magnésium (préparée à partir de 280 g de 1,2- dibromoéthane et de 38 g de magnésium dans 750 ml d'éther), à une solution de lithium phénylique (préparée à partir de 235 g de bromobenzène et de 23 g de ruban de lithium dans 1,5 litre d'éther); on agite le mélange obtenu et on le reflue pendant une heure. Tout en agitant, on ajoute, au mélange, une solu- tion de 152 g de carbonitrile de l-diméthylaminocyclohexane dans 250 ml d'éther et l'on reflue le mélange réactionnel obtenu pendant quatre heures.
On décompose le mélange réactionnel en ajoutant du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique
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On élimine la couche d'éther, on la sèche et 1-'on évapore l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite dont l'amine N- (l-phénylcyclohexyl)-diméthylique désirée. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
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On prépare le chlorhydrate 'd'amine N-{1-phénylcyclohexyl) -diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther sec et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique.
On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisa- tion dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : l64-5 C.
On peut préparer le sulfonate de p-toluène d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diméthylique en ajoutant une solution éthano- lique de la base libre à une solution éthanolique contenant un excès d'acide suif unique de R-toluène. On précipite le produit par addi- tion d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE .3,.- "**"
Pendant 48 heures, on laisse reposer, à la température ambiante, sur du carbonate de, potassium solide, un mélange de composant de 125 g de cyanohydrine de cyclohexanone et de 100 g d'amine éthyl-n-propylique dans 500 ml de benzène. On élimine la couche organique, on l'évapore au bain de vapeur et l'on distille le résidu sous pression réduite., pour obtenir le carbonitrile de l-(éthyl-n-propylamino)-cyclohexane désiré.
Tout en agitant., on ajoute 97 g de carbonitrile de
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1-(êthyl-xmpropylarnino)-cyclohexane dans 200 ml d'éther, à une solu- tion d'une mole de bromure phénylique de magnésium dans 1,5 litre d'éther. On agite le mélange obtenu et on le reflue pendant 24 heures. Ensuite, on le décompose en ajoutant du chlorure ammonique et de l'hydroxyde d'ammonium concentré., en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit inorganique- On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore l'éther. La distillation du résidu sous
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pression réduite donne l'amine N-(l-phényl-cyclohexyl)-éthyl-n- propylique désirée.
On peut préparer l'acétate d'amine N-(l-phényl-cyclo-
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he.yl)-éthyl-n-propylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE /..-
On ajoute 56 g de magnésium à 230 g de 1,5-dibromo- pentane dans 2 litres d'éther. Ensuite, on agite le mélange et le reflue pendant trois heures. On ajoute 117 g d'amine N-benzoyl- diméthylique à la solution de bromure bi-magnésien de pentaméthylène et l'on élimine l'éther par distillation, jusqu'à ce que la tempé- rature du récipient de réaction atteigne environ 83 C. On agite le mélange réactionnel à cette température pendant seize heures. On le refroidit, puis on le traite avec de l'hydroxyde d'ammonium et du chlorure ammonique saturé, en quantités suffisantes pour dissoudre tout le produit de précipitation. On dilue la solution avec 2 litres d'éther et l'on élimine la couche d'éther par¯décantation.
On lave la couche d'éther, on la sèche sur de l'hydroxyde de sodium puis l'on distille l'éther. On distille le résidu sous vide pour obtenir
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l'aminé 1-(1=phénylcyclohexyl)-dimêthylique désirée.
Point d'ébullition : 120-125 C à 0,25 mm.
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On peut transformer l'amine 1-(1-phênylcyclohe.yl)- diméthylique en chlorhydrate, par traitement avec de l'acide chlorhy- drique isopropanolique. La recristallisation du sel dans un mélange d'isopropanol et d'éther donne le sel pur. Point de fusion : 16.-5 C.
EXEMPLE 5 . -
On reflue,dans un collecteur d'eau, un mélange se compo-
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sant de 20,3 g d'éthylamine 1-phényl-cyclohelique, de 5 g d'a- cide formique à 98-100% et de 100 ml de toluène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus élimination d'eau. On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On ajoute
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cette solution de formanide N-(l-phënylcyclohexyl)-N-ëthylique brute à une solution en agitation de 3,8 g d'hydrure de lithium- aluminium dans 500 ml d'éther sec.On agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures. Ensuite, on le décompose en ajoutant prudemment 4 ml d'eau, 3 ml d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau.
On sépare le produit inorganique par filtration et on traite le produit de filtration contenant l'amine 1-phénylcyclohexyl- éthyl-méthylique avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On re@ueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recris- tallisation dans un mélange d'éther et d'isopropanol. Point de fusio 194-5 C.
On peut préparer la base libre d'aminé 1-phénylcyclo- hexyl-éthylméthylique en dissolvant le chlorhydrate dans l'eau et en traitant la solution avec un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium. L'extraction de la base libre à l'éther, puis la distillation sous pression réduite, donnent le produit désiré.
Alternativement, on peut isoler la base libre en distillant le produit de filtration d'éther obtenu dans le procédé décrit ci- dessus.
EXEMPLE 6 . -
On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à un mélange de la,15 g d'amine 1-phénylcyclohexyl-éthylique dans 50 ml de benzène"et l'on reflue le mélange obtenu pendant une heure.
On refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux, puis, l'on élimine le benzène par distillation. On recristallise le résidu, consistant en acétamide
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N-(1-phénylcyclohexyl)-fil-éthyliùue, dans du pentane 2,2,L-trimêthy- lique, pour obtenir le produit pur. Point de fusion : 55-56 C.
Tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte, à 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml d'éther sec, une
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solution de 7,1 g d'acétamide N-(!-phénylcyclohexyl)-N-éthylique, dissoute dans 50 ml d'éther. On laisse reposer le mélange réac- tionnel pendant 16 heures, puis on le traite avec 4 ml d'eau, 3ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau.
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Après avoir agité vigoureusement, on filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le produit de filtration au bain de vapeur. On distille le résidu sous pression réduite pour obtenir l'amine N-(1- phénylcyclohexyl)-diéthylique désirée. Point d'ébullition : 102-107 C à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlor- hydrique isopropanolique. On recueille le sel brut et on le pu- rifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : 120-122 C. On peut préparer le bromhy-
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drate d'aminé N-(1-pYénylcyclohexyl)-diéthylique en substituant une solution alcoolique d'acide bromhydrique à l'acide chlorhy- drique isopropanolique utilisé lors de la préparation du chlor- hydrate. On peut préparer l'acétate d'amine N-(l-phényl-cyclo- hexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther.
On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther,
On peut préparer le benzène sulfonate d'amine N-(l- phénylcyclohexyl)-diéthylique en dissolvant la base libre dans une solution éthanolique contenant un excès d'acide benzène-sul- fonique. On précipite le sel par addition d'éther et on le puri- fie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 7.-
On reflue,sous un collecteur d'eau, un mélange se com-
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posant de 23 g d'amine 1-phénylcyclohexyl-n-butyliaue, de 5 g d'acid.e formique à 98-100% et de 100 ml de toluène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'élimination d'eau. On lave la solution avec du bicarbo- nate de sodium aqueux, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium.
On ajoute, goutte à goutte, la solution séchée à une solution agitée de 4 g d'hydrure de lithium-aluminium, dans 400 ml d'éther; on agite le mélange obtenu et on le reflue pendant deux heures.
On décompose le mélange réactionnel en ajoutant 4 ml d'eau 3 ml
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d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20% et 14 ml d'eau. On filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le produit de filtra- tion au bain de vapeur. La distillation du résidu sous pression réduite, donne l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-méthyl-n-butylique désirée.
,On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-méthyl-n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 8.-
Pendant trois heures, on chauffe, au bain de vapeur, un mélange se composant de 20,3 g d'amine 1-phénylcyclohexyl- éthylique, de 10 g d'acide formique à 90% et de 8,7 g de formaldéhy- de aqueux à 38%. On refroidit le mélange réactionnel, on le rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche le produit d'extraction d'éther, on distille l'éther et l'on soumet le résidu à distillation sous pression ré- duite, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-éthyl-méthylique désirée. Point d'ébullition : 105-108 c à 0,12 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine Ni(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion :194-195 C.
On peut préparer le sulfonate de g-toluène d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-éthyl-méthylique en a joutant une solution alcoolique de la base libre à une solution alcoolique contenant un excès d'acide p-toluène-sulfonique. On précipite le sel par addi- tion d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
- On peut préparer l'acétate d'amine N-(1-phénylcyclo-
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hexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le selà l' éther. On purifie le sel brut par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 9 . -
On place, dans un récipient d'hydrogénation, un mélange se composant de 95 g d'amine l-phénylcyclohexyl-méthylique, de 40 g den-butyraldéhyde et de 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute 20 g d'un catalyseur au nickel de Raney et l'on soumet le mélange à une hydrogénation, sous une pression de 1500 lbs, à 70 C, jusau'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On ventile le récipient réactionnel, on en retire le contenu et l'on élimine le catalyseur par filtration- On distille l'éthanol du produit de filtration et l'on distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-méthyl-n-butylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-méthyl-n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel et on le purifie par re- cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 10 . -
Pendant trois heures, on chauffe, au bain de vapeur, un mélange se composant de 21,5 g d'amine l-phénylcyclohexyl- allylique (préparée en faisant réagir de la cyclohexanone avec de l'amine allylique, puis en faisant réagir l'amine N-cyclo- hexylidine-allylique avec du ltihium phénylique), de 10 g d'acide formique à 90% et de 9 g de formaldéhyde aqueux à 38%. On refroidit le mélange réactionnel, on le rend basique avec une solution d'hydroxy de de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche la solution d'éther, on distille l'éther et on soumet le résidu à une distillation sous vide ; la sorte, on obtient l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)- allylméthylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cy cloehexyl)-allylméthylique en dissolvant la base libre dans
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de l'éther sec et en traitant la solution ainsi obtenue avec un léger excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipita et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 11.-
Pendant quatre heures, on chauffe, au bain de vapeur., un mélange se composant de 35 g d'amine l-phénylcyclohexylique, de 40 ml de formaldéhyde aqueux à 37% et de 90 ml d'acide formique à 98-100%. On refroidit le mélange, on¯l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave la solution d'éther à l'eau, on la sèche et l'on distille l'éther.
La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N- (l-phénylcyclohexyl)-diméthylique. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique isopropanoli- que. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 164-5 C.
On peut préparer le bromhydrate de la même manière, en substituant une solution alcoolique d'acide bromhydrique à l'acide chlorhydrique utilisé lors de la préparation du chlorhydrate.
On peut préparer l'acétate d'amine N-(1-phénylcyclohexyl)- diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel à l'éther. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 12. -
On agite et reflue, pendant vingt-quatre heures, un mélange se composant de 38 g d'amine 1-phénylcyclohexyl- méthylique (préparée par formylation d'amine 1-phénylcyclohexylique, puis par réduction du dérivé formylique avec de 1'hydrure de lithium- aluminium), de 19 g de sulfonate méthylique de p-toluène et de 200 ml
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de toluène. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 4 volumes d'éther et on le filtre. On évapore le produit de filtra- tion au bain de vapeur et l'on distille le résidu sous pression .
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réduite, pour obtenir l'amine N-(1-?hén,ylcyclohexyl)-diméthylique désirée. Point d'ébullition: 120-125 C à 0,25 mm.
On peut préparer le chlorhydrate d'aminé N-(1-phényl- cyclohexyl)-diméthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation'dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion : 164-5 C. On peut préparer le bromhydrate de la même manière en utilisant de l'acide bromhydrique sec au lieu d'acide chlorhydrique gazeux sec. On peut préparer le sulfate d'amine N-(l-phénylcyclohexyl)-diméthylique en ajoutant une solution éthanolique de la base libre à une solution éthanolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 13.-
Pendant vingt-auatre heures, on agite, à 60 C, un
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mélange se composant de 41 g d'amine 1-phén,vlcyclohex3rléthylique, de 12,5 g de bromure allylique et de 100 ml de benzène. On dilue le mélange réactionnel avec 2 volumes d'éther, on le filtre et l'on évapore le produit de filtration au bain de vapeur. La distillation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phénylcyclo- hexyl) -allyléthylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(1-phényl- cyclohexyl)allyléthylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
EXEMPLE 14. -
On reflue, sous un collecteur d'eau, une solution se composant de 200 g d'amine éthyl-n-propylique, de 200 g de cyclo-
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hexanone et 750 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus élimination d'eau. On élimine le benzène par distillation et l'on distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine N- (1-cyclohexényl)-éthyl-n-propylique.
-on prépare une solution sèche d'acide p-toluène- sulfonique en refluant, dans un collecteur d'eau, 190 g de mono- hydrate d'acide p-toluène-sulfonique dans 250 ml de toluène, jusqu'à ce que la solution soit anhydre. Tout en agitant, on ajoute 167 g d'amine N-(1-cyclohexényl)-éthyl-n-propylique dans 500 ml d'éther, à la solution froide d'acide p-toulène-sulfonique dans du toluène. On agite le mélange obtenu., on le refroidit conve- nable,ment et l'on ajoute, aussi rapidement que possible, une mole de bromué phénylique de magnésium dans 750 ml d'éther. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le décompose par traitement avec du chlorure ammonique saturé et de l'hydroxyde d'ammonium concentré, en quantités suffi- santes pour dissoudre tout le produit inorganique.
On élimine la couche d'éther, on la sèche et l'on évapore 1'éther. La distil'- lation du résidu sous pression réduite donne l'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-n-propylique désirée.
On peut préparer le chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-n-propylique en dissolvant la base libre,dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'a,cide chlorhydrique sec. On recueille le sel précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopanol et d'éther. On peut préparer le bromhydrate d'amine N-(l-phénycyclohexyl)-éthyl-n- propylique de la même manière, en utilisant de l'acide bromhydrique sec au lieu d'acide chlorhydrique sec.
On peut préparer le p-toluène-sulfonate d'amine N-(l- phénylcyclohexyl)-éthyl-n-propylique en ajoutant une solution éthano- lique de la base libre à une solution é thanolique contenant un excès d'acide p-toulène-sulfonique. On précipite le sel par addition. d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de
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méthanol et d'éther.
EXEMPLE 15.-
On ajoute 142 g d'iodo-méthane dans 150 ml d'éther, . à une solution de 125 g d'amine N-cyclohexylidine-éthylique (préparée en faisant réagir de l'amine éthylique avec de la cyclo- hexanone) dans 150 ml d'éther et, tout en agitant éventuellement, on chauffe la solution obtenue à 30 C, pendant deux heures. Ensuite, on chauffe le mélange réactionnel pendant une courte période au bain de vapeur, puis on le dilue avec 750 ml d'éther. Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute, au mélange réactionnel, une solution d'une mole de lithium phénylique dans 750 ml d'éther; or agite le mélange obtenu et on le reflue pendant 30 minutes, lorsque l'addition est terminée.
On décompose le mélange réactionnel en ajou, tant prudemment 500 ml d'eau, puis on élimine et sèche la couche d'éther. On distille l'éther et l'on soumet le résidu à une distillation sous vide, pour obtenir l'amine N-(l-phénylcyclohexyl)- éthyl-méthylique. Point d'ébullition : 105-8 C à 0,12 mm.
On peut préparer la chlorhydrate d'amine N-(l-phényl- cyclohexyl)-éthyl-méthylique en dissolvant la-base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recueille le sel et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion : 194-5 C.
REVENDICATIONS.
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