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Cette invention se rapporte à des composés organiques nou. veaux et plus particulièrement à des dérivés nouveaux de la quinolo,, ne qui possèdent une bonne activité antibactérienne.
L'invention a pour objet des dérivés nouveaux de la quino- lone, ainsi que leurs sels, ces dérivés étant représentés par la for mule
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où R représente un radical alcoyle ou alkényle, éventuellement sub- stitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbo-
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né, éventuellement substitué, et R2 représente un groupe aminé ou un groupe aminé substitué.
Comme groupes R convenables on peut citer, par exemple,
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les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle., bêta-hydroxyéthyle et allyle.
Comme groupes R1 convenables on peut citer, par exemple, les radicaux alcoyle comme, par exemple, le radical méthyle.
Comme groupes aminés substitués convenables (R) on peut citer, par exemple, les radicaux alcoylamino, dialcoylamino, aral-
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coylamino, arylamino, acylaiaino., sulfonylamino, alkoxycarbonyl8I1ino, uréido, et guanidino, éventuellement substitués comme, par exemple. les radicaux méthylamino, diméthylamino, formylamino, acétylamino,
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benzoylamino, para-aDdnobenzènesu1fonylamino, éthoxycarbony1alnino, et benzoylguanidino.
Les sels convenables des nouveaux dérivés de la quinolo- ne sont, par exemple, leurs sels avec les acides non toxiques uti- lisés en pharmacie comme, par exemple, les sels avec les acides in- organiques usuels, par exemple l'acide chlorhydrique.
Comme composés particulièrement intéressants de cette
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invention, on peut citer la 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone, la 3-forniaxnido-1-méthyl-6-nitra-l-ayuinolone, la 3-diméthylamino-l- méthyl-6-nitro-4-quinolone, la 3-maino-l,2-diméthyl-6-nitro-4-qui- nolone et la 3-acétamino-1,2-àiméthyi-6-nitro-4-quinolone.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention dans lesquels R2 représente un groupe amino, qui comporte l'hydrolyse du composé 'acylamino correspondant.
Cette hydrolyse peut être effectuée par chauffage du com- posé acylamino correspondant dans un milieu minéral acide, par exem- ple dans un milieu contenant de l'acide chlorhydrique aqueux.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention dans les- quels R2 représente un groupe amino substitué qui ne peut pas être
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détruit dans les conditions de nitration, lequel procédé comporte la nitration des composés correspondants dans lesquels la position 6 du système cyclique de la quinolone n'est pas substituée.
Comme groupes amino substitués convenables on peut citer les groupes amino "bloqués" par les procédés usuels de la chimie or. ganique, comme par exemple les groupes acylamino dont le groupe acé tylamino est un exemple, et les groupes dialcoylamino comme par exemple le groupe diméthylamino. Les conditions de nitration qui conviennent sont, par exemple, l'emploi d'un mélange diacide nitri- que concentré et d'acide sulfurique concentré à une température com. prise entre O C et 10 C.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinolone de cette invention dans les- quels R2 représente un groupe amino, qui comporte le traitement des quinolones correspondantes substituées en position 3 par un dérivé approprié du groupe carboxylique aux conditions opératoires de la réaction d'Hofmann ou de la réaction de Curtius.
Dans la réaction d'Hofmann le dérivé carboxylique est nor- malement un groupe carbamyle et le procédé comporte le traitement du composé'de la quinolone qui contient ce groupe carbamyle en pos tion 3 par un hypochlorite ou un hypobromite. Certaines variantes de ce procédé de base, bien connues des organiciens, peuvent égale- ment être utilisées et cest ainsi que, par exemple, on peut se ser- vir comme produit de départ des N-bromoamides ou des acides hydroxa- miques. En traitant la 3-carbamyl-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone par de l'hypobromite, par exemple, on obtient la. 3-amino-1-méthyl-6- nitro-4-quinolone.
Dans la réaction de Curtius, le dérivé du groupe carboxy- lique est normalement le groupe azidure et le procédé comporte la décomposition par la chaleur d'une 3-azidocarbonylquinolne. Lors- qu'on effectue cette décomposition en présence d'un alcool, on ob- tient, à la place des 3-aminoquinolones correspondantes les 3-alko- xycarbonylaminoquinolones correspondantes. C'est ainsi que, par exemple, la décomposition thermique de la 3-azidocarbonyl-l-méthyl-
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6-nitro-4-quinolone donne la 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone, et que si cette décomposition est effectuée dans l'éthanol, on ob- tient la 3-éthoxycarbonylamino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone.
Cette dernière peut bien entendu être décomposée à son tour par hydrolyse pour donner le même produit finale la 3-aminc-1-méthyl-6-nitro-4- quinolone.
Un voit que la réaction de Curtius peut également être utilisée pour la préparation des dérivés nouveaux de la quinolone de cette invention dans lesquels R2 représente un groupe alkoxy- carbonylamino.
On peut obtenir les 3-azidocarbonylquinolones qu'on util se dans la réaction de Curtius par des procédés classiques, comme par exemple la réaction des halogénures d'acide correspondants avec l'azidure de sodium ou par la réaction de l'acide nitreux sur les hydrazides d'acide correspondant, qui eux-mêmes peuvent être obtenus par la réaction de l'hydrazine sur les halogénures d'acide ou les esters correspondants.
L'invention a en outre pour objet un procédé de prépara- tion des nouveaux dérivés de la quinolone qui comporte l'alcoyla- tion d'une 4-hydroxyquinoléine représentée par la formule :
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où R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus.
On comprendra que le terme alcoylation, tel qu'il est utilisé ici comporte l'alcoylation au moyen de radicaux alcoyle mo. difiés comme les radicaux alkényle, c'est-à-dire inclut les procé- dés apparentés que l'on désigne respectivement par alcoylation et alkénylation, si l'on désire être plus précis.
Les procédés d'alcoylation que l'on peut utiliser dans ce procédé de l'invention comportent, par exemple, la réaction de dérivés de la 4-hydroxyquinoléine, représentés par la formule ci- dessus, avec des esters d'alcools de formule ROH, dans laquelle R
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a la même signification que ci-dessus, par exemple avec les esters de ces alcools avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide sulfurique, avec des hydracides halogénés, par exemple l'acide iod- hydrique, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide para- toluènesuflonque, et l'on peut citer comme exemples de ces esters le sulfate de méthyle, liodure d'éthyle et le paratoluènesulfona- te de méthyle.
Cette réaction d'alcoylation peut aisément être ef- fectuée en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte, de préfé- rence' en présence d'une base et, par exemple, elle peut être effec- tuée aisément en solution dans une base aqueuse, par exemple, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
Les dérivés de la quinolone de cette invention dans les- . quels le groupe R2 représente 'un groupe aminé substitué peuvent ai- sément être préparés à partir de dérivés-de la quinolone de l'inven- tion correspondants, dans lesquels le groupe R2 représente un grou- pe amino, en transformant ce groupe amino par les 'procédés usuels de la chimie organique en groupes alcoylamino, dialcoylamino, aral- coylamino et arylamino, par exemple, par une réaction d'acoyla- tion, d'aralcoylation, ou d'arylation, en groupes acylamino, sulfo- nylamino, et alkoxycarbonylamino, par 'exemple par une réaction d'a.' cylation, et en groupes uréido et guanidino, par ''exemple par une réaction de condensation.
Comme il a été .dit plus haut les dérivés nouveaux de la quinolone de l'invention présentent une activité antibactérienne intéressante. 'On a observé, par exemple, que les infections bacté- riennes causées par Salmonella dublin peuvent être traitées par l'administration de ces quinolones et que ce traitement peut être un traitement local, ou un traitement général, par exemple, un frai tement oral ou parentéral, suivant le site de l'infection.
Une caractéristique particulière de cette invention est d'apporter des compositions destinées à combattre la prolifération bactérienne et à assurer la prophylaxie et le traitement des infec tiens bactériennes, qui comportent comme ingrédient actifau moins un des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention.,
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Les compositions de l'invention comprennent, par exemple, les préparations pharmaceutiques contenant un ou plusieurs ingré- dients actifs du type cité plus haut sous une forme reconnue comme appropriée en médecine humaine et vétérinaire et qui convient pour le traitement local ou général des infections bactériennes.
Ces compositions peuvent être, par exemple, des solutions et des sus- pensions aqueuses ou non aqueuses, des poudres dispersables et des granules, des crèmes et des pommades, des comprimés, des pilules, des pessaires et des bougies, des mélanges avec des matières ali- mentaires et des mélanges avec des diluants solides à mélanger avec les matières alimentaires. Ces compositions peuvent éventuellement contenir d'autres agents thérapeutiques d'activité connue.
Les dérivés nouveaux de la quinolone et les compositions qui en dérivent, conformes à l'invention, peuvent être utilisés di-. rectement ou indirectement pour combattre la prolifération bactérien ne et dans la prophylaxie et le traitement des infections bactérien- nes.
L'invention est illustrée, sans y être limitée, par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont indiquées en poids : EXEMPLE 1.-
On mélange en refroidissant 6,7 parties de 3-acétamido-1- méthyl-4-quinolone avec 72 parties d'acide sulfurique concentré. En 30 minutes, à une température comprise entre 0 et 10 C on ajoute à cette solution un mélange de 3,6 parties d'acide nitrique concentré (densité = 1,42) et de 5,3 parties d'acide sulfurique concentré.
Après 15 minutes, on verse la solution sur 400 parties de glace et d'eau. On filtre le mélange et on lave le résidu solide jusqu'à ce que l'eau de lavage ne soit plus acide. On obtient ainsi la 3-acéta-
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mido-1 méthyl-6-nitro-t-qu.inolone qui, après cristallisation dans du -éthoxyéthanol, forme des aiguilles jaunes, point de fusion 330 - 334 C.
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EXEMPLE 2. - On refroidit jusqu'en dessous de 10 C un mélange de 4,5 r
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parties de 3-(N-méthyl acétamido)-l-méthyl-4-quinolone et de 55 pas ties d'acide sulfurique concentré, et on le verse doucement en mé- langeant, dans un mélange de 4,5 parties d'acide sulfurique et de 3,25 parties d'acide nitrique concentré. Un laisse alors monter la température jusqu'à celle de la chambre en trois quarts d'heure, puis on verse le mélange sur 500 parties de glace et on le rend ba- siquè'au moyen d'une solution aqueuse à 40% de soude caustique, tout en maintenant la température en dessous de 10 C.
On recueille le solide qui s'est précipité, puis on le lave à l'eau et on le sèche,
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En le cristallisant dans du j-éthoxyéthanol, on obtient du 3-(N- méthyl acétamido)-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone sous forme de pla- ques jaunes,.point de fusion 283 C.
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On prépare le 3-(N-méthyl acétaiiiido)-1-"raéthyl-4-quiiiolo- ne employé comme produit de départ de la façon suivante : On fait bouillir à reflux pendant une heure un mélange de 6 parties del'l-
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méthyl-3-méthylainino-4-quinolone et de 16,5 parties d'anhydride acé, tique. Après avoir versé le mélange dans de la glace, on y ajoute une quantité suffisante de solution aqueuse de soude caustique à 40% pour qu'il présente une réaction basique au papier Jaune Clayton. En mélangeant, il se forme une épaisse précipitation d'ai- guilles blanches. On les récupère, on les sèche, et on les cristal-'¯ lise dans du chlorobenzène pour obtenir du 3-(N-méthyl acétamido)-
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1-méthyl-/>-quinolone, point de fusion 191 - 193 C.
On prépare la 1-méthyl-3-méthylanino-4-quinolone comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 1 heure 16 parties de 1- méthyl-3(N-méthyl-p-toluènesulfonamido)-4-quinolone avec 75 parties d'acide sulfurique à 70%. On refroidit la solution et on y ajoute une solution aqueuse de soude caustique à 40% jusqu'à ce qu'on ob- tienne une réaction alcaline au papier Jaune Clayton. On récolte le produit sous forme de cristaux jaunes, on le lave à l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du benzène pour obtenir ainsi
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des plaques jaune clair de 1-méthyl-3-méthyianino-4-quinoione, point de fusion 177 - 178 C.
La 1-méthyl-3{N-méthy1-p-toluènesulfonamido)-4-quinolone ' est elle-même préparée de la façon suivante : dissout dans une solution de 5,5 parties de sonde caustique granulée dans 330 par-
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ties d'eau, 18 parties de 1-m.éthyl-3-(p-toluënesulfonam.ido) -l- quinolone. On filtre cette solution et on ajoute au filtrat en mé- langeant énergiquement 7,85 parties de sulfate de méthyle neutrali- sé. On mélange pendant encore 30 minutes et on récupère le produit solide, qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche à 100 C et qu'on cris-
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tallise dans l'acide acétique pour obtenir la 1-Inéthyl-3-(N-.traéthyl- p-toluènesulfonamido)-4-quinolone, point de fusion 152 - 153 C.
On prépare le 1 .éthyl-3-(p-toluènesulfonamido)-l-quillo- lone comme suit : on ajoute, à une température inférieure à 20 C à un mélange de 1,74 parties de 3-amino-l-méthyl-4-quinolone et de 25 parties de pyridine séchée, 2,86 parties de chlorure de p-toluè- nesulfonyle. On laisse reposer le mélange pendant une heure, puis on le verse dans 200 parties d'eau. On récupère le produit solide,
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on le sèche, et on le cristallise dans du l3-éthoxyéthanol pour ob- tenir la 1-méthyl-3-(p-toluènesulfonamido)-4-qtiinolone, point de fusion 257 C.
EXEMPLE 3 . -
En suivant le même procédé que celui décrit dans l'exem-
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ple 1, mais en employant 6,7 parties de 3-diméthyla?nino-1-méthyl- 4-quinolone, on obtient la 3-diméthylamino-l-méthyl-6-nitro-4-qui- nolone qui, après cristallisation dans du méthanol, sè présente sous forme d'aiguilles rouges, point de fusion 225 - 227 C
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On prépare le 3-diméthylamino-l-méthyl-4-quinolone em- ployé comme produit de départ de la façon suivante : on agite en présence d'hydrogène un mélange composé de 3,5 parties de 3-amino-1 méthyl-4-quinolone, de 20 parties d'acide acétique, de 15 parties d'une solution aqueuse de formaldéhyde à une concentration de 36% poids/volume, et d'une petite quantité de catalyseur d'Adams, jus-
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qu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée.
On filtre le mélange et on ajoute d.e la glace au liquide filtré qu'on rend 'basique au moyen d'une solution de soude caustique. On extrait le mélange au chloroforme,, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on l'évapore à siccité, Le résidu est cristallisé dans du cyclohexane pour obtenir la 3-
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diméthylanlino-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 126 C.
EXEMPLE 4. -
On ajoute à une température inférieure à 10 C, 2,5 par-
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ties de 3-acétaniido-i-éthyi-4-;uinoione à 33 parties ci.'acide sulfu- rique concentré. Toujours à une température inférieure à 10 C, on ajoute à cette solution un mélange composé de 2,7 parties d'acide sulfurique concentré et de 1,92 partie d'acide nitrique concentré, et le mélange est agité pendant une heure à la température de la chambre. On verse le mélange sur 300 parties de glace, et le pro- duit solide est recueilli, lavé à l'eau, jusqu'à ce qu'il soit
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exempt d'acide, et cristallisé dans la diméthylformamide pour obte- nir la 3-acétamido-1-éthyl-6-nitro-4-quinolone sous forme d'aiguil- les jaune-or, point de fusion 318 - 320 C.
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On prépare la 3-acétamido-l-éthyl-4-quinolone employée comme produit de départ, de la façon suivante : on fait bouillir à reflux pendant 20 minutes un mélange composé de 5 parties de 3-
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altiino-1-éthyl-4-quinolone et de 16,5 parties d'anhydride acétique et on le verse sur de la glace. On rend le mélange basique au moyen d'une solution de soude caustique et on obtient une huile qui se so- lidifie en reposant. On recueille le produit solide et on le cristal-
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lise dans l'eau pour obtenir la 3-acétamido-l-éthyl-4.-quinolone, point de fusion 161 - 162 C.
On prépare la 3-a'r!iino-1-éthyl- -quinolone elle-même de la façon suivante : on ajoute à une suspension de 10 parties de 1-éthyl- 3-nitro-4-quinolone dans 105 parties d'acide acétique, une solution chaude préparée en dissolvant 50 parties de chlorure stanneux dans 59 parties d'acide chlorhydrique concentré. Après la réaction immé-
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diate et vigoureuse qui se produit, on obtient une solution et on chauffe celle-ci pendant deux heures dans un bain de vapeur. En refroidissant, un produit précipite sous forme de cristaux blancs et on le recueille pour le mettre en suspension dans une solution diluée de soude caustique.
Un extrait le mélange au chloroforme, et on lave l'extrait à l'eau,puis on le sèche sur du sulfate de magn sium anhydre, et après filtration, on évapore à siccité pour obte' nir la 3-amino-l-éthyl-4-quinolone, point de fusion 148-150 C.
EXEMPLE 5 . -
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en employant la 3-acétamido-l:2-diméthyl-4-quinolone au .lieu de la 3-acétamido-l-méthyl-4-quinolone, on obtient la 3-acétamido-1:2- diméthyl-6-nitro-4-quinolone qui, après cristallisation dans l'eau, se présente sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 260 C.
EXEMPLE 6.- ,
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures un mélange
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composé de 5 parties de 3-acétamido-1-méthyl-6-nitro-.-quinolone et de 50 parties d'acide chlorhydrique dilué à 20%. On refroidit le mélange, on le filtre, on récupère le résidu solide, on le lave à l'acide chlorhydrique à 20%, puis à l'acétone et on le sèche. On a ainsi obtenu du chlorhydrate de 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quino- lone sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 274 C.
On dissout ce chlorhydrate dans l'eau et on rend la solu- tion alcaline au moyen d'une solution de soude caustique. On ré- cupère le produit solide précipité, on le cristallise dans le buta- nol et on obtient ainsi la 3-amino-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone sous forme d'aiguilles rouges, point de fusion 266 - 267 C.
EXEMPLE 7. -
On fait bouillir à reflux 1,3 partie de 3-(N-méthylacéta- mido)-méthyl-6-nitro-4-quinolone (voir exemple 2) avec 20 parties d'acide chlorhydrique dilué à 10% jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous. On refroidit alors le mélange et on le rend alcalin au moyen d'une solution aqueuse de soude caustique.
On fil-
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tre le mélange et le résidu solide est lavé à l'eau puis séché. Or, le cristallise alors dans l'éthanol et on obtient ainsi la 3-méthy@
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am.ino-1-méthyl-b-nitro-l-quinolone sous forme d'aiguilles brunes, point de fusion 289 - 291 C EXEMPLE 8.-
On fait bouillir à reflux pendant 90 minutes un mélange
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composé de 6 parties de 3-acétxnido-1-éthyl-6-nitro-4-quinolone (voir,exemple 4), de 8 parties d'eau et de 4,75 parties d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit alors le mélange et on le rend basique au moyen d'une solution de soude caustique.
On récu- père le solide précipité et on le cristallise dans la diméthylfor-
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mamide pour obtenir ainsi la 3-amino-1-éthyl-6-nitro-4-qniizolone, point de fusion 294 C avec décomposition.
EXEMPLE 9 . -
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, mais en
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employant la 3-aeétam.do-1,-da.méthyl-b-nitro-.-cninalone (voir exemple 5) on obtient la 3-amîno-l,,2-diméthyl-6-nitro-/4-quiiiolone qui se cristallise dans la diméthylfarinanide sous forme d'aiguil- les rouges, point de fusion 285 C.
EXEMPLE 10 . -
On fait bouillir à reflux pendant 10 minutes un mélange
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composé de 0, 5 partie de 3-amino-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone et parties d'acide formique 98%. On refroidit le mélange, on le fil- tre, et on cristallise le résidu dans le -éthoxyéthanol pour obte- nir la 3-formamido-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone sous forme d'ai- guilles jaunes, point de fusion 311 C avec décomposition.
EXEMPLE 11. -
On ajoute à une solution de 1,4 parties de 3-amino-l-
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méthyl-6-nitro-4-quinolone dans 85 parties de pyridine sèche, 1,83 partie de chlorure de benzoyle. On laisse reposer le mélange pen- dant un certain temps, on récupère le produit solide qui s'est formé, on le cristallise dans le chlorobenzène, et on obtient ain-
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si la 3-benzamido-l-méthyl-6-nitro-.4-quinolone point de fusion 260 - 262 C.
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EXEMPLE 12. -
A un mélange composé de 2 parties de 3-amino-l-méthyl-6- nitro-4-quinolone et 100 parties de pyridine sèche, on ajoute 4,7 parties de chlorure de para-acétamidobenzènesulfonyle et on laisse reposer le mélange pendant li heure. On le verse alors dans 800 parties d'eau, on récupère le produit solide précipité et on le la- ve à l'eau et au méthanol. Un le dissout alors dans une solution chaude de soude caustique diluée, et on le précipite de nouveau à l'acte. Un récupère le produit ainsi précipita on le sèche et on le cristallise dans la dimëthylformamide pour obtenir la 3-p-acéta-
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midobenzènesulfonamido-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone"point de fu- sion 366 C, avec décomposition.
A partir de ce produit on prépare la 3-p-aminobenzène-
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sulfonamido-1 méthy.-6-nitro-4-quinolone de la façon suivante; on fait bouillir à reflux pendant trois heures un mélange composé de 1 partie de 3-p-aaétamidobenzénesult'onnnido-1-méthyl-6-nitro- 4-quinolone de 9 parties d'eau et d'une partie de lessive de soude et on obtient ainsi une solution rouge-brun qu'on filtre à chaud pour éliminer les matières insolubles. En acidifiant le filtrat avec de l'acide acétique, on précipite un produit qu'on récupère et qu'on cristallise dans de l'acide acétique diluée.
On a ainsi obte-
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nu la 3-p-ami.nobenwênesulfonamido-1-réthyl-6 nitrv-4-quinolone, point de fusion 265 - 267 C EXEMPLE 13.-
On fait bouillir à reflux pendant 20 minutes un mélange composé de 2,6 parties de chlorhydrate de 3-amino-l-méthyl-6-nitro-
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4-quinolone, de 1,5 partie de benzoyl-oyanamïde et de 25 parties d'éthanol. On filtre le mélange à chaud et on agite le résidu avec' 100 parties d'acide chlorhydrique dilué froid. On le remet alors en suspension dans l'eau (100 parties) et on rend le mélange alca- lin avec une solution aqueuse de soude caustique. On récupère le produit solide précipité, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de soude caustique et on le cristallise dans'la diméthyl-
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forraamide.
On a ainsi obtenu la 3-(N3-benzoyluanidino-idl)-1-nétn.yl- 6-nitro-4-qinolone sous forme de petites aiguilles jaunes, point de fusion 280 C, avec décomposition.
REVENDICATIONS.
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1.- Dérivés nouveaux de la quinolone et leurs sels, ces dérivés ayant la formule :
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où R représente un-radical alcoyle ou alkényle, éventuellement sub- stitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocar- boné, éventuellement substitué, et R2 représente un groupe aminé ou un groupe aminé substitué.
2. - Dérivés nouveaux de la quinolone suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R représente les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, bêta-hydroxyéthyle et allyle.
3. - Dérivés nouveaux de la quinolon suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle, par exemple le radical méthyle.
4.- Dérivés nouveaux de 'la quinolone suivant la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R représente un radical alcoylamino,
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dialcoylaiuino, aralcoylamino, aryla-mino., acylamino, sulfonylartiinoj alkoxycarbonylamino, uréido, ou gua-nidiizo, éventuellement substitué-., par exemple un radical méthy1alnino, diméthylarainoj forriiylaxiinc, acé- tylamino, benzoylamino, p-rouinobenzènesulfony1amino, éthoxycar?ony1- amino, et benzoylguanidino.
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This invention relates to new organic compounds. calves and more particularly to new derivatives of quinolo, which have good antibacterial activity.
The subject of the invention is novel derivatives of quinonone, as well as their salts, these derivatives being represented by the formula
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where R represents an alkyl or alkenyl radical, optionally substituted, R1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon radical
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born, optionally substituted, and R2 represents an amino group or a substituted amino group.
As suitable R groups there may be mentioned, for example,
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methyl, ethyl, propyl, butyl, beta-hydroxyethyl and allyl radicals.
As suitable R 1 groups there may be mentioned, for example, alkyl radicals such as, for example, the methyl radical.
As suitable substituted amino groups (R) there may be mentioned, for example, the alkylamino, dialkoylamino, aral-
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coylamino, arylamino, acylaiaino., sulfonylamino, alkoxycarbonyl8I1ino, ureido, and guanidino, optionally substituted as, for example. methylamino, dimethylamino, formylamino, acetylamino,
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benzoylamino, para-aDdnobenzenesu1fonylamino, ethoxycarbony1alnino, and benzoylguanidino.
Suitable salts of the novel quinolone derivatives are, for example, their salts with non-toxic acids used in pharmacy, such as, for example, salts with customary inorganic acids, for example hydrochloric acid.
As particularly interesting compounds of this
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invention, there may be mentioned 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone, 3-forniaxnido-1-methyl-6-nitra-l-ayuinolone, 3-dimethylamino-l-methyl-6- nitro-4-quinolone, 3-maino-1,2-dimethyl-6-nitro-4-qui-nolone and 3-acetamino-1,2-imethyl-6-nitro-4-quinolone.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the novel quinolone derivatives of the invention in which R2 represents an amino group, which comprises the hydrolysis of the corresponding acylamino compound.
This hydrolysis can be carried out by heating the corresponding acylamino compound in an acidic inorganic medium, for example in a medium containing aqueous hydrochloric acid.
The subject of the invention is also a process for the preparation of the novel quinolone derivatives of the invention in which R2 represents a substituted amino group which cannot be.
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destroyed under nitration conditions, which process involves nitration of the corresponding compounds in which the 6-position of the quinolone ring system is not substituted.
As suitable substituted amino groups, mention may be made of amino groups "blocked" by the usual methods of gold chemistry. ganic, such as for example acylamino groups of which the acetylamino group is an example, and dialkoylamino groups such as, for example, the dimethylamino group. Suitable nitration conditions are, for example, the use of a mixture of concentrated di-nitric acid and concentrated sulfuric acid at com. taken between O C and 10 C.
A further subject of the invention is a process for the preparation of the novel quinolone derivatives of this invention in which R2 represents an amino group, which comprises the treatment of the corresponding quinolones substituted in position 3 with an appropriate derivative of the carboxylic group under the conditions of the Hofmann reaction or of the Curtius reaction.
In the Hofmann reaction the carboxylic derivative is normally a carbamyl group and the process involves treating the quinolone compound which contains this carbamyl group in position 3 with a hypochlorite or a hypobromite. Some variations of this basic process, well known to organic specialists, can also be used and thus, for example, N-bromoamides or hydroxamic acids can be used as starting material. By treating 3-carbamyl-1-methyl-6-nitro-4-quinolone with hypobromite, for example, there is obtained. 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone.
In the Curtius reaction, the derivative of the carboxyl group is normally the azide group and the process involves the thermal decomposition of a 3-azidocarbonylquinolne. When this decomposition is carried out in the presence of an alcohol, instead of the corresponding 3-aminoquinolones, the corresponding 3-alko-xycarbonylaminoquinolones are obtained. Thus, for example, the thermal decomposition of 3-azidocarbonyl-1-methyl-
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6-nitro-4-quinolone gives 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone, and if this decomposition is carried out in ethanol, 3-ethoxycarbonylamino-1-methyl- 6-nitro-4-quinolone.
The latter can of course be decomposed in turn by hydrolysis to give the same final product 3-aminc-1-methyl-6-nitro-4-quinolone.
It is seen that the Curtius reaction can also be used for the preparation of the novel quinolone derivatives of this invention in which R 2 represents an alkoxycarbonylamino group.
The 3-azidocarbonylquinolones which are used in the Curtius reaction can be obtained by conventional methods, such as, for example, the reaction of the corresponding acid halides with sodium azide or by the reaction of nitrous acid on them. corresponding acid hydrazides, which themselves can be obtained by the reaction of hydrazine with the corresponding acid halides or esters.
A further subject of the invention is a process for the preparation of novel quinolone derivatives which comprises the alkylation of a 4-hydroxyquinoline represented by the formula:
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where R1 and R2 have the same meaning as above.
It will be understood that the term alkylation as used herein includes alkylation by means of mo alkyl radicals. dified as alkenyl radicals, i.e. includes related processes referred to as alkylation and alkenylation, respectively, if more specific is desired.
Alkylation processes which can be used in this process of the invention include, for example, the reaction of 4-hydroxyquinoline derivatives, represented by the above formula, with esters of alcohols of the formula ROH , where R
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has the same meaning as above, for example with esters of these alcohols with inorganic acids, for example sulfuric acid, with halogenated hydracids, for example hydrochloric acid, or with organic acids, for example para-toluenesulfonic acid, and examples of these esters may be mentioned: methyl sulfate, ethyl iodide and methyl paratoluenesulfonate.
This alkylation reaction can easily be carried out in the presence of an inert solvent or diluent, preferably in the presence of a base and, for example, it can be carried out easily in solution in. an aqueous base, for example, an aqueous solution of sodium hydroxide.
The quinolone derivatives of this invention in. which the group R 2 represents a substituted amino group can readily be prepared from corresponding quinolone derivatives of the invention, in which the group R 2 represents an amino group, by transforming this amino group by the usual processes of organic chemistry in alkylamino, dialkoylamino, aralkylamino and arylamino groups, for example, by an acylation, aralkylation, or arylation reaction, in acylamino, sulfonylamino groups, and alkoxycarbonylamino, for example by a reaction of a. cylation, and in ureido and guanidino groups, for example by a condensation reaction.
As stated above, the new quinolone derivatives of the invention exhibit interesting antibacterial activity. It has been observed, for example, that bacterial infections caused by Salmonella dublin can be treated by the administration of these quinolones and that this treatment can be local treatment, or general treatment, for example, oral spawning. or parenteral, depending on the site of infection.
A particular characteristic of this invention is to provide compositions intended for combating bacterial proliferation and for ensuring the prophylaxis and treatment of bacterial infections, which comprise as active ingredient at least one of the novel quinolone derivatives of the invention.
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The compositions of the invention comprise, for example, pharmaceutical preparations containing one or more active ingredients of the type mentioned above in a form recognized as suitable in human and veterinary medicine and which is suitable for the local or general treatment of bacterial infections. .
These compositions can be, for example, aqueous or non-aqueous solutions and suspensions, dispersible powders and granules, creams and ointments, tablets, pills, pessaries and candles, mixtures with materials. foodstuffs and mixtures with solid diluents to be mixed with food materials. These compositions may optionally contain other therapeutic agents of known activity.
The new quinolone derivatives and the compositions derived therefrom, in accordance with the invention, can be used di-. directly or indirectly in combating bacterial proliferation and in the prophylaxis and treatment of bacterial infections.
The invention is illustrated, without being limited thereto, by the following examples, in which the parts are indicated by weight: EXAMPLE 1.-
6.7 parts of 3-acetamido-1-methyl-4-quinolone are mixed under cooling with 72 parts of concentrated sulfuric acid. Over 30 minutes, at a temperature between 0 and 10 ° C., a mixture of 3.6 parts of concentrated nitric acid (density = 1.42) and 5.3 parts of concentrated sulfuric acid is added to this solution.
After 15 minutes, the solution is poured onto 400 parts of ice and water. The mixture is filtered and the solid residue washed until the wash water is no longer acidic. We thus obtain 3-aceta-
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mido-1 methyl-6-nitro-t-qu.inolone which, after crystallization from -ethoxyethanol, forms yellow needles, melting point 330 - 334 C.
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EXAMPLE 2. A mixture of 4.5 r is cooled to below 10 ° C.
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parts of 3- (N-methyl acetamido) -l-methyl-4-quinolone and 55 parts of concentrated sulfuric acid, and it is slowly poured, mixing, into a mixture of 4.5 parts of acid sulfuric acid and 3.25 parts of concentrated nitric acid. One then allows the temperature to rise to that of the chamber in three quarters of an hour, then the mixture is poured onto 500 parts of ice and made basic by means of a 40% aqueous solution of sodium hydroxide. caustic, while maintaining the temperature below 10 C.
The solid which has precipitated is collected, then it is washed with water and dried,
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By crystallizing it from j-ethoxyethanol, 3- (N-methyl acetamido) -1-methyl-6-nitro-4-quinolone is obtained as yellow plates, melting point 283 C.
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The 3- (N-methyl acetyliido) -1- "-aethyl-4-quiiiolo- ne used as starting material is prepared as follows: A mixture of 6 parts of l- is boiled under reflux for one hour.
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methyl-3-methylainino-4-quinolone and 16.5 parts of acetic anhydride, tick. After pouring the mixture into ice, a sufficient quantity of 40% aqueous caustic soda solution is added thereto so that it exhibits a basic reaction on Clayton Yellow paper. On mixing, a thick precipitation of white needles is formed. They are collected, dried, and crystallized in chlorobenzene to obtain 3- (N-methyl acetamido) -
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1-methyl - /> - quinolone, mp 191 - 193 C.
1-Methyl-3-methylanino-4-quinolone is prepared as follows: 16 parts of 1-methyl-3 (N-methyl-p-toluenesulfonamido) -4-quinolone are boiled under reflux for 1 hour with 75 parts of 70% sulfuric acid. The solution was cooled and a 40% aqueous caustic soda solution was added thereto until an alkaline reaction was obtained with Clayton Yellow paper. The product is collected as yellow crystals, washed with water, dried and crystallized from benzene to thereby obtain
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light yellow plaques of 1-methyl-3-methyianino-4-quinoione, mp 177 - 178 C.
The 1-methyl-3 {N-methyl-p-toluenesulfonamido) -4-quinolone 'is itself prepared as follows: dissolved in a solution of 5.5 parts of granulated caustic probe in 330 par-
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tbsp of water, 18 parts of 1-m.ethyl-3- (p-toluenesulfonam.ido) -l-quinolone. This solution is filtered and added to the filtrate with vigorous mixing 7.85 parts of neutralized methyl sulfate. The mixture is mixed for a further 30 minutes and the solid product is recovered, which is washed with water, then dried at 100 ° C. and crisp.
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tallize in acetic acid to obtain 1-Inethyl-3- (N-.traethyl-p-toluenesulfonamido) -4-quinolone, melting point 152 - 153 C.
1 .ethyl-3- (p-toluenesulfonamido) -l-quillolone is prepared as follows: added at a temperature below 20 ° C. to a mixture of 1.74 parts of 3-amino-1-methyl- 4-quinolone and 25 parts of dried pyridine, 2.86 parts of p-toluenesulfonyl chloride. The mixture is left to stand for one hour, then poured into 200 parts of water. The solid product is recovered,
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it is dried, and crystallized from 13-ethoxyethanol to give 1-methyl-3- (p-toluenesulfonamido) -4-qtiinolone, mp 257 C.
EXAMPLE 3. -
By following the same process as that described in the example
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ple 1, but by using 6.7 parts of 3-dimethyla? nino-1-methyl-4-quinolone, 3-dimethylamino-1-methyl-6-nitro-4-qui-nolone is obtained which, after crystallization in methanol, present as red needles, melting point 225 - 227 C
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The 3-dimethylamino-1-methyl-4-quinolone used as the starting material is prepared as follows: a mixture composed of 3.5 parts of 3-amino-1 methyl-4 is stirred in the presence of hydrogen. -quinolone, 20 parts of acetic acid, 15 parts of an aqueous solution of formaldehyde at a concentration of 36% w / v, and a small amount of Adams catalyst, juice-
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until the theoretical quantity of hydrogen has been absorbed.
The mixture is filtered and ice is added to the filtered liquid which is made basic with a solution of caustic soda. The mixture is extracted with chloroform, the extract is washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from cyclohexane to obtain 3-
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dimethylanlino-1-methyl-4-quinolone, melting point 126 C.
EXAMPLE 4. -
At a temperature below 10 C, 2.5 per-
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3-Acetaniido-i-ethyl-4-; uinoione to 33 parts ci. concentrated sulfuric acid. Still at a temperature below 10 ° C., a mixture composed of 2.7 parts of concentrated sulfuric acid and 1.92 parts of concentrated nitric acid is added to this solution, and the mixture is stirred for one hour at the temperature. from the room. The mixture is poured onto 300 parts of ice, and the solid product is collected, washed with water, until it is
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acid-free, and crystallized from dimethylformamide to obtain 3-acetamido-1-ethyl-6-nitro-4-quinolone as yellow-gold needles, melting point 318 - 320 C.
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The 3-acetamido-1-ethyl-4-quinolone used as starting material is prepared as follows: a mixture composed of 5 parts of 3- is boiled under reflux for 20 minutes.
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altiino-1-ethyl-4-quinolone and 16.5 parts of acetic anhydride and poured over ice. The mixture is made basic with a solution of caustic soda and an oil is obtained which solidifies on standing. The solid product is collected and crystallized.
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Read in water to obtain 3-acetamido-1-ethyl-4.-quinolone, mp 161 - 162 C.
The 3-a'r! Iino-1-ethyl-quinolone itself is prepared as follows: to a suspension of 10 parts of 1-ethyl-3-nitro-4-quinolone in 105 parts of acetic acid, a hot solution prepared by dissolving 50 parts of stannous chloride in 59 parts of concentrated hydrochloric acid. After the immediate reaction
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diate and vigorous which occurs, a solution is obtained and this is heated for two hours in a steam bath. On cooling, a product precipitates in the form of white crystals and is collected in order to suspend it in a dilute solution of caustic soda.
Extract the mixture with chloroform, and the extract is washed with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and after filtration, evaporated to dryness to obtain 3-amino-1-ethyl. -4-quinolone, mp 148-150 C.
EXAMPLE 5. -
By following the process described in Example 1, but using 3-acetamido-1: 2-dimethyl-4-quinolone in place of 3-acetamido-1-methyl-4-quinolone, 3- acetamido-1: 2-dimethyl-6-nitro-4-quinolone which, after crystallization in water, appears as yellow needles, melting point 260 C.
EXAMPLE 6.-,
A mixture is boiled at reflux for 2 hours
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Composed of 5 parts of 3-acetamido-1-methyl-6-nitro -.- quinolone and 50 parts of hydrochloric acid diluted to 20%. The mixture is cooled, filtered, the solid residue is recovered, washed with 20% hydrochloric acid, then with acetone and dried. There was thus obtained 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone hydrochloride as yellow needles, melting point 274 C.
This hydrochloride is dissolved in water and the solution is made alkaline with a solution of caustic soda. The precipitated solid product is recovered, crystallized from butanol to give 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone as red needles, melting point 266 - 267. vs.
EXAMPLE 7. -
1.3 parts of 3- (N-methylacetamido) -methyl-6-nitro-4-quinolone (see Example 2) are boiled under reflux with 20 parts of 10% dilute hydrochloric acid until the product is completely dissolved. The mixture is then cooled and made alkaline by means of an aqueous solution of caustic soda.
We thread-
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The mixture and the solid residue is washed with water and then dried. However, it then crystallizes in ethanol and thus obtains 3-méthy @
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amino-1-methyl-b-nitro-1-quinolone as brown needles, melting point 289 - 291 C EXAMPLE 8.-
A mixture is boiled under reflux for 90 minutes
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Composed of 6 parts of 3-acetxnido-1-ethyl-6-nitro-4-quinolone (see, example 4), 8 parts of water and 4.75 parts of concentrated hydrochloric acid. The mixture is then cooled and made basic by means of a caustic soda solution.
The precipitated solid is recovered and crystallized from dimethylfor-.
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mamide to thereby obtain 3-amino-1-ethyl-6-nitro-4-qniizolone, melting point 294 C with decomposition.
EXAMPLE 9. -
By following the process described in Example 7, but
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using 3-aeetam.do-1, -da.methyl-b-nitro -.- cninalone (see example 5) one obtains 3-amîno-l ,, 2-dimethyl-6-nitro- / 4-quiiiolone which crystallizes in dimethylfarinanide as red needles, melting point 285 C.
EXAMPLE 10. -
A mixture is boiled under reflux for 10 minutes
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Composed of 0.5 part of 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone and parts of formic acid 98%. The mixture is cooled, filtered, and the residue crystallized from -ethoxyethanol to give 3-formamido-1-methyl-6-nitro-4-quinolone as yellow needles, period. 311 C with decomposition.
EXAMPLE 11. -
To a solution of 1.4 parts of 3-amino-1-
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methyl-6-nitro-4-quinolone in 85 parts of dry pyridine, 1.83 parts of benzoyl chloride. The mixture is left to stand for some time, the solid product which has formed is collected, crystallized from chlorobenzene, and thus obtained.
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if 3-benzamido-1-methyl-6-nitro-.4-quinolone melting point 260 - 262 C.
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EXAMPLE 12. -
To a mixture consisting of 2 parts of 3-amino-1-methyl-6-nitro-4-quinolone and 100 parts of dry pyridine, 4.7 parts of para-acetamidobenzenesulfonyl chloride are added and the mixture is allowed to stand for li hour. It is then poured into 800 parts of water, the precipitated solid product is recovered and washed with water and methanol. One then dissolves it in a hot solution of dilute caustic soda, and it is precipitated again in the act. One recovers the product thus precipitated, it is dried and crystallized from dimethylformamide to obtain 3-p-aceta-
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midobenzenesulfonamido-1-methyl-6-nitro-4-quinolone "melting point 366 C, with decomposition.
From this product is prepared 3-p-aminobenzene-
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sulfonamido-1 methy.-6-nitro-4-quinolone as follows; a mixture composed of 1 part of 3-p-aaetamidobenzénesult'onnnido-1-methyl-6-nitro-4-quinolone, 9 parts of water and 1 part of sodium hydroxide solution is boiled under reflux for three hours and a red-brown solution is thus obtained which is filtered hot to remove the insoluble matters. By acidifying the filtrate with acetic acid, a product is precipitated which is recovered and which is crystallized from dilute acetic acid.
We thus obtained-
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naked 3-p-ami.nobenwênesulfonamido-1-methyl-6 nitrv-4-quinolone, melting point 265 - 267 C EXAMPLE 13.-
A mixture composed of 2.6 parts of 3-amino-1-methyl-6-nitro- hydrochloride is boiled under reflux for 20 minutes.
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4-quinolone, 1.5 parts benzoyl-oyanamide and 25 parts ethanol. The mixture is filtered while hot and the residue stirred with 100 parts of cold dilute hydrochloric acid. It is then resuspended in water (100 parts) and the mixture is made alkaline with an aqueous solution of caustic soda. The solid product precipitated is recovered, washed with water until free from caustic soda and crystallized from dimethyl-.
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forraamide.
There was thus obtained 3- (N3-benzoyluanidino-idl) -1-nétn.yl-6-nitro-4-qinolone in the form of small yellow needles, melting point 280 C, with decomposition.
CLAIMS.
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1.- New derivatives of quinolone and their salts, these derivatives having the formula:
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where R represents an optionally substituted alkyl or alkenyl radical, R1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon radical, optionally substituted, and R2 represents an amino group or a substituted amino group.
2. - New quinolone derivatives according to claim 1, characterized in that R represents the methyl, ethyl, propyl, butyl, beta-hydroxyethyl and allyl radicals.
3. - New quinolon derivatives according to claim 1, characterized in that R1 represents an alkyl radical, for example the methyl radical.
4.- New derivatives of quinolone according to claim 1, characterized in that R represents an alkylamino radical,
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dialkoylaiuino, aralkoylamino, aryla-mino., acylamino, sulfonylartiinoj alkoxycarbonylamino, ureido, or gua-nidiizo, optionally substituted., for example a methylalnino, dimethylarainoj forriiylaxiinc, acetylcaraminobenzino-amino-sulfoxy-amino-benoxy-rouamino, amino-sulfoxy-amino-benzoyino-rouamino-rouamino-ryanoboxy-benzoyino-xiinc, acetyl-amino-benzyl-amino-sulfoxy-benzoyino-amino, dimethylarainoj, forriiylaxiinc, acetylcaraminobenzino, amino-sulfoxy-amino-benzoyloxy-rouamino radical , and benzoylguanidino.