BE565942A

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Publication number: BE565942A
Authority: BE

Description


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   Cette invention se rapporte à des composés organiques nou. veaux et plus particulièrement à des dérivés nouveaux de la quinolo,, ne qui possèdent une bonne activité antibactérienne. 



   L'invention a pour objet des dérivés nouveaux de la quino- lone, ainsi que leurs sels, ces dérivés étant représentés par la   for   mule 
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 où R représente un radical alcoyle ou alkényle, éventuellement sub- stitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbo- 

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 né, éventuellement substitué, et R2 représente un groupe   aminé   ou un groupe aminé substitué. 



   Comme groupes R convenables on peut citer, par exemple, 
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 les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle., bêta-hydroxyéthyle et allyle. 



   Comme groupes R1 convenables on peut citer, par exemple, les radicaux alcoyle comme, par exemple, le radical méthyle. 



   Comme groupes aminés substitués convenables   (R)   on peut citer, par exemple, les radicaux   alcoylamino,   dialcoylamino, aral-      
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 coylamino, arylamino, acylaiaino., sulfonylamino, alkoxycarbonyl8I1ino, uréido, et guanidino, éventuellement substitués comme, par exemple. les radicaux   méthylamino,     diméthylamino,   formylamino, acétylamino, 
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 benzoylamino, para-aDdnobenzènesu1fonylamino, éthoxycarbony1alnino, et benzoylguanidino. 



   Les sels convenables des nouveaux dérivés de la quinolo- ne sont, par exemple, leurs sels avec les acides non toxiques uti- lisés en pharmacie comme, par exemple, les sels avec les acides in- organiques usuels, par exemple l'acide chlorhydrique. 



   Comme composés particulièrement intéressants de cette 
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 invention, on peut citer la 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone, la 3-forniaxnido-1-méthyl-6-nitra-l-ayuinolone, la 3-diméthylamino-l- méthyl-6-nitro-4-quinolone, la 3-maino-l,2-diméthyl-6-nitro-4-qui- nolone et la 3-acétamino-1,2-àiméthyi-6-nitro-4-quinolone. 



   L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention dans lesquels R2 représente un groupe amino, qui comporte l'hydrolyse du composé 'acylamino correspondant. 



   Cette hydrolyse peut être effectuée par chauffage du com- posé acylamino correspondant dans un milieu   minéral   acide, par exem- ple dans un milieu contenant de l'acide chlorhydrique aqueux. 



   L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention dans les- quels R2 représente un groupe amino substitué qui ne peut pas être 

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 détruit dans les conditions de nitration, lequel procédé comporte la nitration des composés correspondants dans lesquels la position 6 du système cyclique de la quinolone n'est pas substituée. 



   Comme groupes amino substitués convenables on peut citer les groupes amino "bloqués" par les procédés usuels de la chimie or. ganique, comme par exemple les groupes acylamino dont le groupe acé tylamino est un exemple, et les groupes dialcoylamino   comme   par exemple le groupe   diméthylamino.   Les conditions de nitration qui conviennent sont, par exemple, l'emploi d'un mélange diacide nitri- que concentré et d'acide sulfurique concentré à une température com. prise entre O C et 10 C. 



   L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinolone de cette invention dans les- quels R2 représente un groupe amino, qui comporte le traitement des quinolones correspondantes substituées en position 3 par un dérivé approprié du groupe carboxylique aux conditions opératoires de la réaction d'Hofmann ou de la réaction de Curtius. 



   Dans la réaction d'Hofmann le dérivé carboxylique est nor- malement un groupe carbamyle et le procédé comporte le traitement du composé'de la quinolone qui contient ce groupe carbamyle en pos tion 3 par un hypochlorite ou un hypobromite. Certaines variantes de ce procédé de base, bien connues des organiciens, peuvent égale- ment être utilisées et   cest   ainsi que, par exemple, on peut se ser- vir comme produit de départ des N-bromoamides ou des acides hydroxa- miques. En traitant la   3-carbamyl-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone   par de l'hypobromite, par exemple, on obtient la. 3-amino-1-méthyl-6-   nitro-4-quinolone.   



   Dans la réaction de Curtius, le dérivé du groupe carboxy- lique est normalement le groupe azidure et le procédé comporte la décomposition par la chaleur d'une 3-azidocarbonylquinolne. Lors- qu'on effectue cette décomposition en présence   d'un   alcool, on ob- tient, à la place des   3-aminoquinolones   correspondantes les   3-alko-   xycarbonylaminoquinolones correspondantes. C'est ainsi que, par exemple, la décomposition thermique de la   3-azidocarbonyl-l-méthyl-   

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 6-nitro-4-quinolone donne la 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone, et que si cette décomposition est effectuée dans   l'éthanol,   on ob- tient la 3-éthoxycarbonylamino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone.

   Cette dernière peut bien entendu être décomposée à son tour par hydrolyse pour donner le même produit finale la 3-aminc-1-méthyl-6-nitro-4- quinolone. 



   Un voit que la réaction de Curtius peut également être utilisée pour la préparation des dérivés nouveaux de la quinolone de cette invention dans lesquels R2 représente un groupe alkoxy- carbonylamino. 



   On peut obtenir les   3-azidocarbonylquinolones   qu'on   util   se dans la réaction de   Curtius   par des procédés classiques, comme par exemple la réaction des halogénures d'acide correspondants avec   l'azidure   de sodium ou par la réaction de l'acide nitreux sur les hydrazides d'acide correspondant, qui eux-mêmes peuvent être obtenus par la réaction de l'hydrazine sur les halogénures d'acide ou les esters correspondants. 



   L'invention a en outre pour objet un procédé de prépara- tion des nouveaux dérivés de la quinolone qui comporte l'alcoyla- tion d'une 4-hydroxyquinoléine représentée par la formule : 
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 où R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus. 



   On comprendra que le terme alcoylation, tel qu'il est utilisé ici comporte l'alcoylation au moyen de radicaux alcoyle mo. difiés comme les radicaux alkényle,   c'est-à-dire   inclut les procé-      dés apparentés que l'on désigne respectivement par alcoylation et      alkénylation, si l'on désire être plus précis. 



   Les procédés d'alcoylation que l'on peut utiliser dans ce procédé de l'invention comportent, par exemple, la réaction de dérivés de la 4-hydroxyquinoléine, représentés par la formule ci- dessus, avec des esters d'alcools de formule ROH, dans laquelle R 

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 a la même signification que ci-dessus, par exemple avec les esters de ces alcools avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide sulfurique, avec des hydracides halogénés, par exemple l'acide iod- hydrique, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide para- toluènesuflonque, et l'on peut citer comme exemples de ces esters le sulfate de méthyle,   liodure   d'éthyle et le paratoluènesulfona- te de méthyle.

   Cette réaction d'alcoylation peut aisément être ef- fectuée en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte, de préfé-   rence' en   présence d'une base et, par exemple, elle peut être effec- tuée aisément en solution dans une base aqueuse, par exemple, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 



   Les dérivés de la quinolone de cette invention dans les- . quels le groupe R2 représente 'un groupe aminé substitué peuvent ai- sément être préparés à partir de dérivés-de la quinolone de l'inven- tion correspondants, dans lesquels le groupe R2 représente un grou- pe amino, en transformant ce groupe amino par les 'procédés usuels de la chimie organique en groupes   alcoylamino,   dialcoylamino, aral- coylamino   et     arylamino,   par exemple, par une réaction d'acoyla- tion, d'aralcoylation, ou   d'arylation,   en groupes acylamino, sulfo- nylamino, et alkoxycarbonylamino, par 'exemple par une réaction d'a.' cylation, et en groupes uréido et guanidino,   par ''exemple   par une réaction de condensation. 



   Comme il a été .dit plus haut les dérivés nouveaux de la quinolone de l'invention présentent une activité antibactérienne intéressante. 'On a observé, par exemple, que les infections bacté- riennes causées par Salmonella dublin peuvent être traitées par l'administration de ces quinolones et que ce traitement peut être un traitement local, ou un traitement général, par exemple, un frai   tement   oral ou parentéral, suivant le site de l'infection. 



   Une caractéristique particulière de cette invention est d'apporter des compositions destinées à combattre la prolifération bactérienne et à assurer la prophylaxie et le traitement des infec tiens bactériennes, qui comportent comme ingrédient actifau moins un des nouveaux dérivés de la quinolone de l'invention., 

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Les compositions de l'invention comprennent, par exemple, les préparations pharmaceutiques contenant un ou plusieurs ingré- dients actifs du type cité plus haut sous une forme reconnue comme appropriée en médecine humaine et vétérinaire et qui convient pour le traitement local ou général des infections bactériennes.

   Ces compositions peuvent être, par exemple, des solutions et des sus- pensions aqueuses ou non aqueuses, des poudres dispersables et des granules, des crèmes et des pommades, des comprimés, des pilules,      des pessaires et des bougies, des mélanges avec des matières ali- mentaires et des mélanges avec des diluants solides à mélanger avec les matières alimentaires. Ces compositions peuvent éventuellement contenir d'autres agents thérapeutiques d'activité connue. 



   Les dérivés nouveaux de la quinolone et les compositions qui en dérivent, conformes à l'invention, peuvent être utilisés di-. rectement ou indirectement pour combattre la prolifération bactérien ne et dans la prophylaxie et le traitement des infections bactérien- nes. 



   L'invention est illustrée, sans y être limitée, par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont indiquées en poids : EXEMPLE 1.- 
On mélange en refroidissant 6,7 parties de 3-acétamido-1- méthyl-4-quinolone avec 72 parties d'acide sulfurique concentré. En 30 minutes, à une température comprise entre 0 et 10 C on ajoute à cette solution un mélange de 3,6 parties d'acide nitrique concentré (densité =   1,42)   et de 5,3 parties d'acide sulfurique concentré. 



  Après 15 minutes, on verse la solution sur   400   parties de glace et d'eau. On filtre le mélange et on lave le résidu solide jusqu'à ce que l'eau de lavage ne soit plus acide. On obtient ainsi la 3-acéta- 
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 mido-1 méthyl-6-nitro-t-qu.inolone qui, après cristallisation dans du   -éthoxyéthanol,   forme des aiguilles jaunes, point de fusion 330 - 334 C. 

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  EXEMPLE 2. -   On   refroidit jusqu'en dessous de 10 C un mélange de 4,5 r 
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 parties de 3-(N-méthyl acétamido)-l-méthyl-4-quinolone et de 55 pas ties d'acide sulfurique concentré, et on le verse doucement en mé- langeant, dans un mélange de 4,5 parties d'acide sulfurique et de 3,25 parties d'acide nitrique concentré. Un laisse alors monter la température jusqu'à celle de la chambre en trois quarts d'heure, puis on verse le mélange sur 500 parties de glace et on le rend ba- siquè'au moyen d'une solution aqueuse à 40% de soude caustique, tout en maintenant la température en dessous de 10 C.

   On recueille le solide qui s'est précipité, puis on le lave à l'eau et on le sèche, 
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 En le cristallisant dans du j-éthoxyéthanol, on obtient du 3-(N- méthyl   acétamido)-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone   sous forme de pla- ques jaunes,.point de fusion 283 C. 
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  On prépare le 3-(N-méthyl acétaiiiido)-1-"raéthyl-4-quiiiolo- ne employé comme produit de départ de la façon suivante : On fait bouillir à reflux pendant une heure un mélange de 6 parties   del'l-   
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 méthyl-3-méthylainino-4-quinolone et de 16,5 parties d'anhydride acé, tique. Après avoir versé le mélange dans de la glace, on y ajoute une quantité suffisante de solution aqueuse de soude caustique à 40% pour qu'il présente une réaction basique au papier Jaune Clayton. En mélangeant, il se forme une épaisse précipitation d'ai- guilles blanches. On les récupère, on les sèche, et on les cristal-'¯ lise dans du   chlorobenzène   pour obtenir du   3-(N-méthyl   acétamido)- 
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 1-méthyl-/>-quinolone, point de fusion 191 - 193 C. 



  On prépare la 1-méthyl-3-méthylanino-4-quinolone comme suit: on fait bouillir à reflux pendant 1 heure 16 parties de 1- méthyl-3(N-méthyl-p-toluènesulfonamido)-4-quinolone avec 75 parties d'acide sulfurique à 70%. On refroidit la solution et on y ajoute une solution aqueuse de soude caustique à 40% jusqu'à ce qu'on ob- tienne une réaction alcaline au papier Jaune Clayton.   On   récolte      le produit sous forme de cristaux jaunes, on le lave à l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du benzène pour obtenir ainsi 

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 des plaques jaune clair de 1-méthyl-3-méthyianino-4-quinoione, point de fusion 177 - 178 C. 



  La 1-méthyl-3{N-méthy1-p-toluènesulfonamido)-4-quinolone '   est elle-même préparée de la façon suivante : dissout dans une   solution de 5,5 parties de sonde caustique granulée dans 330 par- 
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 ties d'eau, 18 parties de 1-m.éthyl-3-(p-toluënesulfonam.ido) -l- quinolone. On filtre cette solution et on ajoute au filtrat en mé- langeant énergiquement 7,85 parties de sulfate de méthyle neutrali- sé. On mélange pendant encore 30 minutes et on récupère le produit solide, qu'on lave à l'eau, puis qu'on sèche à   100 C   et qu'on cris- 
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 tallise dans l'acide acétique pour obtenir la 1-Inéthyl-3-(N-.traéthyl- p-toluènesulfonamido)-4-quinolone, point de fusion 152 - 153 C. 



  On prépare le 1 .éthyl-3-(p-toluènesulfonamido)-l-quillo- lone comme suit : on ajoute, à une température inférieure à 20 C à un mélange de 1,74 parties de   3-amino-l-méthyl-4-quinolone   et de 25 parties de pyridine séchée, 2,86 parties de chlorure de p-toluè-   nesulfonyle.   On laisse reposer le mélange pendant une heure, puis on le verse dans 200 parties d'eau. On récupère le produit solide, 
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 on le sèche, et on le cristallise dans du l3-éthoxyéthanol pour ob- tenir la 1-méthyl-3-(p-toluènesulfonamido)-4-qtiinolone, point de fusion 257 C. 



  EXEMPLE   3 . -   
En suivant le même procédé que celui décrit dans l'exem- 
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 ple 1, mais en employant 6,7 parties de 3-diméthyla?nino-1-méthyl- 4-quinolone, on obtient la 3-diméthylamino-l-méthyl-6-nitro-4-qui- nolone qui, après cristallisation dans du méthanol, sè présente sous forme d'aiguilles rouges, point de fusion 225 - 227 C 
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 On prépare le 3-diméthylamino-l-méthyl-4-quinolone em- ployé comme produit de départ de la façon suivante : on agite en présence d'hydrogène un mélange composé de 3,5 parties de 3-amino-1 méthyl-4-quinolone, de 20 parties d'acide acétique, de 15 parties d'une solution aqueuse de formaldéhyde à une concentration de 36% poids/volume, et d'une petite quantité de catalyseur d'Adams, jus- 

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 qu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée.

   On filtre le mélange et on ajoute d.e la glace au liquide filtré qu'on rend 'basique au moyen d'une solution de soude caustique. On extrait le mélange au chloroforme,, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on l'évapore à siccité, Le résidu est cristallisé dans du cyclohexane pour obtenir la 3- 
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 diméthylanlino-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 126 C. 



  EXEMPLE 4. -
On ajoute à une température inférieure à 10 C, 2,5 par- 
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 ties de 3-acétaniido-i-éthyi-4-;uinoione à 33 parties ci.'acide sulfu-   rique   concentré. Toujours à une température inférieure à 10 C, on ajoute à cette solution un mélange composé de 2,7 parties d'acide sulfurique concentré et de 1,92 partie d'acide nitrique concentré, et le mélange est agité pendant une heure à la température de la chambre. On verse le mélange sur 300 parties de glace, et le pro- duit solide est recueilli, lavé à l'eau, jusqu'à ce qu'il soit 
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 exempt d'acide, et cristallisé dans la diméthylformamide pour obte- nir la   3-acétamido-1-éthyl-6-nitro-4-quinolone   sous forme   d'aiguil-   les jaune-or, point de fusion 318 - 320 C. 
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  On prépare la 3-acétamido-l-éthyl-4-quinolone employée comme produit de départ, de la façon suivante : on fait bouillir à reflux pendant 20 minutes un mélange composé de 5 parties de 3- 
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 altiino-1-éthyl-4-quinolone et de 16,5 parties d'anhydride acétique et on le verse sur de la glace. On rend le mélange basique au moyen d'une solution de soude caustique et on obtient une huile qui se so- lidifie en reposant. On recueille le produit solide et on le cristal- 
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 lise dans l'eau pour obtenir la 3-acétamido-l-éthyl-4.-quinolone, point de fusion 161 - 162 C. 



  On prépare la 3-a'r!iino-1-éthyl- -quinolone elle-même de la façon suivante : on ajoute à une suspension de 10 parties de 1-éthyl-   3-nitro-4-quinolone   dans 105 parties d'acide acétique, une solution chaude préparée en dissolvant 50 parties de chlorure stanneux dans 59 parties d'acide chlorhydrique concentré. Après la réaction immé- 

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 diate et vigoureuse qui se produit, on obtient une solution et on chauffe celle-ci pendant deux heures dans un bain de vapeur. En refroidissant, un produit précipite sous forme de cristaux blancs et on le recueille pour le mettre en suspension dans une solution diluée de soude caustique.

   Un extrait le mélange au chloroforme, et on lave l'extrait à l'eau,puis on le sèche sur du sulfate de magn sium anhydre, et après filtration, on évapore à siccité pour   obte'   nir la   3-amino-l-éthyl-4-quinolone,   point de fusion 148-150 C. 



    EXEMPLE 5 . -    
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en employant la   3-acétamido-l:2-diméthyl-4-quinolone   au .lieu de la   3-acétamido-l-méthyl-4-quinolone,   on obtient la 3-acétamido-1:2- diméthyl-6-nitro-4-quinolone qui, après cristallisation dans l'eau, se présente sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 260 C. 



  EXEMPLE 6.- , 
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures un mélange 
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 composé de 5 parties de 3-acétamido-1-méthyl-6-nitro-.-quinolone et de 50 parties d'acide chlorhydrique dilué à 20%. On refroidit le mélange, on le filtre, on récupère le résidu solide, on le lave à l'acide chlorhydrique à 20%, puis à l'acétone et on le sèche. On a ainsi obtenu du chlorhydrate de   3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quino-   lone sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 274 C. 



   On dissout ce chlorhydrate dans l'eau et on rend la solu- tion alcaline au moyen d'une solution de soude caustique. On ré- cupère le produit solide précipité, on le cristallise dans le buta- nol et on obtient ainsi la   3-amino-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone   sous forme d'aiguilles rouges, point de fusion 266 -   267 C.   



  EXEMPLE 7. - 
On fait bouillir à reflux 1,3 partie de   3-(N-méthylacéta-     mido)-méthyl-6-nitro-4-quinolone   (voir exemple 2) avec 20 parties d'acide chlorhydrique dilué à 10% jusqu'à ce que le produit soit complètement dissous. On refroidit alors le mélange et on le rend alcalin au moyen d'une solution aqueuse de soude caustique.

   On fil- 

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 tre le mélange et le résidu solide est lavé à   l'eau   puis séché.   Or,   le cristallise alors dans l'éthanol et on obtient ainsi la   3-méthy@   
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 am.ino-1-méthyl-b-nitro-l-quinolone sous forme d'aiguilles brunes, point de fusion 289 - 291 C EXEMPLE 8.- 
On fait bouillir à reflux pendant 90 minutes un mélange 
 EMI11.2 
 composé de 6 parties de 3-acétxnido-1-éthyl-6-nitro-4-quinolone (voir,exemple   4),   de 8 parties d'eau et de   4,75   parties d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit alors le mélange et on le rend basique au moyen d'une solution de soude caustique.

   On récu- père le solide précipité et on le cristallise dans la diméthylfor- 
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 mamide pour obtenir ainsi la 3-amino-1-éthyl-6-nitro-4-qniizolone, point de fusion 294 C avec décomposition. 



    EXEMPLE 9 . -    
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, mais en 
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 employant la 3-aeétam.do-1,-da.méthyl-b-nitro-.-cninalone (voir exemple 5) on obtient la 3-amîno-l,,2-diméthyl-6-nitro-/4-quiiiolone qui se cristallise dans la diméthylfarinanide sous forme d'aiguil-      les rouges, point de fusion   285 C.   



  EXEMPLE   10 . -   
On fait bouillir à reflux pendant 10 minutes un mélange 
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 composé de 0, 5 partie de 3-amino-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone et parties d'acide formique 98%. On refroidit le mélange, on le fil- tre, et on cristallise le résidu dans le   -éthoxyéthanol   pour obte- nir la   3-formamido-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone   sous forme d'ai- guilles jaunes, point de fusion 311 C avec décomposition. 



  EXEMPLE 11. - 
On ajoute à une solution de 1,4 parties de   3-amino-l-   
 EMI11.6 
 méthyl-6-nitro-4-quinolone dans 85 parties de pyridine sèche, 1,83 partie de chlorure de benzoyle. On laisse reposer le mélange pen- dant un certain temps, on récupère le produit solide qui s'est formé, on le cristallise dans le   chlorobenzène,   et on obtient ain- 
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 si la 3-benzamido-l-méthyl-6-nitro-.4-quinolone point de fusion 260 - 262 C. 

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  EXEMPLE 12. - 
A un mélange composé de 2 parties de   3-amino-l-méthyl-6-   nitro-4-quinolone et 100 parties de pyridine sèche, on ajoute 4,7 parties de chlorure de para-acétamidobenzènesulfonyle et on laisse reposer le mélange pendant li heure. On le verse alors dans 800 parties d'eau, on récupère le produit solide précipité et on le la- ve à l'eau et au méthanol. Un le dissout alors dans une solution chaude de soude caustique diluée, et on le précipite de nouveau à   l'acte.   Un   récupère   le produit ainsi précipita on le sèche et on le cristallise dans la   dimëthylformamide   pour obtenir la 3-p-acéta- 
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 midobenzènesulfonamido-l-méthyl-6-nitro-4-quinolone"point de fu- sion 366 C, avec décomposition. 



   A partir de ce produit on prépare la 3-p-aminobenzène- 
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 sulfonamido-1 méthy.-6-nitro-4-quinolone de la façon suivante; on fait bouillir à reflux pendant trois heures un mélange composé de 1 partie de 3-p-aaétamidobenzénesult'onnnido-1-méthyl-6-nitro- 4-quinolone de 9 parties d'eau et d'une partie de lessive de soude et on obtient ainsi une solution rouge-brun qu'on filtre à chaud pour éliminer les matières insolubles. En acidifiant le filtrat avec de l'acide acétique, on précipite un produit qu'on récupère et qu'on cristallise dans de l'acide acétique diluée.

   On a ainsi obte- 
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 nu la 3-p-ami.nobenwênesulfonamido-1-réthyl-6 nitrv-4-quinolone, point de fusion 265 - 267 C EXEMPLE 13.- 
On fait bouillir à reflux pendant 20 minutes un mélange composé de 2,6 parties de chlorhydrate de   3-amino-l-méthyl-6-nitro-   
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 4-quinolone, de 1,5 partie de benzoyl-oyanamïde et de 25 parties d'éthanol. On filtre le mélange à chaud et on agite le résidu avec' 100 parties d'acide chlorhydrique dilué froid. On le remet alors en suspension dans l'eau (100 parties) et on rend le mélange   alca-   lin avec une solution aqueuse de soude caustique. On récupère le produit solide précipité, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de soude caustique et on le cristallise dans'la diméthyl- 

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 forraamide.

   On a ainsi obtenu la 3-(N3-benzoyluanidino-idl)-1-nétn.yl- 6-nitro-4-qinolone sous forme de petites aiguilles jaunes, point de fusion 280 C, avec décomposition. 



   REVENDICATIONS. 



   ---------------------------- 
1.- Dérivés nouveaux de la quinolone et leurs sels, ces dérivés ayant la formule : 
 EMI13.2 
   où   R représente un-radical alcoyle ou   alkényle,   éventuellement sub- stitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocar- boné, éventuellement substitué, et R2 représente un groupe   aminé   ou un groupe aminé substitué. 



   2. - Dérivés nouveaux de la quinolone suivant la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R représente les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, bêta-hydroxyéthyle et allyle. 



   3. - Dérivés nouveaux de la quinolon suivant la revendi- cation   1,   caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle, par exemple le radical méthyle. 



     4.-   Dérivés nouveaux de 'la quinolone suivant la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R représente un radical alcoylamino, 
 EMI13.3 
 dialcoylaiuino, aralcoylamino, aryla-mino., acylamino, sulfonylartiinoj alkoxycarbonylamino, uréido, ou gua-nidiizo, éventuellement substitué-., par exemple un radical méthy1alnino, diméthylarainoj forriiylaxiinc, acé- tylamino, benzoylamino, p-rouinobenzènesulfony1amino, éthoxycar?ony1- amino, et benzoylguanidino.

Claims

5. - Dérivés nouveaux de la quinolone suivant les revendi- cations 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont des sels des dérivés de la quinolone représentés dans la formule de la revendication 1 avec des acides non toxiques utilisés en pharmacie, par exemple les sels avec les acides inorganiques usuels, par exemple l'acide chlor- hydrique. <Desc/Clms Page number 14>

6. - Les composés: 3-amino-1-méthyl-6-nitro-4-quinolone; EMI14.1 3-formamido-1-néthyl-6-nitro-4-quinolone; 3-diméthylamino-l-méthyl- 6-nltro-4-quinolone; 3-amino-1,2-diméthyl-6-nitro-4-quinolone et 3-acétamido-1,2-diméthyl-6-nitro-4-quinolone.

7. - Procédé de fabrication des dérivés nouveaux de la quinolone suivant les revendications 1 à 6, dans lesquels R2 repré- sente un groupe amino, caractérisé en ce qu'on hydrolyse du dérivé correspondant de la quinolone dans lequel R2 représente un groupe acylamino.

8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée par chauffage des acylaminoquinalones dans un milieu contenant un acide minéral, par exemple un milieu aqueux contenant de l'acide chlorhydrique.

9.- Procédé de fabrication des dérivés nouveaux de la quinolone suivant les revendications 1 à 6, dans lesquels R2 repré- sente un groupe amino substitué qui ne peut pas être détruit dans les conditions opératoires de nitration, par exemple, un groupe acylamino ou un groupe dialcoylamino, caractérisé en ce qu'on pro- cède à la nitration des quinolones correspondantes dans lesquelles la position 6 du système cyclique de la quinolone n'est pas substi- tuée.

10. - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la nitration est effectuée en utilisant un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré à une températu- re comprise entre 0 C et 10 C.

11.- Procédé de fabrication des dérivés nouveaux de la quinolone suivant les revendications 1 à 6, dans lesquels R2 repré- sente un groupe amino, caractérisé en ce qu'on traite les quinolone correspondantes substituées en position 3 par un dérivé approprie du groupe carboxylique, par exemple un groupe carbamyle ou un grou. pe azidocarbonyle, aux conditions opératoires soit de la réaction d'Hofamnn, soit de la réaction de Curtius.

12. - Procédé de fabrication des dérivés nouveaux de la <Desc/Clms Page number 15> quinolone suivant les revendications 1 à 6, dans lesquels R2 repré- EMI15.1 sente un groupe alkoxycarbonylaniino, caractérisé en ce qu'on soumet les 3-azidocarbonylquinolone correspondantes à une décomposition par la chaleur en présence d'un alcool.

13. - Procédé de fabrication des dérivés nouveaux de la quinolone suivant les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on EMI15.2 procède à l'alcDy1ation des dérivés de la. 4-hyô.roxyquinoléine repr'Ó- sentes par la formule : EMI15.3 où IL et R2 ont la même signification que dans la revendication 1.

14.- Procédé suivait la revendica.tion 13, caractérisé en ce que l'alcoylation est effectuée en faisant réagir les dérivés de quinoléine avec des esters d'alcool représentés par la formule ROH où R a la même signification que dans la revendication 1.

15.- Compositions pour combattre de la prolifération bac- térienne et pour le traitement et la prophylaxie des infections bactériennes, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingré- dient actif ou comme un de leurs ingrédients actifs au moins un des dérivés de la quinolone suivant les revendications 1 à 6.

16. - Compositions suivant la revendication 15, caractéri- sées en ce qu'elles contiennent également d'autres agents thérapeu- tiques reconnus.

17. - Dérivés nouveaux de la quinolone suivant les reven- dications 1 à 6, comme décrit ci-dessuset avec référence particu- lière aux exemples cités.