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La présente invention est relative à des com- positions utilisables pour combattre des maladies in- flammatories, telles que la fièvre rhumatismale et l'ar- thrite rhumatoide. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions, dans lesquelles l'ingrédient actif contient de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthano- lamine.
On suppose que la fièvre rhumatismale est cau- sée par des infections répétées par du Streptococcus pyogenes (Streptococci hémolytiques), qui rendent le corps sensible aux produits élaborés par cet organisme.
Ceci provoque fréquemment l'apparition de cardites et la dilatation du coeur, avec l'agrandissement qui en ré- sulte. Ordinairement, cette maladie suit son cours et, après une seconde ou une troisième attaque, elle est fré quemment fatale. A l'heure actuelle, le nombre de dé- cès par suite de la fièvre rhumatismale a été réduit dans une mesure considérable par l'emploi d ',antibiotiques com- me prophylatique pour empêcher une seconde ou une troisiè me récurrence de l'infection. Cependant, ce traitement prophylatique n'apporte pas la solution complète au pro- blème, parce qu'il existe toujours un danger d'infection et un risque de non-administration de l'antibiotique.
On a également tenté de résoudre le problème en contrôlant l'alimentation du patient. On a constaté dans le passé que, lorsqu'un patient avait subi une sen- sibilisation aux infections dues au Streptococcus pyoge- nes (Streptocci hémolytiques), une amélioration se pro- duisait, si le patient consommait de grandes quantités de jaune d'oeuf. La consommation de grande quantités de jaune d'oeuf présente un certain nombre de difficul-
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tés importantes. Ainsi, le patient doit manger au moins quatre oeufs par jour. Certaines personnes sont allergi- ques aux oeufs et souffrent d'une éruption cutanée qu'il n'est pas aisé de guérir.
La présente invention a pour objet une compo- sition destinée à combattre les maladies inflammatoires.
L'ingrédient actif contenu dans ces compositions contient de ltéthanolamine ou un dérivé dtéthanolamine et peut être .représenté comme suit :
EMI2.1
dans laquelle formule R désigne de l'hydrogène ou un groupe acyle, R' désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et R" désigne de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe acyle. Dans le cas d'une amine, le composé peut être la base libre, un sel, tel que le chlorhydrate, ou un sel dtammonium quaternaire ; ainsi, le composé en question peut être du chlorure de choline.
Les dérivés dtéthanolamine, qui peuvent être actifs dans le traitement de la fièvre rhumatismale peu- vent être des composés, telq que la N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide, la N- (2-hydroxyéthyl)-lauramide, laN-(2-hydro xyéthyl)-palmitamide, la N- (2-hydroxyéthyl)-oléamide, laN-(2-hydroxyéthyl)-salicylamide, le chlorhydrate dfacé- tyl-éthanolamine, le chlorure de choline chloride, et la N-diméthyl éthanolamine.
Conformément à la présente invention, ltétha- nolamine ou un dérivé de l'éthanolamine peut être admi- nistré par la boie buccale ou par la voie parentérale.
'ingrédient actif peut être associé à un véhicule, qui peut être constitué par une matière solide ou par une matière liquide, telle qu'un sirop ou un liquide paren-
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téral. Les compositions peuvent se présenter sous la forme de tablettes, poudres, capsules, élixirs, sirops ou sous d'autres formes convenant particulièrement pour l'administration par la bouche. Des diluants liquides sont utilisés à l'état stérile lors de l'administration des compositions par la voie parentérale, notamment par injection. Ces diluants peuvent être constitués par un solvant stérile, tel que l'eau.
L'éthanolamine ou les dérivés d'éthanolamine peuvent aussi être mélangés à,des diluants solides ou à des excipients, tels que l'amidon de mais, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéa- rate de magnésium, les gommes et analogues. On peut uti- liser n'importe lequel des excipients employés dans la pratique pharmaceutique, à condition qu'il n'y ait pas incompatibilité avec la matière active. L'éthanolamine ou ses dérivés peuvent aussi être placés avec l'excipient voulu dans une capsule ordinaire ou autre matière résor- bable, notamment dans des capsules de gélatine, et être administrés sous cette forme.
Dans une autre forme d'exécution, l'éthanolamine ou ses dérivés peuvent être placés dans des paquets ou sachets de poudre et employés comme tels, ou bien l'éthanolamine ou le dérivé d'éthano- lamine peut être mis en suspension dans une matière dans laquelle il n'est pas soluble.
Il a été constaté que l'éthanolamine en ques- tion ou les dérivés d'êthanolamine définis plus haut possèdent des propriétés inattendues et surprenantes qui leur confèrent une grande valeur pour combattre la fiè- vre rhumatismale. L'éthanolamine est un composé connu, qui peut être préparé par des procédés connus, par exem-' ple par réaction de chlorhydrine éthylénique ou d'oxyde,- d'éthylène avec de l'ammoniac.
Le dérivé d'éthanolamine qu'est la N-(2-hydro-
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xyéthyl)-palmitamide peut être préparé par réaction dtéthanolamine avec de l'acide palmitique.
On.a constaté que les dérivés d'éthanolamine possèdent une activité élevée vis-à-vis des inflammation chez les animaux. Ainsi, dans les états ou affections inflammatoires des cobayes et des rats, l'éthanolamine et des dérivés ont une nette activité anti-inflammatoire.
Ainsi, il a été constaté qu'en administrant à des rats souffrant d'affections inflammatoires, un liquide paren- téral ne contenant que 1,00 mg/kg d'éthanolamine ou d'un dérivé d'éthanolamine, l'état inflammatoire était guéri.
Le composé est non seulement actif par injection, mais il l'est aussi par la boie buccale. La dose tolérée par la voie buccale chez le rat est de 500 mg/kg de poids du corps, en une seule prise.
L'activité anti-inflammatoire de l'éthanolami- ne et ses dérivés sur les animaux a été démontrée par deux essais différents : 1. L'essai d'anaphylaxie des articulations chez le co- baye, et 2. l'essai à la formaline des articulations chez le rat,
Dans ce second essai on a opéré : a) par administration parentérale chez le rat; b) par administration orale chez le rat.
En général,-ces essais mesurent l'activité anti-inflammatoire, mais la cause de l'inflammation et le stade de la réaction inflammatoire sont différents.
EXEMPLE 1 Essai d'anaphylaxie des articulations chez le cobaye.
Injection intrapéritonéale.
Les expériences ont été exécutées sur des co- bayes des deux sexes pesant de 250 à 350 g. Dans des
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essais individuels, le poids des animaux ne variait ce- pendant pas de plus de 50 g.
A des groupes de huit cobayes, on a administré, par la voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine en diverses quantités, comme indi- qué dans le tableau I. L'éthanolamine ou le, dérivé d'é- thanolamine a été administré en suspension dans une solu- tion aqueuse contenant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - 0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan; - 0,9 % d'alcool benzylique.
Trois heures après l'injection, une solution de 0,05 ml d'anti-albumine d'oeuf a été injectée dans chaque articulation. Après cela, on a injecté dans l'ar- ticulation de gauche une solution saline à 0,5 %, tandis que dans l'articulation de droite on a injecté une solu- tion à 0,5 % d'albumine d'oeuf. La combinaison de l'an- tigène et de l'anticorps a provoqué un gonflement du membre de droite. Le degré de gonflement a été exprimé par la différence de diamètre en millimètre entre, le mem- bre de droite et le membre de gauche. Les résultats de
I ces expériences sont indiqués dans le tableau/suivant.
Dans les articulations ou membres normaux, dans lesquels on a injecté une solution saline ou une solution d'albumine d'oeuf sans sensibilisation préala- ble, il n'existe aucune différence appréciable entre le @ membre de droite et le membre de gauche.
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TABLEAU I ESSAI D'ANAPHYLAXIE DES ARTICULATIONS CHEZ LE COBAYE.
INJECTION INTREPERITONEALE
EMI6.1
<tb> Composé <SEP> Quantité <SEP> 20 <SEP> heures <SEP> % <SEP> diminution
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mcg/kg..après <SEP> après <SEP> 20 <SEP> heu-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degré <SEP> res.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gonfle-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI6.2
1n a -------- ----- ------------- - ---1 ri--- m -------!
EMI6.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,83 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'éthano-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lamine <SEP> 0,03 <SEP> 0,66 <SEP> 20+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,30 <SEP> 0,71 <SEP> 14+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,21 <SEP> 74
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000,00 <SEP> 0,31 <SEP> 62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0,03 <SEP> 0,60 <SEP> 27+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,30 <SEP> 0,43 <SEP> 48
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,16 <SEP> 80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300,
00 <SEP> 0,50 <SEP> 39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3.000,00 <SEP> 0,40 <SEP> 51
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Contr8le <SEP> - <SEP> 0,98 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> choline <SEP> 0,30 <SEP> 0,73 <SEP> 25+
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3,00 <SEP> 0,49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 30,00 <SEP> 0,49 <SEP> 45
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 300,00 <SEP> 0,37 <SEP> 58
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> + <SEP> Inactif
<tb>
Ces essais indiquent que, lorsqu'on administre, par voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine et de la N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide à des cobayes, ces compo- sés ne sont pas actifs à des doses de 0,03 mcg par kilo- gramme de poids de l'animal.
Par contre, ces composés
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sont actifs. à des doses comprises entre 0,30 et environ 3 mg/kg. Toutefois, la, dose de 3 mg/kg n'est pas néces- sairèment la quantité la plus élevée de matière active qui peut être administrée à l'animal.
EXEMPLE 2 Essai à la formaline chez le rat.
Injection intrapéritonéale.
Cet essai a été exécuté en utilisant huit rats pour chaque expérience. On a injecté aux rats, par la voie intrapéritonéale, de l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine en suspension dans une solution aqueuse contenant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - 0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan ; - 0,9 % d'alcool benzylique.
Trois heures après cette injection, on a in- jecté dans une articulation des animaux 0,10 ml de for- maline 1 : 100, pour provoquer un gonflement. Dahs l'au, tre membre des animaux, on a injecté 0,1 ml de solution saline. La différence de diamètre entre les deux mem- bres a été mesurée en utilisant un compas à vernier. Les résultats de ces expériences sont indiqués dans le tableau II suivant. Ces résultats montrent que les deux composés étaient actifs aux concentrations testées.
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TABLEAU II ESSAI A LA FORMALINE CHEZ LE RAT - INJECTION INTRAPERITO-
NEALE.
EMI8.1
<tb>
Composé <SEP> Quantité <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> % <SEP> Diminution
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mg./ <SEP> après <SEP> totale
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kg <SEP> traite-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Degré
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gonfle-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ment <SEP> en
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mm.
<tb>
EMI8.2
------------------------------------------------------¯1
EMI8.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,93
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> dtétha-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1,00 <SEP> 0,63 <SEP> 32
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10,00 <SEP> 0,46 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N-(2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 0,10 <SEP> 0,44 <SEP> 46
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,00 <SEP> 0,53 <SEP> 36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 10,00 <SEP> 0,33 <SEP> 60
<tb>
Une comparaison des tableaux I et II montre que l'éthanolamine ou un dérivé d'éthanolamine est effi- cace pour traiter les états inflammatoires dans deux es- pèces différentes d'animaux, à savoir les cobayes et les rats, dans le cas d'états inflammatoires provoqués par deux méthodes différentes.
EXEMPLE 3 Essai à la formaline chez le rat.
Administration par la voie buccale.
De l'éthanolamine ou un dérivé dtéthanolamine a été mis en suspension dans une solution aqueuse conte- nant les ingrédients suivants : - 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (faible vis- cosité); - .0,9 % de chlorure de sodium; - 0,4 % de dérivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan ;
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- 0,9 % d'alcool benzylique.
Cette solution a été administrée par voie buc- cale, en alimentation forcée, à des rats. L'éthanolami- ne lu le dérivé d'éthanolamine a été administré journel- lement pendant quatre jours. Après cela, on a injecté dans une articulation de chaque rat 0,10 ml de formaline 1 : 100, pour provoquer un gonflement. Dans l'autre mem- bre des animaux (contrôle), on a injecté 0,1 ml de solu- tion saline. L'activité de ces compositions est révélée dans le tableau III.
TABLEAU III ESSAI A LA FORMALINE OHEZLE RAT - ADMINISTRATION PAR
VOIE BUCCALE.
EMI9.1
<tb>
Composé <SEP> Quantité <SEP> Degré <SEP> % <SEP> Diminution
<tb>
<tb> mg/kg/ <SEP> moyen <SEP> de <SEP> .gonflement <SEP>
<tb>
<tb> jour <SEP> , <SEP> de <SEP> gon- <SEP>
<tb>
<tb> flement
<tb> en <SEP> mm.
<tb>
EMI9.2
----------.¯¯--...------¯------------------------..¯¯-------
EMI9.3
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 0,88 <SEP> -
<tb>
<tb> Contrôle <SEP> + <SEP> véhicule- <SEP> 0,99 <SEP> -
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'étha-
<tb>
<tb> nolamine <SEP> 1 <SEP> 0,33 <SEP> 66
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0,23 <SEP> 76
<tb>
<tb> N- <SEP> (2-hydroxyéthyl)-
<tb>
<tb> palmitamide <SEP> 1 <SEP> 6,57 <SEP> 42
<tb>
<tb> 10 <SEP> 0,19 <SEP> 80
<tb>
Comme on l'a signalé plus haut, les nouvelles compositions pour combattre les maladies inflammatoires peuvent se présenter sous diverses formes. Divers di- luants physiologiquement acceptables peuvent être em- ployés.
Le pourcentage d'ingrédient actif de ces nou- velles compositions peut varier. Il est nécessaire que
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l'ingrédient actif soit présent en une proportion telle qu'une dose appropriée soit obtenue. Il va de soi que plusieurs doses unitaires peuvent être administrées sen- siblement en même temps. Etant donné que la fièvre rhu- matismale est une affection qui atteint principalement les enfants, des quantités comprises entre environ 3 meg/ par kg de poids de l'enfant et environ 500 mg/kg con- viennent pour traiter la maladie. Lorsqu'il s'agit de traiter un adulte, des quantités d'environ 210 mcg pour un poids de 70 kilos jusqu'à environ 3 g peuvent être administrées. Ces quantités peuvent varier dans une lar- ge mesure selon l'âge et le poids du corps du patient.
Elles peuvent atteindre 35 g d'éthanolamine pour un poids du corps de 70 kilogrammes. Bien qu'il ait été constaté qu'une quantité inférieure à 0,2 mg de l'ingrédient ac- tif soit efficace, on préfère ne pas utiliser moins de 2 mg d'agent actif. Il a été constaté que la quantité d'agent actif peut être comprise entre 15 mcg et 700 mg ou même davantage.
Les formules suivantes, de même que celles qui ont déjà été données plus haut, sont uniquement illus- tratives et peuvent être modifiées dans une mesure con- sidérable, sans sortir du cadre de l'invention. L'inven, tion n'est pas limitée aux formes d'exécution spécifi- ques décrites dans le présent mémoire.
EXEMPLE 4
Une tablette contenant les ingrédients suivante est préparée de la manière décrite plus loin : Chlorhydrate d'éthanolamine.................mg 10 Lactose..................................... 73 Amidon de mais.............................. 57 Talc........................................ 9 Acide stéarique............................. 5
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Le chlorhydrate d'éthanolamine est ajouté au lactose, après quoi l'amidon de mais et les lubrifiants (talc et acide stéarique) sont ajoutés. La mise en ta- blettes s'effectue sur une machine rotative.
EXEMPLE
Une tablette contenant-les ingrédients suivants est préparée de la manière décrite ci-dessous : mg N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide........ 3 Lactose............................... 33 Amidon de mais........................ 15 Amidon de mais (sous forme d'une pâte à 10 %)............... 2,5 Acide stéarique.......................... 1 Amidon de mais séché.................. 3,5 Enrobage de sucre (approximativement). 50
La N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide est ajoutée au lactose, après quoi l'amidon de mais, les lubrifiants et l'acide stéarique sont ajoutés. Le mélange est transe formé en tablettes et chaque tablette est recouverte d'un enrobage de sucre.
EXEMPLE 6
On prépare de la manière décrite plus loin une tablette comprenant les ingrédients suivants : mg Chlorure de choline................... 5 Lactose...............................160 Talc .................................. 9 Acide stéarique....................... 5 Stéarate de magnésium................. 1
Le chlorure de choline est ajouté au lactose et les lubrifiants (talc, acide stéarique et stéarate de
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magnésium) sont ajoutés. La transformation du mélange en tablettes se fait sur une machine rotative.
EXEMPLE 7
Une capsule molle en gélatine peut être prépa- rée en broyant du chlorhydrate d'éthanolamine avec une quantité suffisante d'une huile minérale pour former une pâte, dont on remplit les capsules en gélatine molle.
Un rapport d'environ 50 : 1 du chlorhydrate d'éthanola- mine à l'huile minérale convient pour des capsules.
EXEMPLE 8
Une poudre.à administrer par la bouche conte- nant les ingrédients suivants est préparée de la manière décrite ci-après :
EMI12.1
<tb> Grammes
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> d'éthanolamine.......... <SEP> 0,25
<tb>
<tb> Lactose.............................. <SEP> 0,25
<tb>
EXEMPLE 9
On prépare un sirop contenant les ingrédients suivants
EMI12.2
<tb> Grammes
<tb>
<tb> N-(2-hydroxyéthyl)-palmitamide....... <SEP> 0,025
<tb>
<tb> Solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 65 <SEP> %..............
<SEP> 1,0
<tb>
EXEMPLE 10
Une solution pour injection parentérale conte- nant les ingrédients suivants est préparée en dissolvant 50 mg de N-(2-hyeroxyéthyl)-palmitamide dans 5 ml d'étha., nol, puis en diluant avec 45 ml d'une solution aqueuse contenant 0,5 % de carboxyméthyl cellulose sodique (fai- ble viscosité), 0,9 % de chlorure de sodium, 0,4 % de dé rivé polyoxyalcoylénique de monooléate de sorbitan et 0,9 % d'alcool benzylique.
Au lieu des ingrédients actifs indiqués dans les exemples précédents, on peut utiliser de l'éthanola-
<Desc/Clms Page number 13>
mine ou des dérivés d'éthanolamine. Ainsi, on peut em- ployer comme ingrédients actifs l'un et/ou l'autre des composés suivants : éthanolamine, N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide, N-(2-hydroxyéthylà-lauramide, N-(2-hydroxy- éthyl) -palmitamide, N-(2-hydroxyéthyl)-oléamide, N-(2-hy- droxyéthyl)-salicylamide et chlorure de choline.
REVENDICATIONS 1. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes d'un composé représenté par la formule suivante :
EMI13.1
dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un'radical acyle, Rt désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R" désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle ou d'un sel d'addition avec un acide d'un sel d'ammonium quaternaire du composé défini ci-dessus.
2.. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes d'éthanolamine.
3. Composition pour combattre les affections in- flammatoires, comprenant un diluant parentéral stérile et pas moins de 15 microgrammes de N-(2-hydroxyéthyl)- acétamide.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.