BE569109A

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Info

Publication number: BE569109A
Authority: BE

Description


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     @   La présente invention se rapporte à de nouvelles N-(2,2-dialkoxyéthyl)- N-( (phényl substitué) alkyl)   dihalogénoaoétamides,   à de nouvelles   N-(2,2-dial-,   koxyéthyl) (phényl substitué) alkylamines intermédiaires et à la préparation de ces composés. 
 EMI1.1 
 



  Les N-(2y2-dialkoxyéthyl)-N-/"(phényl substitué)-alkyl7 dihalogéno- acétamides de la présente invention ont pour formule générale: 
 EMI1.2 
 dans laquelle Ar représente un radical phényl substitué par 1 à 3 radicaux pris dans le groupe que forment les halogénes et les radicaux alkoxy inférieur et alkyl   inférieur,   est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R représente un radical' alkyl inférieur. 



   Dans le brevet principal n  535.830, on a décrit, parmi d'autres com- 
 EMI1.3 
 posés apparentés, la classe générale des N-alkoxyéthyl-N-(phényl substitué) alkyl) dihalogéno-acétamides, mais on n'a pas décrit les composés dialkoxyéthyl- N-substitués intéressants, conformes à la présente invention. 



   Dans la formule (I) ci-dessus, les substituants du radical phényl dé- signés par Ar peuvent être placés dans l'une quelconque des 5 positions disponi- bles du noyau phényl et, lorsqu'il en existe plus d'un, ils peuvent être identi- ques ou différents et être situés dans n'importe laquelle de plusieurs combinai- sons de positions les uns par rapport aux autres.'Les substituants halogénés com- prennent des dérivés   ohloro, 'bromo,   iodo et fluoro. 



  Les substituants alkoxy inférieur 'et alkyl inférieur comprennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et sont par exemple des substituants méthoxy, éthoxy,   n-propoxy,   isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, etc... pour le substituant alkoxy inférieur, et des substituants méthyl, éthyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl-isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, etc... pour le substituant alkyl   inf éri eur .    



   Les radicaux alkyl inférieur répondant à la formule (I) ci-dessus, désignés par R, comportent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et compren- nent les radicaux méthyl, éthyl,   n-propyl,   isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, etc..., parmi lesquels on préfère les radicaux méthyl et éthyl. 



   Les atomes d'halogène des radicaux dihalogène acéthl des composés conformes à l'invention, désignés par   -COCH   (halogène) dans la formule (I) peu- vent être du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor, ces radicaux dihalogéno- acétyl comprenant des radicaux   dichloraoétyl,   dibromoaoétyl, diiodoacétyl, difluo- roacétyl, bromochloracétyl, bromoiodoacétyl,   chloroiodoacétyl,   et des radicaux analogues. 



   On peut préparer les composés de la présente invention en faisant réagir une N-(2,2-dialkoxyéthyl)- (phényl substitué) alkylamine de formule: 
 EMI1.4 
 Ar-(Ca2)n-NRGH2GH(OR)2 (dans laquelle   Ar,   et R ont les mêmes significations que ci-dessus) avec un agent de   dihalogéno-aoétylation,   tel qu'un halogénure de dihalogéno-acétyle. 



  Le radical halogène fixé à la fonction carbonyle est de préférence le   chlore,.,,   toutefois, on peut également 'utiliser d'autres radicaux halogénés, par exemple le brome, l'iode ou le fluor. A titre d'exemples du procédé de la présente inven- 
 EMI1.5 
 tion, on cite: la préparation de la N-(3,4-dibroùobenzyl)-N-2,2-diéthoxyéthyi) 

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 di-bromoacétamide par la réaction de la   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3,4-dibromobenzyla-     mine avec le bromure de dibromoacétyle ; préparation de la N-(4-n-butoxybenzyl)   
 EMI2.1 
 -N-(2,2-diéthoxyéthyl)diahloroaaé%amide par la réaction de la N=2,2-diéthoyéthy -4-n-butoXybenzylamine avec le chlorure de dichloracétyle;

   la préparation de la - N-(°=ïsopropylbenzyl)-N-(22-di-n-propoxyéthyl)düodoacétnïde par la réaction de la N(2 di-n-propoxyéthyl)-°-isopropylbenzylamine avec l'iodure de diiodoaoétyl la préparation de la N-2-(2-chloro-4-êthoxyphényl)éthyl7-N-(2y2-diéthoxyéthyl) bramochloracétamide par la réaction de la N-(22-dïétharethyl)-2-(2-chloro-°- éthoxyphényl)éthylamine avec le chlorure de bromochloracétyle. On effectue la réaction de préférence en dessous de la température ambiante, en refroidissant quand cela est nécessaire. 
 EMI2.2 
 



  On prépare les intermédiaires que constituent les N-(2,2-dialkozyéthy -(phényl substitué) alkylamines en faisant réagir la phényl (substitué) alkylamin correspondante de formule 
Ar- (CH2)n-NH2 avec un di-(alkyl inférieur) aoétal d'une   aoétaldéhyde   halogénée de formule : 
 EMI2.3 
 (halogêne-CH2CH(OB)2. 



  Des composés préférés obtenus conformément à la présente invention sont les N-(22-dialkoyéthyl)-N (halogéno-benzyl)dihalocétamides de formule: 
 EMI2.4 
 dans laquelle Ar représente un radical phényl substitué par 1 à 3 radicaux halo- génés et R représente un radical alkyl inférieur tel que défini ci-dessus. 



   Les structures chimiques des composés de la présente invention sont établies d'après leur mode de synthèse et sont confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées par analyse élémentaire d'exemples repré- sentatifs. 
 EMI2.5 
 



  Les (2-dialko,yêthyl) N-'(phényl substitué) alkyl-dihalogéno- aoétamides de la présente invention ont des propriétés chimiothérapeutiques inté- ressantes, par exemple une activité   ambicide   ainsi qu'on le détermine par des pro cessus classiques sur des hamsters. 



   L'invention concerne encore certaines des N-(2, 2-dialkoxyéthyl)- (phényl substitué) alkylamines intermédiaires, en particulier les N-(2,2-dial-   koxyéthyl)-(halogéno-phényl)alkylamines   dont la base libre a la formule suivante: 
 EMI2.6 
 dans laquelle m est un nombre entier compris entre 1 et 3, n est un nombre entier égal à 1 ou 2 et R représente un radical alkyl inférieur. La présente invention vise non seulement ces   N-(2,2-dialkoxyéthyl)-(halogeno-phényl)   alkylamines sous 

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 forme-de leur base libre, mais encore leurs sels d'addition avec un acide.

   Ces 
 EMI3.1 
 N-(2,-dialkoxy-éthyl)-(halogéno-phényl)alkylamines, outre qu'elles constituent des produits intermédiaires pour la préparation des composés de la formule I, possèdent une utilité supplémentaire et inhabituelle, que ne possèdent pas tous les produits intermédiaires du groupe, par le fait qu'elles ont une activité anti- helminthique. 



   Les N-(2,2-dialkoxyéthyl)-(halogéno-phényl) alkylamines de la présente invention sont utiles sous la forme de leur   base   libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec un acide et, sous ces deux formes, elles entrent dans le cadre de la présente invention. Les acides qu'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition avec des acides sont de préférence ceux qui produisent, quand ils- sont combinés avec la base libre, des sels acceptables au point de vue   pharmacody-   namique, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis- à-vis des organismes animaux lorsque les sels sont pris en doses pharmacodynami- ques, de sorte que les propriétés physiologiques intéressantes inhérentes à la base libre ne sont pas amoindries par des effets secondaires pouvant être attribués aux anions,

   en d'autres termes, ces derniers n'affectent sensiblement pas les pro- priétés pharmacodynamiques inhérentes aux cations. Lors de la mise en oeuvre de la présente invention, la demanderesse a constaté qu'il est commode d'utiliser le sel de l'acide chlorhydrique. Toutefois, d'autres sels appropriés acceptables au point de vue pharmacodynamique et entrant dans le cadre de la présente   inven   tion sont ceux qui proviennent d'acides minéraux comme l'acide bromhydrique, 1' acide iodhydrique, l'acide nitrique', l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartri- que, l'acide lactique, l'acide éthanesulfonique, l'acide quinique, etc... qui don- nent les bromhydrate, iodhydrate, nitrate, phosphate, sulfate, acétate, citrate, tartrate, lactate, éthanesulfonate et quinate, respectivement.

   



   On prépare les sels d'addition avec un acide soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution. 



   Bien que des sels acceptables au point àe vue pharmacodynamique soient préférés, tous les sels d'addition avec un acide entrent dans le cadre de la pré- sente invention. Tous les sels d'addition avec un acide sont utiles comme sources de base libre du produit, même si on ne désire pas obtenir le sel particulier per se comme produit final, comme, par exemple, dans le cas où le sel est formé uniquement dans un but de purification ou d'identification, ou dans le cas où on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel acceptable au point de vue pharmacodynamique par des processus faisant appel à des échanges d'ions. 
 EMI3.2 
 



  Les N-(g,2-àialkoxyéthyl)-(halogèno-phényl)alkylamines décrites ci- dessus ont des propriétés   chimiothérapeutiques   intéressantes, en particulier une activité antihelminthique, qu'on peut déterminer sur la souris à l'aide des pro- cédés normalisés. 



   Les exemples qui suivent illustrent encore la présente invention sans toutefois limiter sa portéeo 
EXEMPLE 1 
 EMI3.3 
 A. N-(2,2-dzalkoxyéthyl)-(phényl substitué) alkylamines 
La préparation de ces intermédiaires est illustrée par la préparation de la   N-(2,2-diéthyoxyéthyl)-2,4-   dichlorobenzylamine qui est la suivante :   onchauffe un mélange de 80 g de 2,4-diçhlorobenzylamine et de 30,5 g de diéthylacé-   tal de chloracétaldéhyde sur un bain-marie, tout en agitant, pendant environ 44 heures. On ajoute un volume égal d'éther et on recueille par filtration le produit solide qui se sépare (42 g de chlorhydrate de 2,4-dichlorobenzylamine). On élimine 

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 l'éther du filtrat par distillation sous vide et on distille le produit résiduel, sous pression réduite.

   On obtient ainsi 23,5 g de   N-(2,2-diéthyoxyéthyl)-2,4-     dichlorobenzylamine distillant à 124 - 132 C sous 0,5 mm; n25D = 1,5160. 



  D   Analyse: Calculé pour C13H19Cl2NO2 :Cl =   24,24   
Trouvé : Cl = 25,13 25,08 
Par traitement de la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4- dichlorobenzylamine par un acide, par exemple HCl, on forme le sel correspondant d'addition avec un acide, par exemple le chlorhydrate. 



   On mentionne sur le tableau A d'autres N-(2,2-dialkoxyéthyl)-(phényl substitué) alkylamines qu'on a préparées par le processus décrit au sujet de la préparation de la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4-dichlorobenzylamine, en utilisant les réactifs appropriés. 



   TABLEAU A. 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 



  N  <SEP> Z <SEP> n <SEP> R <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> Ebullition <SEP> 25
<tb> 
<tb> ment% <SEP>  C <SEP> nD
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 4-OC4H9-n <SEP> 1 <SEP> C2H5 <SEP> -- <SEP> 146/2,5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,5090
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 4-C3H7-i <SEP> 1 <SEP> C2H5 <SEP> 60 <SEP> 102-108/0,25 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,4872
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 4-Cl <SEP> 2 <SEP> C2H5 <SEP> 69 <SEP> 101-105/0,17 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,4998
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 2-Cl <SEP> 1 <SEP> C2H5 <SEP> 65 <SEP> 96-102/0,2 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,5078
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 4-Cl <SEP> 1 <SEP> C2H5 <SEP> 74 <SEP> 99-103/0,15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,5039
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 4-C3H7 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 48 <SEP> 97/0,15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,4955
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 4-Cl <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 57 <SEP> 93/97/0,

  12 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,5130
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 2,4-C12 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> 59 <SEP> 98-106/0,12 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,5280
<tb> 
 
Les résultats des analyses élémentaires des composés du tableau A sont donnés sur le tableau B. 

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  TABLEAU B. 



   N 
 EMI5.1 
 
<tb> N  <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> a <SEP> a
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 5,28 <SEP> 5,31
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 5,15 <SEP> 5,12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 5,45 <SEP> 5,56
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 5,43 <SEP> 5,62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 5,90 <SEP> 5,87
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 6,10 <SEP> 6,14
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 5,30 <SEP> 5,42
<tb> 
 a) Calculé : C = 69,11; H = 9,89 
Trouvé :

   C   = 71,47;   H   = 9,38   
D'autres   N-(2,2-dialkoxyéthyl)-(phényl   substitué)-alkylamines qu' on peut préparer par le procédé décrit ci-dessus en utilisant des quantités équi- valentes des réactifs appropriés comprennent : la N-(2,2-di-n-propoxyéthyl)-2,4- dibromobenzylamihe pour laquelle on utilise la 2,4-dibromobenzylamine et le di- n-propylacétal de chloroacétaldéhyde; la N-(2,2-diisobutoxyéthyl)-3- iodobenzyla- mine pour laquelle on utilise la 3-iodobenzylamine et le diisobutylacétal de chloracétaldéhyde; la   N-(2,2-di-n-hexoxyéthyl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyla-   mine pour laquelle on utilise la   2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthylamine   et le di-n- hexylacétal de chloracétaldéhyde;

   la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-isopropylbenzylamine pour laquelle on utilise la 3-isopropylbenzylamine et le diéthylacétal de chlora- cétaldéhyde; la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-fluorobenzylamine pour laquelle on uti- lise la 4-fluorobenzylamine et le diéthylacétal de   chloracétaldéhyde;   la N-(2,2- diéthpxyéthyl)-2,4,6-trichlorobenzylamine pour laquelle on utilise la 2,4,6-tri- chlorobenzylamine et le diéthylacétal de   chloracétaldéhyde;   la N-(2,2-diméthoxy-   éthyl)-2-(3-méthoxy-4-isopropylphényl)-éthylamine   pour laquelle on utilise la   2-(3-méthoxy-4-isopropylphényl)éthylamine   et le diméthylacétal de   chloracétaldé-'   hyde ; la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2-n-propoxy-4-chlorobenzylamine pour laquelle on ;

   utilise la 2-N-propoxy-4-chlorobenzylamine et le diéthylacétal de   chloracétaldé-   hyde; la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-n butoxybenzylamine pour laquelle on utilise la   4-n-butoxybenzylamine'et   le diéthylacétal de   chloracétaldéhyde;   la N-(2,2-diéthoxy- éthyl)-4-n-hexoxybenzylamine pour laquelle on utilise la 4-n-hexoxybenzylamine et le diéthylacétal de chloracétaldéhyde; la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4,6-trimé- thylbenzylamine pour laquelle on utilise la 2,4,6-triméthylbenzylamine et le diéthylacétal de chloracétaldéhyde; la   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-n-hexylbenzylamine   pour laquelle on utilise la 4-n-hexylbenzylamine et le diéthylacétal de chloracé- taldéhyde, et des produits analogues. 



   On peut isoler les intermédiaires constitués par les N-(2,2-dialkoxyé- thyl)- (phényl substitué) alkylamines sous forme de leur base libre ou sous forme de leurs sels d'addition avec un acide, par exemple sous forme de leur chlorhydra- te. La préparation suivante illustre la formation et l'isolement de l'un de ces composés sous forme de son sel. 



   On chauffe sur un bain-marie tout en agitant pendant 7 heures environ, un mélange de 7,5 g de 3,4-di-chlorobenzylamine et de 30,5 g de diéthylacétal de chloracétaldéhyde. On ajoute un volume égal d'éther et on recueille par filtration 

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 le produit solide qui se   sépareo   On élimine l'éther du filtrat par distillation sous vide   e   on distille le produit résiduel sous pression réduite. On obtient 
 EMI6.1 
 ainsi 21 g (rendement 36%) de N-2,2-diéthoréthyl)-3,4-d.ichlorobenzylamine dist lant à 116-120 C sous 0,10 mm ; n22D = 1,5120. 



  Analyse: Calculé pour C13H19Cl2NO2 : N = 4,79 
Trouvé : N = 4,66 
A 5 g de   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3,4-dichlorobenzylamine,   sous forme de sa base libre, on ajoute 2,6 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,5 N dans de l'éther. On recueille le produit solide qui se sépare et on le lave à fond avec de l'éther. On obtient ainsi 3,0 g de chlorhydrate de N-(2,2-diéthoxyéthyl)   3,4-dichlorobenzylamine,   point de fusion : 135,8 - 137,0  C (corrigé). 



  Analyse: 
 EMI6.2 
 Calculé pour C13Hl9C12N02' HCl : C1 = 10,77; C = 47,51; 
H = 6,13 ; 
Trouvé : Cl- =   la,92;   C   = 46,94;   H =   6, 08   
Quand les N-(2,2-dialkoxyéthyl)-halogéno-benzyl-amines (formule III) obtenues par le procédé de l'invention sont administrées par voie buccale à des souris infestées du microbe   Hymenolepis   nana, on constate qu'elles guérissent la moitié des animaux quand elles sont administrées à raison d'environ 500 mg/kg   toutes les 12 heures, pendant 4 jours ;

   exemple, on constate que la N-(2,2-   
 EMI6.3 
 àiéthoxyéthyl)-3,4-àiahlorobenzylamine sous forme de son monochlorhydrate guérit 40% des animaux quand elle est administrée avec des doses de 400   mg/kg.   On peut formuler les   N-(2,2-dialkoxyéthyl)-halogéno-benzylamines   obtenues conformément à la présente invention de la même manière que les produits antihelminthiques classiques tels que les préparations à base de pipérazine ou   d'hexylrésorcine.   
 EMI6.4 
 



  B. N-(2.2-dialkoxyéthyl)-N-'(phényl substitué)alkyl7-dihalogénoacétamides. 



  A titre d'exemple de la préparation de ces composés, on va décrire celle de la N-(2,4-dichlorobenzyl)- N-(2e2-diéthoxyéthyl)dichloracétamide. Une solution de 16,2 g de chlorure de dichloracétyle dans 50 cm3 de dichloréthylène est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agite et qu'on refroidit, à un mélange de 29,2 g de   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4-diohlorobenzylamine   dans 200 cm3 de di-   chloréthylène   et 200 cm3 d'une solution de soude caustique 1N. On   maintient   la température au-dessous de 5 C au moyen d'un bain de glace et de sel.

   Lorsque l' addition est terminée, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, tout en   l'agitant.   On travaille de la manière suivante la moitié de la couche de dichloréthylène; on la lave deux fois à l'eau, deux fois à l'acide chl hydrique 2N et ensuite à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de calcium anhy- dre. Lorsqu'on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, on laisse reposer les 16,5 g de produit résiduel (rendement 82%) jusqu'à cristallis tion.

   On recristallise alors trois fois le produit cristallisé dans l'isopropano 
 EMI6.5 
 et l'on obtient 7 g du produit, qui est la N-(2,4-diohlorobenzyl)-N-(2,2-diéthox   éthyl)dichloracétamide,   sous forme d'un produit solide cristallisé incolore qui fond à   103?6-     107,4 C   (corrigé). 



  Analyse: 
 EMI6.6 
 Calculé pour 15H19C14NO3 : Cl D.C. = 35,17; ClgOH = 17,58 Trouvé : C1D.C.= 34,96 ; C1KOH = 18,01   013) *Ce   signifie le chlore total et ClKOH signifie le chlore contenu dans le déri 

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   dichloracétylé.   
 EMI7.1 
 D'autres N-(2,2-dialkoxyéthyl)-N-(phényl substitué)alkyl 7 dihalo- génoacétamides qu'on peut préparer conformément au processus   ci-dessus*en   utili- sant des quantités équivalentes des réactifs appropriés   comprennent:   les produits suivants : la N-(2,2-di-n-propoxyéthyl)- N-(2,4-dibromobenzyl) dibromoacétamide pour laquelle on utilise la   N-(2,2-di-n-propoxyéthyl)-2,4-dibromobenzylamine   et le bromure de dibromoacétyle;

   la N-(2,2-diisobutoxyéthyl)-N-(3-iodobenzyl)diiodo- acétamide pour laquelle on utilise la   N-(2,2-diisobutoxyéthyl)-3-iodobenzylamine   et l'iodure de diiodoacétyle; la N-(2,2-diéthpxyéthyl)- N-(2,4-dichlorobenzyl) difluoroacétamide pour laquelle on utilise la   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4-dichloro-   benzylamine et le   fluprure   de difluoroacétyle; la   N-(2,2-diéthoxy-éthyl)-N-(4-     fluorobenzyl)dichloracétamide   pour laquelle on utilise la N-2,2-diéthoxyéthyl)- 4-fluorobenzylamine et le chlorure de dichloracétyle; la N-(2,2-diéthoxyéthyl) 
 EMI7.2 
 N (2,°-dichlorobenzyl)bromochloracétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2- diéthoxyéthyl)-2,°-dichlorobenzylamine et le chlorure de bromoahlorhaétyle;

   la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-N- (2,4e6-trichlorobenzyl) dichloracétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-2,4,6- trichlorobenzylamine et le chlorure de chloracétyle; la N-(2,2-àiéthoxyéthyl)-N-(2-n-propoxy-4-ahlorpbenzyl)àiahlorà- cétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-àiéthoxyéthyl)-2+n-péopoxy-4-ahloro- benzylamine et le chlorure de dichloracétyle, et des produits analogues. 



   EXEMPLE 2. 
 EMI7.3 
 



  N-(2,2-diêthoxyéthyl)-N-"2-(°-chlorophényl)éth,yl dichlbracétamide. 



   On prépare ce composé en mettant en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple   1B,   en utilisant 7,9 g de chlorure de dichloracétyle et 13,2 g de N- 
 EMI7.4 
 (2,2-diéthoxyéthyl)-2-(4-ohlorophénzl)éthylamine. On obtient ainsi comme produit 4,5 g de N-(2,2-diéthoxyéthyl)-N- l 4-chlorophényl)éthyl.! dichldracétamide, point de fusion : 83,0 - 85,2 C (corrigé), quand on l'a recristallisé unefois dans l'isopropanol et une fois dans un mélange de benzène et de n-pentane. 



  Analyse : 
 EMI7.5 
 Calculé pour C16H22C13N03 : ClD.C.= 27,80; CLKOH 18,75 Trouvé C1D.C. 27e48; C1KOH 18,52 EXEMPLE 3. 
 EMI7.6 
 



  N-(2e2-diméthoxyéthyl)-N-(4-isopropylbenzyl)dichloracétamide. 



  On prépare ce composé en mettant en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple 1B et en utilisant 10,9 g de N-(2,2-diméthoxyéthyl)-°risopropylbenzyla- mine et 7,4 g de chlorure de dichloracétyle. On obtient ainsi 6,4 g d'un produit qui est la N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N-(4-isopropylbenzyl)dichloraoétamide qui dis- tille à 135 C sous 0,008 mm ; n26,5D = 1,5194. , Analyse: Calculé pour   C16H23C12N03 :   C=55,16;

   H=6,65;   Cl=20,35   
Trouvé :   C=54,87;   H=6,37;   Cl=20,15   
 EMI7.7 
 D'autres N-(2,2-dialkoxyéthyl)-N- (phényl substitué) alkyl-7 dihalogéno-acétami- des qu'on peut préparer conformément au procédé décrit ci-dessus en utilisant des quantités équivalentes des réactifs appropriés comprennent les produits suivants: 
 EMI7.8 
 la N-(2e2-diéthoxyéthyl)-N-(3-isopropylbenzyl)dichloroacétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3-isopropylbenzylamine et le chlorure de dichlo- racétyle; la N-(2,2-diméthogyéthyl)-N- 2-(3-méthoxy-4-isopropylphényl)éthyl J dichloracétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-(3-méthoxy- 4-isopropylphényl)éthylamine et le chlorure de dichloracétyle;

   la N-(2,2-àiéthoxy- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 éthyl)-N-(2,4,6-triméthylbenzyl)àiahloraaétamiàe pour laquelle on utilise la N- (2,2-diéthoxyéthyl)-2,4,6-triméthylbenzylamine et le chlorure de dîchloracétyle; la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-N-(4-n-hexyl'benzyl)dibromoacétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-cU.éthoxyéthyl)4-n-hexylbenylamlne et le bromure de dibromoacé tyle, et des composés analogues. 



     EXEMPLE   4. 



    N-(2,2-diéthoxyêthyl)-N-(4-n-butoxybsnzyl)dichloracétamide   
Quand on met en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple 1B en utili- 
 EMI8.2 
 sant des quantités équivalentes de N-(2,2-àiéthoxyéthyl)/4-n-bntoxybenzylamine e de chlorure de dichloracétyle, le produit résultant est la N-(2,2-diéthoxyéthyl) I (4-n-butofbenzyl)dichloracétami.e. 



  'autres N (2,2-dialkoxyéthyl)-IT-%(phényl substitué)alkyl¯7dihalo- géno-acétamides   qu'on   peut préparer par le procédé ci-dessus 'en utilisant des quantités équivalentes des réactifs appropriés comprennent : la N-(2,2-di-n-hexo 
 EMI8.3 
 éthyl)-N-/'2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl¯7 dichloracétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-di-n-hexoxyéthyl)-2-(3,4,5-triméthoxyphén)éthylamine et le chlorure de dichloracétyle; la N-(2,2-diét%oxyéthyl)-N-(4-n-hexoxybenzyl)diahlo- racétamide pour laquelle on utilise la N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-n-hexoxybenzylami et le chlorure de dichloracétyle;

   la N-(2,2-diéthoxyéthyl) N-(4-n-butogybenzyl)   dibromoacétamide   pour laquelle on utilise la   N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-n-butoxy-   benzylamine et le bromure de   dibromoacétyle   et des composés analogues. 



     EXEMPLE   5. 
 EMI8.4 
 



  N-(2,2-àiméthoxyé%hyl)-N-(2,4-àiahlorobenzyl)àichloraaétamiàe. 



  On exécute cette préparation en suivant le procédé décrit dans l'exe ple 1B et en utilisant 13,2 g de N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2,4-dichlorobenzylamine et 8,1 g de chlorure de dichloracétyle. On obtient ainsi 9,3 g d'un produit qui est la N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N-(2,4-dichlorobenzyl)dichloraçétamide, distillant à   1470   C sous 0,010 mm ; n27D = 1,5468. 



  Analyse: Calculé pour C13H15Cl4NO3 : C = 41,60, H = 4,03; 
ClKHO =   18,91;   ClD.C. - 37,82 
Trouvé : C = 40,33; H = 4,11; 
ClKOH= 19,17;   ClD.C.=   37,03   EXEMPLE   6. 
 EMI8.5 
 



  N-(2e2-dié-thoxyéthyl)-N-(4-chlorobenzyl)dichloracétamide On prépare ce produit en mettant en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple 1B et en utilisant 12,9 g de N-(2,2-diéthoxyéthyl)-q.-chlorobenzylamine et 8,1 g de chlorure de dichloraoétyleo On obtient ainsi 10,6 g d'un produit qui est la N-(2,2-àiéthoxyé%yyl)-N-(4-ahlorobenzyl)dichloracétamiàe distillant à 139- 143  C sous 0,007 mm; n25D   = 1,53660   Analyse: 
 EMI8.6 
 Calculé pour C15E20 Cl3NO3 C1 DoG. = 28,86 
Trouvé :

   ClD.C. = 27,65 EXEMPLE 7 
 EMI8.7 
 N-(2,2-diéthoxyéthyl) 1-(2-chlorobenzyl)dichloracétamide 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
En mettant en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple 1B et en utili- sant 12,7 g de   N-(2-diéthoxyéthyl)-2-chlorobenzylamine   et 8,0 g de chlorure de 
 EMI9.1 
 dichloracétyle, on obtient 6,8 d'un produit qui est la N-(2,2-diéthoxyéhl)-N- (2-chlorobenzyl) dichloracétamide, distillant à 142 C sous 0,008 mm; n25,5D =1,5253. 



   EXEMPLE 8. 
 EMI9.2 
 



  N-(2,2-diéthoxyéthyl)-N-(4-isoproprlbenzyl)diohloraoétamide 
En mettant en oeuvre le procédé décrit dans l'exemple 1B et en utili- sant'9,4 g de N-(2,2-diéthoxyéthyl)-4-isopropylbenzylamine et 6,6 g de chlorure de dichloracétyle, on obtient 3,3 g d'un produit qui est la N-(2,2-diéthoxyéthyl) 
 EMI9.3 
 -N-(4-isopropylbenzyl)àichloracétamiàe, distillant à 148 C sous 0,010 mm; n25   = 1,5150.    



  Analyse: 
 EMI9.4 
 Calculé pour C18H27C12N03 : Cl KOH = 18,84 
Trouvé ClKOH = 19,41 
Quand on administre les N-(2,2-dialkoxyéthyl)-N- ((phényl substitué) alkyl 7 dihalogéno-acétamides des exemples précédents par voie orale à des hamster: infectés par l'Endamoebacriceti, on constate que les animaux sont complètement guéris avec des doses inférieures à 200 mg/kg de poids vif-jour. Certains des 
 EMI9.5 
 composés, par exemple la N-(2.2-diéthoxyéthyl)-N-(2,4-dichlorobenzyl) dichloraoé-- tamide et la   N-(2,2-diméthoxyéthyl)-N-(4-isopropylbenzyl)   dichloracétamide ont des valeurs ED50 inférieures à 50 mg/kg/jour, ED50 représentant la dose efficace nécessaire pour guérir 50% des hamsters atteints d'une affection amibienne.

   Par contraste avec cette activité élevée, les composés préparés conformément   à'la   présente invention ont une faible toxicité. Par exemple, la N-(2,2-diéthoxyéthyl)   -N-2,4-dichlorobenzyl)dichloracétamide   possède une DLA50 par voie orale de plus de 8. 000 mg/kg   vis-à-vis   des souris et la N-(2,2-diméthoxy-éthyl)-   N-(4-isopropyl-     benzyl) dichloroacétamide a une DLA50 par voie orale de plus de 4000 mg/kg vis- à-vis des souris.   
 EMI9.6 
 Les N-(2,2-dialkoxyéthyl)-N-,(phényl substitué) alkyl¯7 dihalogéno- acétamides obtenues par le procédé conforme à la présente invention sont mieux ad- ministrées par voie orale sous forme solide avec l'aide d'un support.

   Ainsi, on peut formuler les composés sous forme de doses unitaires comme des tablettes en combinaison avec un adjuvant tel qu'un ou plusieurs des produits suivants :le carbonate de calcium, l'amidon, la gélatiné, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme acacia, etc..., ou bien encore on peut les utiliser sous forme de cap- sules, soit seuls, soit en mélange avec un adjuvant. Les composés obtenus par le procédé conforme à la présente invention peuvent également être combinés avan- tageusement avec d'autres amibicides comme la "Chloroquine", quand on le désire. 



  A titre d'exemple d'une préparation pour tablettes des composés   conformas   au pro- cédé de la présente invention, on cite une préparation pesant 660 mg et contenant 
 EMI9.7 
 500 mg de N-(212-diéthoxyéthyl)-N-(24-dichlorobenzyl) dichloracétamide, 25 mg de carbonate de calcium comme diluant, 90 mg d'amidon comme agent de désintégra- tion, 30 mg de gélatine commé liant et 15 mg de talc comme lubrifiant. A titre d'exemple d'une préparation pour capsule, on cite une préparation contenant 500 
 EMI9.8 
 mg de N-(2e2-diéthoxyéthyl)-N-(2,4-dichlorobenzyl)dichloracétamide, 40 mg d'ami- don et 10 mg de talc.

   On peut obtenir d'autres préparations pour tablettes et capsules en faisant varier les quantités d'adjuvants ou en utilisant d'autres N- 
 EMI9.9 
 (2,2-dialkoxyéthyl)-N- (phényl substitué)alkyl,7 dihalogéno-acetamides comme in- grédients amibicides.

Claims

REVENDICATIONS.

1. Procédé de préparation d'une dihalogéno-acétamide de formule : EMI10.1 (dans laquelle Ar représente un radical phényl substitué par 1 à 3 radicaux halo gène, alkoxy inférieur ou alkyl inférieur, n est égal à 1 ou 2, et R représente un radical alkyl inférieur), caractérisé en ce qu'on fait réagir une N-(2,2-dial koxyéthyl)- (phényl substitué) alkylamine de formule : EMI10.2 Ar-(CH 2)n-NHCH2CH(OR)2 avec un agent de dihalogéno-aoétY.1tion et, si on le désire, on forme son sel d'addition avec un acide.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule I Ar est un radical aryl substitué par 1 ou 2 halogènes.

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les ha- lognes sont du chlore; 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on pré- pare la N-(2,4-dichlorobenzyl)-N-(2,2- diéthoxyéthyl)dichloracétamide.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépar EMI10.3 la N-2(Q.-chlorophényl)éthyl, N-(2,2-diéthog,péthyl)dichloracétamide.

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépar la N-(4-isopropylbenzyl)-N-(2,2-di-méthoxyéthyl)dichloràoétamide.

7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, EMI10.4 caractérisé en ce que l'agent de dihalogéno-acétylation est un halogénure de di- halogéno-acétyle..

8. Procédé suivant la revendication 7,caractérisé en ce que ledit halogénure est le chlorure de dichloracétyle.

9. Procédé de préparation d'une dihalogéno-acétamide ou d'un sel d' addition de celle-ci avec un acide, en substance)tel que décrit plus haut, notam ment dans les exemples.

10. Dihalogéno-acétamides, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide, préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications pré- cédentes.

11. A titre de nouveaux composés, les composés de formule: EMI10.5 dans laquelle Ar représente un radical phényl substitué par 1 à 3 radicaux halo- gène, alcoxy-inférieurs ou alkyle inférieurs, n est égal à 1 ou 2 et R représent, un radical alkyl inférieur.

12. Composés suivant la revendication 11, caractérisé en ce que Ar est un radical phényl substitué par 1 ou 2 halogènes.

13. Composés suivant la revendication 12, caractérisés en ce que les halogènes sont du chlore. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1

14. N-(2,4-dichlorobenzyl)-N-(2,2-diéthoxyéthyl)d.ichloxtoacétam.de.

15. N-(4-isopropylbenzyl)-N-(2,2-àiméthoxyéthyl)àichloroacétamiàe. roide. 16. N-[2-(4-chlorophényl)éthyl - 7-N-(2,2-diéthoxyéthyl)diohloroaoéta- mide.

17. Dihalogéno-acétamides, en substance, tels que décrits plus haut.

18. Sels d'addition avec un acide des composés suivant 1 une.ou l' autre des revendications 11 à 17.

19. Procédé pour préparer une alkylamine de formule : EMI11.2 (halogène)m (III) -(CH2)ri NH-CH2CH(OR)2 (dans laquelle m est un nombre entier compris entre 1 et 3, n est un nombre entier légal à 1 ou 2, R est un radical alkyl inférieur) ainsi que des sels d'addition avec un acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alkylamine (phényl halogéno- ;substitué) avec un composé de formule : EMI11.3 (halogène)-CH2CH(OR)2 et, si on le désire, à former le sel d'addition avec un acide du produit obtenu.

20. Procédé de préparation d'une alkylamine ou d'un sel d'addition de celle-ci avec un acide, en substance, tel que décrit plus haut notamment dans les exemples.

21. Alkylamines et sels d'addition de celles-ci avec un acide, pré- parés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 19 et 20.

22. A titre de nouveaux composés, les alkylamines de formule: EMI11.4 (halogène) -(CH2) NH-CH2CH(0$)2 dans laquelle m est un nombre entier compris entre 1 et 3, n est ùn nombre entier égal à 1 ou 2 et R est un radical alkyl inférieur, ainsi que les sels d'addition avec un acide de ces alkylamines.

23. Composés suivant la revendication 22, dans lesquels l'halogène est du chlore et m est égal à 2. EMI11.5

24. N-(2,2-diéthogyéthyl)-2,4-dichlorobenzylamine.

25. N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3,4-dichlorobenzylamine.

26. Chlorhydrate de N-(2,2-diéthoxyéthyl)-3,4-dichlorobenzylamine.