BE569204A - - Google Patents

Description

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   Un grand nombre de substances actives a déjà été obtenu à partir des surrénales. C'est ainsi qu'il M a quelques années la demanderesse a, conjointe- ment avec Monsieur Tadéus Reichstein , isolé entre autres substances   l'aldostéro-     ne.   



   On savait que dans une forme particulière du syndrome adréno-génital d'origine congénitale il se produisait de grandes pertes de sel. On discutait l'hypothèse que par suite d'une hyperplasie des surrénales, il se produisait en excès un facteur de séparation du sodium. D'autres auteurs 'imputaient par con- tre ce phénomène à une insuffisance des cortico-surrénales ayant pour conséquen- ce une production insuffisante des stéroïdes exerçant un effet de rétention du sodium, comme par exemple l'aldostérone. La demanderesse est alors partie de la supposition qu'il existait un facteur de séparation du sodium et elle a cherché systématiquement depuis 1955 une telle substance active.

   A la suite de travaux difficiles faisant appel à des méthodes particulières d'isolement et de contrôle, la demanderesse est parvenue à isoler sous une forme cristalline pure une substan- ce d'un point de fusion de 258-260  qui présente les propriétés d'élimination du. sodium. 



   -,Lorsqu'on a isolé pour la première fois la nouvelle substance active, on a pu obtenir, à partir de 1000 kg de surrénales de porcs, un milligramme du nouveau composé sous forme cristalline pure. Sur la base d'autres découvertes, on peut estimer que la proportion de cette substance active est d'environ 30 mg pour 1000 kg de surrénales. Apparemment, cette glande ne saurait être utilisée comme substance de départ pour mettre à la disposition des malades, comme médi- cament, la nouvelle substance active. On a en conséquence cherché à clarifier la constitution du composé cristallin pur, afin d'ouvrir éventuellement de nouvel- les voies pour sa préparation. D'une façon surprenante, il s'est avéré que la nouvelle substance active formait des mono- et des di-esters.

   On a ensuite trou- vé que ce nouveau composé et ses esters étaient constitués par l'alloprégnane- 3ss, 16a-diol-20-one de formule 
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 et ses esters. 



   D'autres recherches ont montré que le 5ss-isomère, à savoir la pré-   gnane-3ss, 16a-diol-20@one   de formule 
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 possède également un effet d'élimination du sodium. 
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  Les prégnane-3'116a-diol-20-ones indiquées ci-dessus sont nouvelles. 



  Les 3p-acétatese ainsi que les 3(3,16a-diacétate sont connus. Leur préparation a lieu en réduisant les 3p-acétate-16a-benzyléthers correspondants et en faisant agir des agents d'acétylatîon survies 3µ-acétates de prégnane-3p.16a-diol-20-one formés (H. Hirschmann et autres, "J. Org. 0hemo"20, 572, (1955), "J, of. Am. Chem. 



  Soc", 78 3755 (1956). Le 3fi-aeétate-1 6u-benzoate de l'alloprégnane-3pgl6a-diol- 20-one est également connu. 



   On ne savait pas toutefois que ces acétates possédaient un effet thé- rapeutique. On ne pouvait en conséquence présumer qu'ils avaient un rapport quel- conque avec le facteur d'élimination du sodium des surrénales. 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation du 3ss- monoacétate de la substance active et de son   5-isomère.   Ce produit, comme la substance active libre et les autres acétates susdits, possède un effet d'élimi- nation du sodium et peut être utilisé en thérapeutique pour rétablir un équili- bre sodique détruit, notamment lors de la rétention du sodium, par exemple dans le cas des oedèmes, des troubles circulatoires, y compris l'hypertension. 



   Le procédé de préparation de cet ester est caractérisé par le fait 
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 qu'on traite les prégnaé-3,16a-diol-20-ones indiquées par des agents d'acétyla- tion et qu'on isole les 3 monoacétates formés. 



   L'acétylation des substances de départ mentionnées peut être effec- tuée suivant des méthodes usuelles, par exemple à l'aide d'acide acétique libre en présence d'un agent d'estérification approprié comme, par exemple, l'acide sulfurique, ou l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, l'acide thiolacétique, ainsi que le cétène; on peut aussi utiliser des méthodes d'alcoolyse. Par un choix approprié des conditions réactionnelles et de la quantité des agents utili- 
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 sés on peut aoétyler-complètement la substance active ou ne l'acétyler que par- tiellement.

   Le produit du procès peut ensuite, particulièrement dans les cas où il s'est formé des mélanges des divers acétates, être isolé et purifié d'une ma- nière usuelle, par exemple par recristallisation, chromatographie, par exemple suivant le procédé par traversée, par répartition entre deux solvants non misci- bles, par exemple suivant le procédé à contre-courant, ou par sublimation. 



   La présente invention embrasse également des mélanges de substances devant être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant les 3ss- 
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 monoacétates et les 3p-acétate,16u-benzoates des prégnane-3(3,16oc-diol-20-ones et un excipient solide ou liquide. 



   Les mélanges de substances sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en utilisant des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, appropriées pour une application parentérale, entérale, topique. On envisage les substances ne réagissant pas sur les produits du   procé-   dé comme par exemple, l'eau, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des po- 
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 lyétbylène-glyools, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la   cholestérine   ou d'autres excipients.

   On réalise notam- ment des préparations pour l'administration parentérale, de préférence des solu- tions,   en premier   lieu des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspen- sions, des émulsions ou des implantats; pour l'application entérale on prépare en outre des comprimés ou des dragées et pour l'utilisation topique également des onguents ou des crèmes. Le cas échéant, on peut stériliser les préparations ou leur ajouter des substances auxiliaires telles que des agents de conservation,   de;   stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire va- rier la pression osmotique, ou des tampons. La teneur de ces préparations, par   le   celle d'une ampoule ou d'un comprimé, est de 0,1 à 200 mg. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- ' 
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 tifs qÙÍvènt, dâ,s lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- 

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 grades. 



  Exemple 1 
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 A 10 mg d alloprégnane-3(l6cx-diol-20-one d'un point de fusion de 258-260 , on ajoute, dans 0,5 cm3 de pyridine absolue, 0,25 cm3 d'anhydride acé- tique, puis laisse reposer pendant 18 heures à 20 . Après avoir ajouté quelques gouttes d'eau, on élimine sous vide à 60  toutes les fractions volatiles. On reprend le résidu dans de l'éther. A partir de la solution éthérée filtrée, il 
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 cristallise le diacétate d'alloprégnane-3p,16a-diol-20-one fondant à 175-177 ' Du point de vue qualitatif de composé présente vis-à-vis des divers indicateurs le même comportement que la substance active libre, mais présente toutefois dans un chromatogramme sur papier une polarité notablement plus faible et migre dans 
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 les systèmes "Bush A   ou dans un système fonmamiàeicyclohexÉne-benzéne-(1:1) à peu près comme le front du solvant.

   Dans le système phényleellosolve-heptane il peut être bien   chromatographié   (Rf environ 0,08). Le spectre infra-rouge dans le sulfure de carbone présente des bandes caractéristiques à   3,43 #   et   3,52   
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 (CH), à 5,74<. (très forte) et à 5,82,,m dans le domaine 0=0, et à 7,35/<c , 8,08/ 8937 jm 8,70/, 9 89 85,/v. 9 9,73jA-, 10,33, 11,O, 11,74 u et 14,96/". 



   Le diacétate peut déjà être saponifié pendant 16 heures avec 0,6% de bicarbonate de sodium dans du méthanol aqueux à 20 . 



  Exemple 2 
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 Dans 2 cm3 de pyridine, on dissout 50 mg d'alloprégnane-3pel6a-diol- 20-one et laisse reposer pendant   18   heures à 20  avec 0,158 cm3 d'anhydride acé- tique à 10   %   dans du benzène. Après avoir ajouté peu d'eau et avoir évaporé sous vide la pyridine et l'acide acétique, on reprend le résidu dans de l'éther puis le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué avec une solution glacée de carbona- te de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité.

   Le résidu d'un poids de 51 mg que l'on obtient après séchage et distillation est soumis, à 38 , à une chromatogra- phie préparatoire sur 50 feuilles de papier Whatmann N  1 (largeur 19 cm, longueur 45 cm) avec le système éther de pétrole - benzène - méthanol - eau   (33:17:40:10),   en vue de séparer la matière de départ qui n'a pas réagi du 3,16-diacétate et du 16-monoacétate. La zone présentant une valeur de Rf de 0,60 à 0,75 est éluée avec un mélange de méthanol et d'eau et après évaporation on obtient le 3-mono- 
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 acétate d'alloprégnane-3p,16a-diol-20-one sous forme pure, qui fond à 183-185  après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. 



   Dans les systèmes indiqués, ce composé migre entre la cortexone et la progestérone, présente en ultra-violet une fluorescence bleue avec le trichlo- rure d'antimoine et une réaction colorée jaune avec la dinitro-phényl-hydrazine. 



  En traitant le 3-monoacétate avec benzoyl-chloride et pyridine on obtient l'allo- 
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 prégnane-3pe l6a-diol-20-one-3-aoétate-l6-benzoate, déjà connu. 



  Exemple 3 A 100 mg de prégnane-3916oc-diol-20-one d'un point de fusion de 198- 199 , on ajoute, dans 3 cm3 de pyridine absolue, 1,5 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 20 heures à 20 . On concentre ensuite sous vide, évapore à nouveau après avoir ajouté un peu de méthanol, puis reprend finalement dans de l'éther. Après avoir lavé à neutralité à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, filtre la solution sur un peu de charbon actif et de   célite   et obtient ainsi, après élimination de l'éther par 
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 distillation, le 3916-d.iaoétate de prégnane-3P$l6<x-diol-20-one sous la'forme d'une substance incolore amorphe. 



  Exemple   4   
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 Dans 3 cm3 de pyridine absolue, on dissout 100 mg de prégnàne-36)l6a-   diol-20-one   et laisse reposer pendant 22 heures à 20  avec 0,32 em3 d'anhydride 

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 acétique à 10% dans du benzène. Après avoir ajouté peu de méthanol et avoir évaporé sous vide la pyridine, l'acide acétique et l'acétate de méthyle, on re- prend le résidu dans de l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée froide de carbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité, puis élimine le solvant par distillation. Le résidu d'un poids de 113 mg est soumis à 38  à une chromatographie par gravité sur 100 feuilles de papier What- mann N  1 (largeur 19 cm, longueur 45 cm) avec le système éther de pétrole - benzène - méthanol - eau (33:17:40:10).

   La zone qui présente une valeur de Rf de 0,4 à 0,6 est éluée avec un mélange de méthanol et d'eau, et après évapora- 
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 tion on obtient le 16-mono-acétate de la prégnane-316a-diol-20-one. A partir de la zone présentant une valeur de Rf de 0,6 à 0,8, on obtient de la même maniè- re le 3-mono-acétate de la piégnane-3fi.,160e-diol-2o-one, qui fond à 165 -167 . 



  Exemple 5 Ampoules   huileuses(pour   injection) 
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 3-mono-acétate d'alloprégnane- 15 mg 316a-diol-20-one huile de sésame neutre exempte de peroxyde, jusqu'à   1 cm 3   Exemple 6   Ampoules   cristallines (pour injection) 
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<tb> 3-mono-acétate <SEP> d'alloprégnane-
<tb> 
 
 EMI4.4 
 3 16cx-diol-20-one 15 mg sodium-oaiboxyméthylael1ulose 5,00 mg 
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<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7,50 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> phosphate <SEP> primaire <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,00 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> merthiolates <SEP> 0,01 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> eau <SEP> distillée, <SEP> jusqu'à <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
 Exemple 7 
 EMI4.6 
 
<tb> Comprimés
<tb> 
 
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 3fi-mono-acétate d'alloprégnane- 3,16cx-dio2-20-or.e 20,

  00 mg 
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<tb> lactose <SEP> 100,00 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> gélatine <SEP> 2,00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> amidon <SEP> 67,00 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,60 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> talc <SEP> 10,40 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 200,00 <SEP> mg
<tb> 
 D'une manière analogue on peut obtenir des préparations avec le 3ss- 
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 monoacétate et le 3-acétate-16cx-benzoate de l'alloprégnane-316cx-diol-20-one ou de la prégnane-3iy 16-d3o1-0-one . 



   Les substances actives peuvent aussi être combinées avec la cortisone,   1'hydrocortisone,   la prednisone, la   prednisolone,   la 9a-fluoro-prednisone et la 
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 9a-±luoro-prednisolone la 9<x-fluoro-'!6a-hydroxy-prednisone et la 9a-fluoro-16ahydroxy-prednisolone9 et avec les esters de ces composés. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.- Un procédé de préparation d'esters, caractérisé par le fait <Desc/Clms Page number 5> qu'on traite par des agents d'acétylation des prégnane-3ss, 16a-diol-20-ones de formule EMI5.1 et qu'on isole les 3-mono-acétates formés.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points sui- vants: 1) On utilise comme substance de départ l'alloprégnane-3ss, 16a-diol- 20-one. ' 2) On utilise comme substance de départ la prégnane-3ss, 16a-diol-20- one.

   3) Par estérification avec de l'anhydride acétique et de la pyridine, on acétyle partiellement de l'alloprégnane-3ss, 16a-diol-20-one et isole le 3ss- mono-acétate fondant à 183-185 .

   II. 1) Les préparations pharmaceutiques renfermant les 3ss-mono-acétates et les 3ss-acétate-16a-benzoates de prégnanes 3ss, 16a-diol-20-ones de formule EMI5.2 CH t 3 CH3 co E o [1##t oA E0 ) et un excipient solide ou liquide].

   2. ) Une préparation pharmaceutique renfermant le 3-monoacétate de l'alloprégnane-3ss, 16a-diol-20-one et un excipient solide ou liquide.