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On pute comme on le sait, faire de nombreux parallèles entre l'halo- génation et la rhodanation des composés organiques. Pour introduire le radical rhodanique sur des composés organisques, on peut en principe utiliser des métho- des tout à fait analogues à celles que l'on met en oeuvre pour introduire un ha- logèneo Ainsi,correspondant à l'halogénation directe par un halogène libre,
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on connaît également une rhodanation directe par le rhodanne libre, N Z C - Sus - o .5 N, ,a cours de laquelle des atomes d'hydrogène fixés sur des atomes de car- bone sont remplacés par des radicaux rhodaniques -S - 0 @ N.
En outre, de même que l'on peut fixer un hydracide halogéné sur une double liaison carbone-carbone, de même on.peut aussi fixer sur celle- ci de lacide rhodanique. Par rapport à l'introduction d'un halogène, l'introduction du radical rhodanique présente ce- pendant certaines particularités qui résultent de l'exisence des formes isomè- res du radical rhodanique (voir la tautomérie des acides rhodanique et isorhoda-
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,nique : N S C - sE# NE =, 0 = S).
C'est pourquoi ne peut en général prévoir avec certitude pour un cas isolé s'il se formera, au cours des réactions mention-
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nées, un composé rhodanique R - 'lS - G = N, ou bien le composé isorhodanique cor- respondant R - N = C = So Il se forme souvent c8te à o8te les deux types de com- posés, ,pe qui fait qu'il est le plus souvent impossible de trancher avec certi- tude si un composé isorhodanique éventuellement obtenu se forme à l'état primai- re ou s'il est le prudit d'un réarrangement ultérieur. On connaît les trans- 'positions qui se produisent relativement facilement du rhodanate d'allyle en isorhodanate d'allyle (sénévOIS) qui s'accompagnent en outre d'un déplacement de la double liaison carbone-carbone.
Cet état de la technique ne permettait absolument pas de prévoir les résultats d'une utilisation des méthodes classiques pour introduire le radical rhodanique sur des composés de la série des stéroïdes, surtout dans le cas où
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l'on se propose de préparer des composés isorhodaniques de cette série.
Dans la série des stéroïdes, on ne connaît principalement jusqu'à présent qu'un seul composé isorhodanique, à savoir le 7-isothiocyanate de cho- lestéryle (voir le brevet anglais 714"624 en date du 26 février 1951 qui fut ob- tenu comme sous-produit secondaire à c8té du composé rhodanique normal par rho- danation directe du cholestérol par du rhodanne libre. D'ailleurs étant donné qu'on ne connaît pas jusqu'à présent l'iso-rhodanne libre, 'il n'est pas question d'utiliser l'isorhodanation directe comme procédé pour préparer des isorhodano- stéroïdes.
De même la fixation de l'acide rhodanique tautomère sur des stéroi- des non saturés n'as pas semblé tout d'abord convenir très bien pour la prépara- tion d'isorhodano-stéroïdes, quoique, par action d'acide rhodanique sur des olé- fines dans des conditions assurément énergiques qu'on peut à peine envisager d' employer pour des stéroïdes considérablement plus sensibles, il se forme prin- cipalement des composés isorhodaniques (voir Klason : Jo prakt/Chem.(2), tome 35 page 407 (1887) ; Kharasch : J. Am. Chem. Soc, tome 59, page 1580 (1937); Nay- lor : J. Chem. Soc. Lpndon (1945) page 247: brevets US ; 2.411.869 en date du
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6 octobre 1944 et 206890255 en date du 26 février 1952 Brit.
Rubber Pcoducers Research Assoc. : Rubber Chemo Techn. tome 19, pages 34-35 (1946); Luskin : Jo org. Chemistry, tome 21, page 1430 (1956).
Par fixation d'acide rhodanique sur des cétones simples aliphatiques
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et alicycliques non saturées en o,' P, comme l'oxyde de mésytile et les cyclohexé- nones substituées, qui sont notablement plus proches des stéroïdes les plus in- térssants, en particulier des.hormones stéroïdes, on doit obtenir des composés rhodaniques normaux d'après les indications de la littérature (voir brevet U.S.
EMI1.8
2.395-453 en date du 26 février 1944 et Luskin : J. Am. Chemo Soc. tome 78, 'page 4965 (1956).
La demanderesse a trouvé qu'entrai tant par de l'acide rhodanique
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des cétostéroides non saturés -dans des conditions relativement douces, à préciser avec encore plus de détails - on fixe l'acide rhodanique sous sa forme tautomère sur la double liaison carbone-carbone qui est en conjugaison avec le
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groupe cétonique, le radical isorhodanique se mettant en position 0 du groupe cétonique. Il est assez remarquable que dans le cas où la molécule de stéroïde renferme une autre double liaison carbone-carbone isolée, cette double liaison reste alors inaltérée.
Les cétostéroïdes qui servent de matières premières peu- vent aussi contenir\au lieu ou en plus des doubles liaisons isolées déjà citées,
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d'autres substituants comme des groupes oxo isolés et/ou des groupes nydroxyli- ques, et posséder en outre également des chaînes.latérales, par exemple sur l'a- tome C 17.
Les matières premières que l'on utilise de préférence sont les
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n4-3-céto- les p-3=cêto les /9 1 -12-céto, les A 16¯20-céto-stéroides comme la testostérone, la 4-androstène-il -0l-3o1j-diones la méthyltestostérone, la progestérone, la 11-hy-dro,y-progestérone, l'acétate du corps S de Reichstein, l'acétate d'hydrocortisone, le 3-céto-L14-bis-norcholanate de méthyte laà 1 -an- drostène-17 -01-3-one, l'acétate delj9(11-dehydrohécogenine= laA 6dehydro'preg- nenolone, la6-deh²droprogestérone, etc.
Lorsque la molécule de la matière première renferme plusieurs assem- blages cétoniques non saturés en 0(. , , la fixation de l'acide rhodanique peut se faire soit partiellement seulement sur l'une soit également sur la totalité des doubles liaisons carbone-carboneconjuguées par rapport aux C-O.
Les isorhodano-stéroides accessibles selon l'invention, surtout lors- qu'ils portent le radical isorhodanique dans les positions pharmacologiquement intéressantes 1, 5, 9 et 16 sont utilisés comme remèdes ou comme produits inter- médiaires pour la préparation de remèdes.
On peut ainsi les prendre par exemple comme produi.ts intermédiaires pour introduire les groupes aminés ou hydroxyliques (ou leurs dérivés fonction- nels) sur les positions correspondantes des stéroïdes.
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La réaction,des cétostéroïdes non saturés en 0(. avec l'acide rho- danique s'effectue selon l'invention dans des conditions douces, adaptées à la sensibilité des matières, premières. Il est avantageux d'opérer dans un système à deux phases'en utilisant l'acide rhodanique en solution aqueuse concentrée à environ 25% et le stéroïde par contre en solution dans un solvant indifférent,
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non miscible à 1'"élan, de préférence dans un hydrocarbure halogéné comme le chlo- rure de méthylène. Par agitation ou secouage énergique pendant plusieurs heures, on amène les deux phases en contact intime. La réaction s'effectue déjà,à la température ambiante. Il est opportun d'opérer en l'absence d'oxygène et de lu- mière.
En raison de la longue durée de la réaction, on doit utiliser un gros excès d'acide rhodanique, corps qui est assez instable en solution aqueuse con- centrée. C'est pourquoi il s'est avéré utile de ne pas mettre en oeuvre tout d'abord en une fois 1''acide rhodanique à utiliser, mais de remplacer la phase aqueuse en cours de .réaction, une ou'plusieurs fois, par des quantités fraîche- ment préparées d'acide rhodanique en solution aqueuse concentrée.
Pour réaliser les exemples d'opérations décrits- ci-après, on emploie le mode opératoire général suivant :
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en dissout 1,0 gr de cétostéroide non saturé en<<, j3 dans 50 c3 de chlorure de méthylène et on secoue la solution pendant 18 heures sous azote à la température ambiante avec 40 cm3 d'une solution aqueuse à environ 25% d'acide rhodanique (à l'abri de la lumière). On neutralise l'acide rhodanique en excès par du bicarbonate de sodium solide jusqu'à réaction faiblement acide, puis on sépare par essorage les produits de polymérisation qui ont précipité. On sépare la phase organique et en réextrait la phases aqueuse deux fois avec du chlorure de méthylène.
On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on les lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité et absence
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de rhadanates, en es sèche,sur sulfate de sodium et en les concentre sous pres- sion réduiteo
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Les isorhodano-stéroides restentsouvent sous forme dtune huile jau- nâtre que l'on peut habituellement faire rapidement cristalliser en la triturant avec du méthanol, de l'éther ou un mélange acétone-hexane.
EXEMPLE 1
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Acétate de 5-isorhodano-androstane ( ou -testane)-37 ( ,oi-3 oneo (Corps de formule 1 annexée)o
On fait réagir 11,5 gr d'acétate de testostérone avec de l'acide rho- danique suivant le mode opératoire général. Au bout de 18 heures on remplace l'acide rhodanique par une solution d'acide rhodanique fraîchement préparée et on continue à secouer comme précédemment pendant ;encore 18 heures. Après avoir poursuivi le traitement indiqué ci-avant, on obtient 13,1 gr d'un produit brut huileux, jaune pâle, à partir duquel on peut isoler, après trituration avec un mélange d'éther et d'hexane, 9,9 gr d'un composé cristallin fondant à 127-132 .
En le recristallisant rapidement plusieurs fois dans le méthanol, on obtient le
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composé 5-isorhodanique pur et stable qui fond à 13795-1400 (avec décomposition) (paillettes). Quantité obtenue : 2,7 gro
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Analyse : C 22H 3103NS ; calculé C = 67,80% trouvé = 67,7%
H = 8,03% = 8,1%
N = 3,61'% = 3,6%
S = 8,25% 8,1% ([alpha])D= ,+43 (chlorure de méthylène, c = 1,03)
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IR \ Dr = 4,8yOU-NOS) bande conique, large, très intense) max
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/ 5,79 (acétate) / 5,83 (3-céto) -Schulter / 8,03 (acétate) / UV :
248= 1540 (caractéristique pour -N=0mS) MeOH#206 = 3640 :Ni spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de 4-3-cétone non transformée EXEMPLE 2
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5isarhodano-17 méthyl-endrostane (ou -testane)-17 fi -ol-3-one. (Corps de for- mule' 2 annexée).
On fait réagir 10,0 gr de méthyltestostérone avec de l'acide rhoda- nique en solution aqueuse suivant le mode opératoire général ; au.bout de 18 heures on sépare la solution aqueuse d'acide et on la remplace par une solution fraîchement préparée d'acide rhodanique. On prolonge la durée de réaction de nouveau de 18 heures, jusqu'à 36 heures au total. Après le traitement usuel, on obtient 11,0 gr d'un produi,t jaunâtre et mousseux oui cristallise après tritura- tion avec un mélange d'éther, d'acétone et d'hexane; point de fusion : 131-138
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(9,1 gr)o Après recristallisation dans un mélange acétate dtéthy1e-hexane et deux fois dans un mélange acétone-hexane, on obtient 2,7 gr de llisorhodanate pur; point de fusion 145-148 (avec décomposition).
Analyse : 021H3102NS ; calculé C = 69,80job trouvé 0 = 70,2%
H = 8,64% H = 8,9%
N = 3,86% N = 4,0%
S = 8,87% S = 8,8% ([alpha])27D = + 12 (chlorure de méthylène, c = 1,03)
EMI3.8
'3R :AKBr = g, 93? (OH) / 4,67-4, 71 a. (-NOS) large bande conique très intense max 15,83a (3moéto) /I UV :# Me0H 249 = 2140 (caractéristique ppur -N=C=S)
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207 = 3030 Ni au spectre ultra-violet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace ds 4-3-cê- tone non transformée.
EXEMPLE 3
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5-isorhoclano-anclrostane (ou -estane)-11- -ol-3,17-dione)o (corps de formule 3 annexée).
A partir de 4,8 gr de Q 4-andros%ane-11 -7.-3o1'j-dïone, on obtient suivant le mode opératoire général 6,0 gr de produit brut; après une triple re- cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane on obtient 0,9 gr de 5-
EMI4.3
isorhodano-androstane (ou -%estane)-11 p -ol-3017-dione pure; point de fusion 150-151 (aiguilles incolores).
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Analyse : C20H203N i;
Calculé C = 66,43% trouvé = 66,6% H = 7,53% 7,4%
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N = .3,88% = 3,7% s = 8,87% = 8,6% [7 = + 144 (chlorure de méthylène, e = 1,Q25) IR = 2,92 J1- (OR) / 4,77}J- (-NOS) large bande.conique très intens / 5,79- âeOH 5 83 ( (3- et 17-céto) U a x 246 = 202(caracéris-ique pour -N=C=S ) j 4 2024 (caractéristique pour -N=O=S) M60H 2650 C 207 = 2650
EMI4.6
Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de 4-3-cé- tone non transformée, EXEMPLE 4
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Acétate de .16 j3 -ishedano-Q 5-regnène-3 -0l-20-onea icorps de formule 4 annexée) A partir de 8,3 gr d'acétate de , 1:
1 1'6 -déhydropregnenolone, on obtient suivant le mode opératoire général 9,5 gr de produit brut, qui, trituré avec du
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méthanol, donne 7,8 gr d'un produit cristallisé fondant à 112-l17 0 Après une double recristallisation dans le méthanol le composé isorhodanique est pur : quantité obtenue : t 6,9 gr; point de fusion :118-120 .
EMI4.9
Analyse c24n3303NS '; calculé C = 69,36% trouvé = 69,1% H = 8,00% = 8,1% N = 3,37% = 3,4% S 7,71% = 7,6%
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J;I]7 = -23 (Chlorure de méthylène, c = 1,03) IR sa = 4, 62 t.
Schulter; 4 761a (-NOS) large bande conique très intense / max à (0oétate)/ 5,86,i (20-oêto)/ 8,07 n (acétate)/ 9,68,g (acéta- MeOH te) /
EMI4.11
UV :[1 = 1250 (caractéristique pour -N=C=S) MeOH =2520
EMI4.12
6 208 = 2520 rMeOE 130'S G 285 = 1,30,5 16 Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de -20-cé- tone non transferméeo EXEMPLE 5
EMI4.13
5016 p -di-issrhodano-pregnaze-(ou ailopoeegnane)-3020-dioneo
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(corps de formule 5 annexée).
On fait réagir selon le mode opératoire général 5,0 gr de 16 dehy16 droprogestérone avec de l'acide rhodanique; l'addition sur la double liaison # est terminée au bout d'environ 3 heures. Pour achever l'addition sur la double liaison,64, on remplace au bout de 18 heures la solution d'acide rhodanique par un acide rhodanique frais à 25%, et la durée de la réaction s'élève au total à 36 heures.
On traite le résidu amorphe et mousseux (6,3 gr) par du méthanol à la température d'ébullition. On le décante encore chaud du rés,idu blanc qui a précipité, on le lave encore deux fois avec un peu de méthanol chaud et on décan- te chaque fois.
EMI5.1
quantité obtenue s 1,2 gr; point de fusion: 166-1690.
Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 0,95 gr de composé di-isorhodanique pur fondant à 186-186,5 .
EMI5.2
Ana,lYj3.e : e?3H30 0 2N2S:2 ; calculé C = 64,16% trouvé = 64,!% H = 7,03% 7,2%
N = 6,51% = 6,9%
S = 14,89% = 14,7%
EMI5.3
-0{7;8= +17 chlorure de méthylène, o = 1,01) 2R r = 4,75 u (-mcs) large bande conique très intense/ 5,84-5,87H (3- et max 20-ceto)/ UV t2:8 = 2800 (caractéristique pour -N=O=S) 2ô5H - 5940 205 5940 spectre infiarouge, n'y trace Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de,d4-3-cé- tone ou de ± - 20-cétone non transformée.
EXEMPLE 6
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Caproate de 5isorhodano.. une- (ou -allopregnane)-17-0l-3o20-dioneo (corps de formule 6 annexée).
On fait réagir selon le mode opératoire général indiqué plus haut
EMI5.5
10 gr de caproate de 17 /-hydroxyp ogestérone avec de l'acide rhodanique à 25%; au bout de 20-heures on renouvelle l'acide et secoue encore pendant 20 heures.
(Comme acide rhodanique on utilise soit un acide distillé soit un mélange d'une solution de rhodanate alcalin et d'acide sulfurique dilué à la concentration cor- respondante).
A partir du résidu huileux obtenu lors du traitement décrit au début, on obtient par trituration avec de l'éther absolu 4,0 gr de produit brut cristal- lisé; on récupère dans les eaux mères de la matière première inattaquéeo- On @ recristallise le produit brut cristallin deux fois dans le méthanol et une fois dans l'éther isopropylique. On obtient 2,1 gr de 5-isorhodanostéroide pur fon- dant à 158-159,5 avec décomposition.
EMI5.6
Analyse s C28H°04NS; calculé C = 68,96% trouvé = 69,0% Ho 8,47% = 8,6%-
N = 2,87% = 3,0%
S = 6,57% = 6,8%
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[c{7 2 = + 56 (chlorure de méthylène, c g 1,09) IR : r - 4 9 $3 u (-NOS) large bande conique très intense/ 5, 82m5, 87 /tz (3-,20- max et ester-00)/ 8,53u (C-0-caproate)/ uv 49H 1530
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imeoh 2950 206 = 2950 Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il nry a trace dej°-3-cé- tone non transformée.
EXEMPLE 7
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l-.sorhodan-andrestane-3.7 -ol-3-one.
(corps de formule 7 annexée).
On dissout 1,2 go de 1-andrastêne-l7 -ol-3-one dans 60 om3 de chlo- rure de méthylène et on la traite pendant 18 heures selon le mode opératoire gé- néral avec 50 cm3 d'une solution aqueuse à 8% d'acide rhodanique dans de l'acide
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sulfurique' dilué en excès. On recristallise le J>r 0 dui t . réactionnel brut amorphe dans'un mélange éther iseprepylique-acétoneo On obtient 1,0 gr de produit qui fond à 125-126 (a-tee décomposition) Analyse : f C20H2902NS; calculé 0 69,,13% trouvé =-69.5% H = 8,41% = 8,6% N 4,03% = 4,1% S = 9,23% 9,2%
EMI6.4
[01]1 = +loup (chlorure de méthylène, c = 1,00) IR tÀf/f1 * 2s93a.
(OR)/ 4,82 1 (-NOS) large bande conique très intense/ 5r83Z .SoH (3-cétene)/ :llbll *lill r :é 247 = 1190 MEOH- 2340
207 = 2340
1 Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de.1). -3-cétone non transformée.
EXEMPLE 8
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5-iseihodano-19-nqz-lé à-méthyl-anàrostane-(ou -testane)-17 P -ol-3-one.
(corps de fermule 8 annexée).
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On dissout 8 gr de 19-ner-17ql -méthyltestostérone dans 400 cm3 de chlorure de méthylène et on la traite selon le mode opératoire général avec - 320 cm3 d'une solution aqueuse à 8% d'acide rhodanique dans de l'acide sulfurique
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dilué en excès. Leadditien de l'acide rhodanique sur la double liaison2à4 est pratiquement terminée en 2 heures Quantité de produit b1'ij..t obtenu s 10'3 gr.
On en tire par cristallisation dans un mélange acétone-hexane 6,6 gr de 19-nor- 5-isorhodanate pur qui fond à 120,5-122,5 (avec décomposition).
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Analyse : s C20H202NS calculé C = 69,13% trouvé = 6gt2% H = 8,41% = 8,7% N = 4,03% = 4,1% S = 9,23% = 9,2%
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C"J D2 = +39 chlorure de méthylène, 'c = 1,09) IR ,. 2,88 J1 (ohm 4,83;a; et 5,05 u (-nis) large bande conique très inten- se/ 5,82 (3-cétones UV :e: 247 = 1290 GH = 2290 Aucune trace ni au spectre ultraviolet ni au spectre infrarouge de 4-3-céto- ne non transformée.
EXEMPLE 9
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5-is0rheda.no-19-n017 -éthynyl-androstane-(ou -test.ne)-17-0l-3-o.eo
<Desc/Clms Page number 7>
(corps de formule 9 annexée)
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On fait réagir comme aux exemples 7 et 8, 5,0 gr de 19-nor-17G/-éthy- nyl-testostérone avec de l'acide rhodanique à 8%. A partir de 6,6 gr de produit brut, on obtient par recristallisation dans un mélange acétone-hexane 5,0 gr de
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5-isorhodano-19-nor-stéreide; point de fusion : 155-157 (avec décomposition).
EMI7.3
Analyse : C21H2702NS ; calculé C = 70,55% trouvé = 70,6% S = 7,61$ = 7.9% N = 3,2% = 3,9% [4 2 m + 46 (chlorure de méthylène, c = 1,02) IR KBr "" 3,01 n (OH)/ 3, 13 .lu (-0 i CE) / q.,87u. (-NOS)' large bande conique max très intense/ 5,89-5,91 (3-cétone)7 UV : @247 = 1240
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f; R '" 1940 Ni au spectre ultraviolet, ni au spectre infrarouge, il n'y a trace de #4-3-cé- tone non transformée.
EXEMPLE 10
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acétate de 5-isorhodano-19-nor-17o( -éthynyl-androstane- (ou -testane)-17 -ol- 3-one.
(corps de formule 10 annexée)
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On dissout 5,0 gr d'acétate de 17o{-éthynyl-l9-nor-testostérone dans 250 cm3 de chloroforme et on le secoue pendant 6 heures sous azote avec une so- lution d'acide rhodanique (provenant de 130 cm3 d'une solution de rhodanate d'am- monium à.60%+ 70 cm3 d'acide sulfurique à 73%).
Après le traitement'général on obtient 6,0 gr de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique
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avec addition d'un peu d'acétone< On obtient 4,9 gr 4'acétate de 5-isorhodano- l9-nor-17< -éthynyl-androstane-(ou (tetane)-17 -ol-3-one pur, (corps qui fond à 1°9m1°3..(vec décomposition) Analyse : C23R2903NS ; calculé 0 == 69,05% trouvé = 69,0%
H = 7,29% = 7,5%
N 3,50% = 3,6%
S = 8,02% = 8,2%
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2 = +320 (chlorure de méthylène, c = 1,00) IR 'l\I#r = 3,03 jn (éthynyl-)°,80 .Z.z et 4,91)l (-NCS)/5,03 (sahuitei)/5,75/ (0= max 0aceta.te)I5,83 )a. (20-eétone7,9u, 8,03u, 8,14)1 (acétate) et 9,74 n (acétate)/ :# MeOH246 = 1440
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tR "" 7010 Plus aucune trace de 4-3-cétone EXEMPLE 11 Oenanthate de 5-isorhodano-19-nor=17o(-éthynyl=androstane-(ou -testane) -17 Lol 3-one.
(Corps de formule 11 annexée) ,
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On traite 5,0 gr d'oenanthate de l7o(-éthynyl-19-nor-testostérone comme. on l'a décrit à l'exemple 10, pendant 6 heures avec de l'acide rhodanique.
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A partir de 5,4 gr de Produit brut, on obtient par recristallisation dans un mé-
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lange éther isoprepylique-acétone 5,2 gr d'oenanthate de 5-isorhodano I,ß nori7of-éthynyi-andrestane-(ou -testane)- 17 -ol-3-one pur; pdint de fusion : 125-126,5 .
Analyse : C28H3903JS ; f calulé C - 71,60% trouvé = 71,8% H = 8,31% = 8,3% N = 2,98% 2,7% s = 6,83% = 6,4%
EMI8.2
[0{72 = +3,. (chlorure de méthylène, c = 1,00) IR :ÀI#r = 3,05,,u (âthynyl-}/4,89 et 5,03 ? (-NCS)/5e77 ? (C=0--ester)/5,83,. (3max cétone isolée)/9,76}l (C=0, ester).
UV : # MeOH246 = 1490 #MeOH
205 = 3550
EMI8.3
Plus trace de4-3-cé-ne EXEMPLE y2 l On disseut 2,0 gr de ï9-nr-17-méthyltestostérane dans 100 cm3 d' acétone et on ajoute une solution diacide rhodanique (provenant de 28,5 gr de rhodanate d'ammonium dans 20 cm3 d'eau + 9,5 cm3 d'acide sulfurique à 96% dans 20 cm3 d'eau). On laisse reposer 4 heures à la température ambiante, on dilue ensuite avec 2 litres d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle après neutralisa- tion. On lave les extraits jusqu'à neutralité et absence de rhodanate, on les sèche sur sulfate de sodium et les concentre sous pression réduite.
A partir de 2,6 gr de produit brut on obtient après recristallisation dans un mélange acéto-
EMI8.4
ne-hexmo 2,1 gr de 5-istrâano-19-nr-17 -éthyl-andrstane-(ou -tes%ane)-17 # -el-3-one pratiquement pure ; point de fusion : 117-118 (avec décomposition).'
Les constantes physiques concordent avec celles indiquées à l'exem- ple 8.
REVENDICATIONS.
EMI8.5
1. Procédé de préparation âtisorhodano-stérolâese procédé selon le- quel on fait agir sur des oéto-stéroïdes non saturés en -. P des solutions aqueu- ses concentrées d'acide rhodanique dans des conditions douces.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
As we know, we can draw many parallels between the halogenation and the rhodanation of organic compounds. To introduce the rhodanic radical into organic compounds, it is in principle possible to use methods quite similar to those which are used to introduce a halogeno Thus, corresponding to the direct halogenation by a free halogen ,
EMI1.2
direct rhodanation is also known by free rhodan, NZC - Sus - o. 5 N, in which hydrogen atoms attached to carbon atoms are replaced by rhodanic radicals -S - 0 @ N .
Further, just as a halogenated hydracid can be attached to a carbon-carbon double bond, so also rhodanic acid can also be attached thereto. Compared to the introduction of a halogen, the introduction of the rhodanic radical presents, however, certain peculiarities which result from the existence of isomeric forms of the rhodanic radical (see the tautomerism of rhodanic and isorhodanic acids.
EMI1.3
, nique: N S C - sE # NE =, 0 = S).
This is why in general it is not possible to predict with certainty for an isolated case whether it will form, during the reactions mention-
EMI1.4
born, a rhodanic compound R - 'lS - G = N, or else the corre- sponding isorhodanic compound R - N = C = So It is often formed side by side with the two types of compounds, eg which means that it is most often impossible to decide with certainty whether an isorhodanic compound possibly obtained forms in the primary state or whether it is the prudent of a subsequent rearrangement. Relatively easily occurring transposition of allyl rhodanate to allyl isorhodanate (senevOIS) is known which is further accompanied by displacement of the carbon-to-carbon double bond.
This state of the art absolutely did not make it possible to predict the results of using the conventional methods for introducing the rhodanic radical into compounds of the steroid series, especially in the case where
EMI1.5
it is proposed to prepare isorhodanic compounds of this series.
In the series of steroids, so far, only one isorhodanic compound has been known mainly, namely cholesteryl 7-isothiocyanate (see British patent 714-624 dated February 26, 1951 which was obtained. as a secondary by-product next to the normal rhodan compound by direct rhodanation of cholesterol with free rhodan. Moreover, given that free iso-rhodane is not known hitherto, it is not known. there is no question of using direct isorhodanation as a process for preparing isorhodano-steroids.
Likewise, the binding of tautomeric rhodanic acid to unsaturated steroids did not at first appear to be very suitable for the preparation of isorhodano-steroids, although by the action of rhodanic acid on olefins under undoubtedly vigorous conditions which can hardly be considered to be used for considerably more sensitive steroids, isorhodanic compounds are formed mainly (see Klason: Jo prakt / Chem. (2), volume 35 page 407 (1887); Kharasch: J. Am. Chem. Soc, vol. 59, page 1580 (1937); Nay- lor: J. Chem. Soc. Lpndon (1945) page 247: US patents; 2,411,869 dated
EMI1.6
October 6, 1944 and 206890255 dated February 26, 1952 Brit.
Rubber Pcoducers Research Assoc. : Rubber Chemo Techn. volume 19, pages 34-35 (1946); Luskin: Jo org. Chemistry, Vol. 21, page 1430 (1956).
By binding of rhodanic acid to simple aliphatic ketones
EMI1.7
and o, 'P unsaturated alicyclics, such as mesytile oxide and substituted cyclohexenes, which are notably closer to the more potent steroids, especially steroid hormones, normal rhodan compounds should be obtained. according to the indications in the literature (see US patent
EMI1.8
2,395-453 dated February 26, 1944 and Luskin: J. Am. Chemo Soc. volume 78, 'page 4965 (1956).
The applicant has found that entered both by rhodanic acid
EMI1.9
unsaturated ketosteroids - under relatively mild conditions, to be specified in even more detail - rhodanic acid is fixed in its tautomeric form on the carbon-carbon double bond which is in conjugation with the
<Desc / Clms Page number 2>
ketone group, the isorhodanique radical being placed in position 0 of the ketone group. It is quite remarkable that in the event that the steroid molecule contains another isolated carbon-carbon double bond, then this double bond remains unaltered.
The ketosteroids which serve as raw materials may also contain \ instead of or in addition to the isolated double bonds already mentioned,
EMI2.1
other substituents such as isolated oxo groups and / or hydroxyl groups, and furthermore also have side chains, for example on the C 17 atom.
The raw materials which are preferably used are
EMI2.2
n4-3-keto p-3 = keto / 9 1 -12-keto, A 16¯20-keto-steroids like testosterone, 4-androstene-il -0l-3o1j-diones methyltestosterone, progesterone, 11-hy-dro, γ-progesterone, Reichstein body S acetate, hydrocortisone acetate, methyl 3-keto-L14-bis-norcholanate la to 1 -an- drostene-17 - 01-3-one, delj9 acetate (11-dehydrohecogenin = laA 6dehydro'preg- nenolone, la6-deh²droprogesterone, etc.
When the molecule of the raw material contains several ketone assemblies unsaturated in 0 (.,, The attachment of rhodanic acid can be done either partially only on one or also on all the carbon-carbon double bonds conjugated by compared to CO.
The isorhodano-steroids accessible according to the invention, especially when they carry the isorhodanic radical in the pharmacologically interesting positions 1, 5, 9 and 16 are used as remedies or as intermediate products for the preparation of remedies.
They can thus be taken, for example, as intermediates for introducing the amino or hydroxyl groups (or their functional derivatives) at the corresponding positions of the steroids.
EMI2.3
The reaction of unsaturated O (ketosteroids) with rhodanic acid is carried out according to the invention under mild conditions, adapted to the sensitivity of the raw materials. It is advantageous to operate in a two-part system. phases' using rhodanic acid in aqueous solution concentrated to about 25% and the steroid on the other hand in solution in an indifferent solvent,
EMI2.4
immiscible with the momentum, preferably in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride. By stirring or shaking vigorously for several hours, the two phases are brought into intimate contact. The reaction is already carried out at temperature. It is advisable to operate in the absence of oxygen and light.
Due to the long reaction time, a large excess of rhodanic acid must be used, which substance is quite unstable in concentrated aqueous solution. This is why it has proved to be useful not to use the rhodanic acid to be used first all at once, but to replace the aqueous phase during the reaction, once or several times, by freshly prepared quantities of rhodanic acid in concentrated aqueous solution.
To carry out the examples of operations described below, the following general operating mode is used:
EMI2.5
dissolve 1.0 g of unsaturated ketosteroid in <<, j3 in 50 c3 of methylene chloride and the solution is shaken for 18 hours under nitrogen at room temperature with 40 cm3 of an aqueous solution of about 25% of rhodanic acid (protected from light). The excess rhodanic acid is neutralized with solid sodium bicarbonate until the reaction is weakly acidic, then the polymerization products which have precipitated are separated by suction. The organic phase is separated and the aqueous phase reextracted twice with methylene chloride.
The methylene chloride extracts are combined, washed with sodium bicarbonate solution and with water until neutral and absent.
EMI2.6
of rhadanates, dry, over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
<Desc / Clms Page number 3>
The isorhodano-steroids often remain as a yellowish oil which can usually be crystallized rapidly by triturating it with methanol, ether or an acetone-hexane mixture.
EXAMPLE 1
EMI3.1
5-Isorhodano-androstane acetate (or -testane) -37 (, oi-3 oneo (Body of formula 1 attached) o
11.5 g of testosterone acetate are reacted with rhodanic acid according to the general procedure. At the end of 18 hours the rhodanic acid is replaced by a solution of freshly prepared rhodanic acid and the shaking is continued as before for another 18 hours. After continuing the treatment indicated above, 13.1 g of an oily, pale yellow crude product is obtained, from which it is possible to isolate, after trituration with a mixture of ether and hexane, 9.9 g. of a crystalline compound melting at 127-132.
By rapidly recrystallizing it several times in methanol, the
EMI3.2
Pure and stable 5-isorhodanic compound which melts at 13795-1400 (with decomposition) (flakes). Quantity obtained: 2.7 gro
EMI3.3
Analysis: C 22H 3103NS; calculated C = 67.80% found = 67.7%
H = 8.03% = 8.1%
N = 3.61 '% = 3.6%
S = 8.25% 8.1% ([alpha]) D =, + 43 (methylene chloride, c = 1.03)
EMI3.4
IR \ Dr = 4,8yOU-NOS) conical band, wide, very intense) max
EMI3.5
/ 5.79 (acetate) / 5.83 (3-keto) -Schulter / 8.03 (acetate) / UV:
248 = 1540 (characteristic for -N = 0mS) MeOH # 206 = 3640: Neither ultraviolet spectrum, nor infrared spectrum, there is no trace of untransformed 4-3-ketone EXAMPLE 2
EMI3.6
5isarhodano-17 methyl-endrostane (or -testane) -17 fi -ol-3-one. (Body of formula '2 attached).
10.0 g of methyltestosterone are reacted with rhodanic acid in aqueous solution according to the general procedure; at the end of 18 hours the aqueous acid solution is separated and replaced by a freshly prepared solution of rhodanic acid. The reaction time was extended again by 18 hours, up to 36 hours in total. After the usual treatment, 11.0 g of a yellowish and foamy product, which crystallizes after trituration with a mixture of ether, acetone and hexane, are obtained; melting point: 131-138
EMI3.7
(9.1 g) After recrystallization from an acetate dtethyl-hexane mixture and twice from an acetone-hexane mixture, 2.7 g of pure llisorhodanate are obtained; melting point 145-148 (with decomposition).
Analysis: 021H3102NS; calculated C = 69.80 job found 0 = 70.2%
H = 8.64% H = 8.9%
N = 3.86% N = 4.0%
S = 8.87% S = 8.8% ([alpha]) 27D = + 12 (methylene chloride, c = 1.03)
EMI3.8
'3R: AKBr = g, 93? (OH) / 4.67-4, 71a. (-NOS) very intense conical broadband max 15.83a (3moeto) / I UV: # Me0H 249 = 2140 (characteristic ppur -N = C = S)
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
207 = 3030 Neither in the ultra-violet spectrum, nor in the infrared spectrum, there is no trace of the untransformed 4-3-ketone.
EXAMPLE 3
EMI4.2
5-isorhoclano-anclrostane (or -estane) -11- -ol-3,17-dione) o (body of formula 3 attached).
From 4.8 g of Q 4-andros% ane-11 -7-3o1'j-dion, 6.0 g of crude product are obtained according to the general procedure; after a triple recrystallization from an ethyl acetate-hexane mixture, 0.9 g of 5- are obtained.
EMI4.3
pure isorhodano-androstane (or -% estane) -11 p -ol-3017-dione; melting point 150-151 (colorless needles).
EMI4.4
Analysis: C20H203N i;
Calculated C = 66.43% Found = 66.6% H = 7.53% 7.4%
EMI4.5
N = .3.88% = 3.7% s = 8.87% = 8.6% [7 = + 144 (methylene chloride, e = 1, Q25) IR = 2.92 J1- (OR) / 4.77} J- (-NOS) very strong conical broadband / 5.79- âeOH 5 83 ((3- and 17-keto) U ax 246 = 202 (charac-ics for -N = C = S) j 4 2024 (characteristic for -N = O = S) M60H 2650 C 207 = 2650
EMI4.6
Neither in the ultraviolet spectrum nor in the infrared spectrum, there is no trace of untransformed 4-3-ketone.
EMI4.7
16 j3 -ishedano-Q acetate 5-regnene-3 -0l-20-onea body of formula 4 appended) From 8.3 g of acetate, 1:
1 1'6 -dehydropregnenolone is obtained following the general procedure 9.5 g of crude product, which, triturated with
EMI4.8
methanol, gives 7.8 g of a crystalline product melting at 112-170. After a double recrystallization from methanol, the isorhodanic compound is pure: quantity obtained: t 6.9 g; melting point: 118-120.
EMI4.9
C24n3303NS 'analysis; calculated C = 69.36% found = 69.1% H = 8.00% = 8.1% N = 3.37% = 3.4% S 7.71% = 7.6%
EMI4.10
J; I] 7 = -23 (Methylene chloride, c = 1.03) IR sa = 4.62 t.
Schulter; 4 761a (-NOS) broadband conical very intense / max at (0oetate) / 5.86, i (20-oêto) / 8.07 n (acetate) / 9.68, g (aceta- MeOH te) /
EMI4.11
UV: [1 = 1250 (characteristic for -N = C = S) MeOH = 2520
EMI4.12
6 208 = 2520 rMeOE 130'S G 285 = 1.30.5 16 Neither in the ultraviolet spectrum nor in the infrared spectrum, there is no trace of non-transfermed -20-ketone o EXAMPLE 5
EMI4.13
5016 p -di-issrhodano-pregnaze- (or ailopoeegnane) -3020-dioneo
<Desc / Clms Page number 5>
(body of formula 5 attached).
5.0 g of 16 dehy16 droprogesterone are reacted according to the general procedure with rhodanic acid; the addition to the # double bond is complete after about 3 hours. To complete the addition on the 64 double bond, the rhodanic acid solution is replaced after 18 hours by fresh 25% rhodanic acid, and the reaction time is a total of 36 hours.
The amorphous and foamy residue (6.3 g) is treated with methanol at the boiling point. It is decanted while still hot from the residue, the white which has precipitated, washed twice more with a little hot methanol and decanted each time.
EMI5.1
amount obtained s 1.2 gr; melting point: 166-1690.
After recrystallization from methanol, 0.95 g of pure di-isorhodanic compound are obtained, melting at 186-186.5.
EMI5.2
Ana, lYj3.e: e? 3H30 0 2N2S: 2; calculated C = 64.16% found = 64.1% H = 7.03% 7.2%
N = 6.51% = 6.9%
S = 14.89% = 14.7%
EMI5.3
-0 {7; 8 = +17 methylene chloride, o = 1.01) 2R r = 4.75 u (-mcs) very intense wide conical band / 5.84-5.87H (3- and max 20- ceto) / UV t2: 8 = 2800 (characteristic for -N = O = S) 2ô5H - 5940 205 5940 infrared spectrum, there does not trace Neither in the ultraviolet spectrum, nor in the infrared spectrum, there is no trace of, d4 -3-ketone or unconverted ± - 20-ketone.
EXAMPLE 6
EMI5.4
5isorhodano caproate. A- (or -allopregnane) -17-0l-3020-dioneo (body of formula 6 attached).
Reacted according to the general procedure indicated above.
EMI5.5
10 g of 17 / -hydroxypogesterone caproate with 25% rhodanic acid; after 20 hours the acid is renewed and shaken for another 20 hours.
(As rhodanic acid, either a distilled acid or a mixture of a solution of alkali rhodanate and sulfuric acid diluted to the corresponding concentration) is used.
From the oily residue obtained during the treatment described at the start, 4.0 g of crude crystallized product are obtained by trituration with absolute ether; the unattacked raw material is recovered from the mother liquors. The crude crystalline product is recrystallized twice from methanol and once from isopropyl ether. 2.1 g of pure 5-isorhodanosteroid, melting at 158-159.5, are obtained with decomposition.
EMI5.6
Analysis C28H ° 04NS; calculated C = 68.96% found = 69.0% Ho 8.47% = 8.6% -
N = 2.87% = 3.0%
S = 6.57% = 6.8%
EMI5.7
[c {7 2 = + 56 (methylene chloride, cg 1.09) IR: r - 4 9 $ 3 u (-NOS) very intense broadband conical / 5, 82m5, 87 / tz (3-, 20- max and ester-00) / 8.53u (C-0-caproate) / uv 49H 1530
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
imeoh 2950 206 = 2950 Neither in the ultraviolet spectrum nor in the infrared spectrum, there is a trace of untransformed ° -3-ketone.
EXAMPLE 7
EMI6.2
1-.sorhodan-andrestane-3.7 -ol-3-one.
(body of formula 7 attached).
1.2 gb of 1-andrastene-17 -ol-3-one is dissolved in 60 m 3 of methylene chloride and treated for 18 hours according to the general procedure with 50 cm 3 of aqueous solution. 8% rhodanic acid in acid
EMI6.3
sulfuric 'diluted in excess. The J> r 0 dui t is recrystallized. crude amorphous reaction in an iseprepyl ether-acetoneo mixture 1.0 g of product is obtained which melts at 125-126 (a-tee decomposition) Analysis: f C20H2902NS; calculated 0 69,, 13% found = -69.5% H = 8.41% = 8.6% N 4.03% = 4.1% S = 9.23% 9.2%
EMI6.4
[01] 1 = + wolf (methylene chloride, c = 1.00) IR tÀf / f1 * 2s93a.
(OR) / 4.82 1 (-NOS) very intense conical broadband / 5r83Z .SoH (3-ketene) /: llbll * lill r: é 247 = 1190 MEOH- 2340
207 = 2340
1 Neither in the ultraviolet spectrum, nor in the infrared spectrum, there is a trace of. 1). Unconverted -3-ketone.
EXAMPLE 8
EMI6.5
5-iseihodano-19-nqz-l-methyl-anarostane- (or -testane) -17 P -ol-3-one.
(body 8 attached).
EMI6.6
8 g of 19-ner-17ql -methyltestosterone are dissolved in 400 cm3 of methylene chloride and treated according to the general procedure with - 320 cm3 of an 8% aqueous solution of rhodanic acid in sulfuric acid
EMI6.7
diluted in excess. Leadditien of rhodanic acid on the double bond2à4 is practically completed in 2 hours Quantity of product b1'ij..t obtained s 10'3 gr.
It is obtained by crystallization from an acetone-hexane mixture 6.6 g of pure 19-nor-5-isorhodanate which melts at 120.5-122.5 (with decomposition).
EMI6.8
Analysis: s Calculated C20H202NS C = 69.13% found = 6gt2% H = 8.41% = 8.7% N = 4.03% = 4.1% S = 9.23% = 9.2%
EMI6.9
C "J D2 = +39 methylene chloride, 'c = 1.09) IR,. 2.88 J1 (ohm 4.83; a; and 5.05 u (-nis) very strong conical broadband / 5.82 (UV 3-ketones: e: 247 = 1290 GH = 2290 No trace in either the ultraviolet or infrared spectrum of untransformed 4-3-keto.
EXAMPLE 9
EMI6.10
5-is0rheda.no-19-n017 -ethynyl-androstane- (or -test.ne) -17-0l-3-o.eo
<Desc / Clms Page number 7>
(body of formula 9 attached)
EMI7.1
As in Examples 7 and 8, 5.0 g of 19-nor-17G / -ethy-nyl-testosterone is reacted with 8% rhodanic acid. From 6.6 g of crude product, one obtains by recrystallization in an acetone-hexane mixture 5.0 g of
EMI7.2
5-isorhodano-19-nor-steride; melting point: 155-157 (with decomposition).
EMI7.3
Analysis: C21H2702NS; calculated C = 70.55% found = 70.6% S = $ 7.61 = 7.9% N = 3.2% = 3.9% [4 2 m + 46 (methylene chloride, c = 1.02) IR KBr "" 3.01 n (OH) / 3.13 .lu (-0i CE) / q., 87u. (-NOS) 'wideband conical max very intense / 5.89-5.91 (3-ketone) 7 UV: @ 247 = 1240
EMI7.4
f; R '"1940 Neither in the ultraviolet nor in the infrared spectrum, there is a trace of untransformed # 4-3-ketone.
EXAMPLE 10
EMI7.5
5-isorhodano-19-nor-17o (-ethynyl-androstane- (or -testane) -17 -ol-3-one acetate.
(body of formula 10 attached)
EMI7.6
5.0 g of 17o {-ethynyl-19-nor-testosterone acetate is dissolved in 250 cm3 of chloroform and shaken for 6 hours under nitrogen with a solution of rhodanic acid (from 130 cm3 of chloroform. 60% ammonium rhodanate solution + 70 cm3 of 73% sulfuric acid).
After the general treatment, 6.0 g of crude product is obtained which is recrystallized from isopropyl ether.
EMI7.7
with the addition of a little acetone <4.9 gr 4'acetate of 5-isorhodano-l9-nor-17 <-ethynyl-androstane- (or (tetane) -17 -ol-3-one is obtained, pure, (body melting at 1 ° 9m1 ° 3 .. (with decomposition) Analysis: C23R2903NS; calculated 0 == 69.05% found = 69.0%
H = 7.29% = 7.5%
N 3.50% = 3.6%
S = 8.02% = 8.2%
EMI7.8
2 = +320 (methylene chloride, c = 1.00) IR 'l \ I # r = 3.03 jn (ethynyl-) °, 80 .Zz and 4.91) l (-NCS) / 5.03 (sahuitei) / 5.75 / (0 = max 0aceta.te) I5.83) a. (20-eetone7.9u, 8.03u, 8.14) 1 (acetate) and 9.74 n (acetate) /: # MeOH246 = 1440
EMI7.9
tR "" 7010 No trace of 4-3-ketone EXAMPLE 11 Oenanthate of 5-isorhodano-19-nor = 17o (-ethynyl = androstane- (or -testane) -17 Lol 3-one.
(Body of formula 11 attached),
EMI7.10
5.0 g of 17o (-ethynyl-19-nor-testosterone oenanthate, as described in Example 10, is treated for 6 hours with rhodanic acid.
<Desc / Clms Page number 8>
From 5.4 g of crude product, one obtains by recrystallization in a metal.
EMI8.1
isoprepyl ether-acetone mixture 5.2 gr of pure 5-isorhodano I oenanthate, β nori7of-ethynyi-andrestane- (or -testane) - 17 -ol-3-one; melting point: 125-126.5.
Analysis: C28H3903JS; f calulated C - 71.60% found = 71.8% H = 8.31% = 8.3% N = 2.98% 2.7% s = 6.83% = 6.4%
EMI8.2
[0 {72 = +3 ,. (methylene chloride, c = 1.00) IR: AI # r = 3.05,, u (âthynyl -} / 4.89 and 5.03? (-NCS) / 5e77? (C = 0 - ester ) / 5.83. (3max isolated ketone) / 9.76} 1 (C = 0, ester).
UV: # MeOH246 = 1490 #MeOH
205 = 3550
EMI8.3
No more trace of 4-3-ce-ne EXAMPLE y2 l 2.0 g of ï9-nr-17-methyltestosterane are dissolved in 100 cm3 of acetone and a solution of rhodanic acid (obtained from 28.5 g of rhodanate from ammonium in 20 cm3 of water + 9.5 cm3 of 96% sulfuric acid in 20 cm3 of water). The mixture is left to stand for 4 hours at room temperature, then diluted with 2 liters of water and extracted with ethyl acetate after neutralization. The extracts are washed until neutrality and absence of rhodanate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
From 2.6 g of crude product, one obtains after recrystallization in an acetate mixture.
EMI8.4
ne-hexmo 2.1 gr of substantially pure 5-istrâano-19-nr-17 -ethyl-andrstane- (or -tes% ane) -17 # -el-3-one; melting point: 117-118 (with decomposition). '
The physical constants agree with those given in Example 8.
CLAIMS.
EMI8.5
1. Preparation process âtisorhodano-sterolâese process according to which one acts on oeto-steroids unsaturated in -. P concentrated aqueous solutions of rhodanic acid under mild conditions.