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La présente invention concerne, de manière générale, la prévention et le traitement de coccidiose. Plus particulièrement, elle' est relative à des composés imidazoliques qui sont efficaces pour combattre la coccidiose. PLus
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particulièrement encore, elle concerne la 4)5*imidazoldioarboxamide et certains de ses dérivés, ainsi que de nouvelles composiQEop6icontenant ces substances.
La coccidiose est une maladie courants et très répandue de la volaille, qui est causée par diverses espèces de parasites protozoaires du genre Eimeria
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tel que ¯E. tenella.,',, ¯E. necatrix, E. acervulina, 13. maxima 3, hagani et ¯E. brunet- ti. Le E. tenella est l'agent causal d'une infection sérieuse et souvent fatale du oaecum des poulets, qui se manifeste par une hémorragie sérieuse et prolongée, une accumulation de sang dans le caecum et le passage de sang dans l'urine. Le E. neoatrix attaque l'intestin grêle des poules et provoque la maladie dénommée
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"coccidiose intestinale". Des espèces apparentées de ooocidia, telles que le ¯E. meleagridis et ¯E. adenoides sont des microorganismes provoquant la coccidiose chez les dindons.
Lorsqu'on ne les traite pas, $:far1fnem.érè;r:es cie co.oo:ni#e."oonduisent à un médiocre gain de poids, à une efficacité réduite-de l'alimentation et à une forte mortalité de la volaille. L'élimination ou la lutte contre cette maladie constitue, par conséquent, un facteur de très grande importance pour l'industrie de l'élevage de la volaille.
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On a constaté à présent que la 4,5--smidazol-dicarboxamide la 1-éthyl- .4,5-imidazoldicarboxamide et la 1-méthyl-4,µ-imiààzoldicarboxamide, ainsi que certains de leurs acylates sont très actifs contre les protozoaires auxquels est due la coccidiose. Comme décrit plus en détails dans la suite du présent mémoire, le développement de la coccidiose est empêché, lorsque de petites quantités de ces substances sont administrées à la volaille. La présente invention a, par conséquent, pour objet, un nouveau procédé pour prévenir et traiter la coccidiose. L'invention a encore pour objet de nouvelles compositions qui, lorsqu'elles sont ajoutées aux aliments pour animaux, sont extrêmement efficaces pour prévenir la coccidiose.
L'invention a encore trait à des aliments pour animaux contenant certains composés imidàzoldioarboxamidiques. L'invention a également pour objet de nouveaux compo-
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',sués qui constituent des agents coccidiostatiques très puissants. D'autres objets ressortiront de la description détaillée suivante de l'invention.
La 4)5"imidazoldioarboxamide possède la formule de structure suivante :
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Ce composé constitue une matière solide à point de fusion élevé présentant une solubilité limitée dans l'eau. Conformément à la présente invention,
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il a été découvert que la 4,5-imidazoldicarboxamide constitue elle-même un agent coccidiostatique très puissant, qui peut être employé avec succès pour prévenir ou traiter la coccidiose, lorsqu'elle est administrée à la volaille. Il a égale-
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ment été constaté que la 1-éthyl-4y5-imidazoldicarboxemide et la 1-méthyl-45-im.- dazoldicarboxamide constituent également des agents coccidiostatiques très actifs , qui peuvent être utilisés pour prévenir ou traiter cette maladie.
On a aussi dé- ' couvert que certains dérivés mono- et di-acylés inférieurs de ces imidazoldicar-
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boxamides..oonstituent de puissants agents coscidiostatiques. Ces composés sont avantageusement administrés à la volaille, comme ingrédient de l'alimentation fournie aux 'animaux, bien qu'ils puissent aussi être administrés en solution ou en
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suspension dans l'eau de breuvage, lorsque les propriétés de la substance le permettent. Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, cette dernière a trait à de nouvelles compositions pour le traitement de la coccidiose, dans lesquelles ces imidazoldicarboxamides constituent l'ingrédient actif. Dans ces compositions, les imidazoldicarboxamides sont dispersées ou mélangées intimement à un diluant ou un véhicule inerte.
Comme diluant ou véhicule inerte, on utilise un véhicule non réactif par rapport aux 4,5-imidazolidicarboxamides et pouvant être administré sans danger aux animaux à traiter. Le véhicule ou diluant est, de préférence, un véhicule ou diluant constituant ou pouvant constituer un ingré- dient de l'aliment pour l'animal.
Les compositions préférées suivant la présente invention sont les suppléments d'aliments, dans lesquels l'ingrédient actif est présent en quantités relativement grandes et qui conviennent pour'être ajoutées.aux aliments pour volaille, soit directement, soit après un stade de mélange ou de dilution inter- médiaire.
Comme exemples de véhicules ou diluants convenant pour de telles compo- sitions, on peut citer les ingrédients intervenant dans l'alimentation des ani- maux, tels que les grains séchés de distillateur, la farine de mais, la farine de citrus, les résidus de fermentation, les coquilles d'huître broyées, l'argile at- tapulgus, le son de blé, les produits solubles de mélasses, la farine de balle de mais, les substances végétales comestibles, la farine de grains de soja décos- sés grillés, la farine de graines de soja, les mycelia d'antibiotiques, les gruaux de soja, la pierre calcaire broyée et analogues. Les 4,5-imidazolidcarboxamides sont intimement dispersées ou mélangées au véhicule inerte solide, par des métho- des telles que broyage, agitation, malaxage ou analogues.
En choisissant conve- nablement les diluants et en modifiant le rapport du véhicule à l'ingrédient ac- tif, des compositions de concentration désirée quelconque peuvent être préparées.
Des compositions contenant d'environ 1 % à environ 40 % en poids et, de préférence, de 2 à 25 % en poids d'ingrédient actif conviennent particulièrement pour être ajoutées à des aliments pour volaille. Des compositions contenant 2,5 à 10 % en poids environ d'agent oocoidiostatique sont très satisfaisantes. Le composé actif est ordinairement dispersé ou mélangé uniformément dans le diluant, mais dans certains cas il peut être sorbé sur le véhicule. La concentration optimum d'agent coccidiostatique dans lesdits suppléments d'aliments dépend, dans une certaine mesure, de la 4,5-imidazoldicarboxamide particulière employée.
Etant donné qu'il convient pour le fabricant d'aliments d'utiliser environ 1 livre anglaise de supplément d'aliment pour chaque tonne d'aliment fini, la concentration préférée de l'un ou l'autre des agents coccidiostatiques suivant l'invention dans un sup- plément pour aliment est fonction, entre autres de la teneur en ingrédient ac- tif désirée dans l'aliment fini.
Parmi les composés imidazolidicarboxamidiques suivant l'invention, qui préviennent ou servent à combattre la coccidiose, on préfère employer la 4,5-imidazolidacrboxamide ou la 1-éthyl-4,5-imidazoldicarboxamide, parce que ces substances combattent la coccidiose, lorsqu'elles sont fournies à des doses très faibles dans l'alimentation de l'animal. Avec la 4,5-imidazoldicarboxamide, de bons résultats sont obtenus en administrant le composé à des poulets, en une quantité correspondant à environ 0,0005 % à 0,02 % en poids de l'aliment consom- mé quotidiennement. Pour obtenir des résultats optima, on préfère administrer de 0,00075 % à 0,0075 % environ en poids de l'aliment consommé.
Des quantités plus élevées ou moins élevées de la substance peuvent évidemment être administrées, selon les circonstances particulières en présence.
La 4,5-imidazoldicarboxamide et la 1-méthyl-4,5-imidazolidicarboxamide peuvent se préparer de la manière décrite dans l'exemple 3 donné plus loin. Pour le traitement de la volaille, des compositions de ces substances dans un véhicule ou diluant sont dispersées uniformément dans l'aliment destiné aux animaux.
Des exemples typiques de suppléments d'aliments pour animaux contenant de la 4,5- imidazoldicarboxamide intimement dispersée dans l'aliment sont les suivants :
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Ae q. 5-zmzdazoldicarboxamid8 e .. e a e . e . s ..... e r ..5f livres anglaises grains séchés de distillateur..............95,0 " " 3. 4f5-imidazoldicarboxamideeaee.s..vee.......ÜlQ coquilles d*huîtres moulues................75,0 fi Il Mycelia d'antlblGltiquesl9f!?e!9!e!flefeee.!)5! Il " 0. 4,5-imidazoldicarboxamide...................2,5 " " son de blé (30-80 mailles)................f69,0 " produits solubles séchés de fermentation de vitamine JJ, ,.t1 ........ e e s e e e e ...... e .. e v . j f,37! 5 " " 11 D.
Q.r imldazolGdicar'boxamide. e e .. e . e .. e .. o e .. ! e 5! livres anglaises farine de citrus...........................95)0 ft Il E. 4imidazoldicarboxamideoe....ss...,.e...'r'f " 't farine de mais.............................75:0 Il Il P. 45-lmidaZOldicarboxamideeeee..sss.e...eese. '" grains de mais séchés de distillateur......99)0 " G. t. 5-im.dazoldïcarboxamide e o e o e . s e e ... e .. s ... f 5 Il "
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<tb> farine <SEP> de <SEP> maïs............................. <SEP> 92,5 <SEP> " <SEP> "
<tb>
<tb> H. <SEP> 4,5-imidazoldicarboxamide..................40,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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farine de üialSoo.essv..ss..eeow.e...wee.e6 " I.
4y5-imiclazoldicarboxamide.eotoootboèùoooooo**Q95 " "
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<tb> grains <SEP> de <SEP> mais <SEP> séchés <SEP> de <SEP> distillateur......99,5 <SEP> "
<tb>
Pour préparer ces suppléments d'aliments et d'aubres suppléments similaires, l'ingrédient actif est ajouté au véhicule et le tout est mélangé pen- dant un temps suffisant pour que l'agent coccidiostatique soit dispersée de maniè- re sensiblement uniforme, dans le véhicule.
L'invention concerne aussi le nouveau composé qu'est la 1-léhyl-4,5-
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imidazol,dicarboxamide. Cette substance qui est également, très efficace pour prévenir la ooccidiose, peut se préparer à partir de 4,5"i!nidazoldicarboxylate de méthyle, en traitant ce dernier composé avec un alcoxyde inférieur de sodium et avec de l'iodure d'éthyle dans un solvant alcoolique à une température élevée.
Le composé 1-éthylé ainsi obtenu est traité avec un excès d'ammoniac aqueux, de ma- nière à former la diamide. Des suppléments d'aliments constitués de l-éthyl-4,5- imidazoldicarboxamide mélangée intimement à un véhicule inerte sont préparés de la
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manière décrite plus haut--pour la 4-j5-imidazoldicarboxamide, Comme exemples il- lustratifs de tels suppléments, on peut citer les suivants :
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A. 1-éthyl-°!5-imidazoldicarboxamidee...e. 7,5 livres anglaises grains séchés de distillateur..........92,5 " B. 1-éthyl-°,5-imidazoldicarboxamide..e....5,0 "
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<tb> farine <SEP> de <SEP> graines <SEP> de <SEP> soja.............. <SEP> 50,0 <SEP> "
<tb>
<tb> gruau <SEP> fin <SEP> de <SEP> soja <SEP> (contenant <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb> lécithine)......***.*.............*....45,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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C. 1-éthyl-4, 5-imiàazolàicarboxamiàe* o,*..1 0,0 " produits solubles de mélasses *oooe*ooe9QeO " " 1-éthyl-Q., 5-imidazolâicarboxamide, .....15,0 " grains de mais de distillateur.........55,0 " " farine de germes de maïs...............30,0 " " E.
1-éthyl-°,5-imidazoldicarboxamideeo..se 2,5 " 4, 5-imiàazolàicaiboxamiàe*o.......***** 5) 0 " " son de blBo.s....ew .e.m .e.ee..e.o..ss4., tI If
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<tb> grains <SEP> séchés <SEP> de <SEP> distillateur..........50,0 <SEP> "
<tb>
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F. l-éthyl-74,5-imidazoldicarboxamide.......25,0 livres anglaises. grains de mais séchés de distillatéur...75,0 111 il G. l-éthyl-4,5-imidazoldioarboxamide...oo.40,0 " te
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<tb> farine <SEP> de <SEP> maïs......................... <SEP> 60,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
Les suppléments sont ordinairement préparés par broyage, mouture ou malaxage mécanique des ingrédients, afin d'assurer une bonne répartition du composéeacitf, bien que d'autres techniques, telles que la pulvérisation, puissent être employées, si on le désire.
Pour obtenir les meilleurs résultats, lors de l'utilisation comme agent prophylactique pour combattre la coccidiose chez le poulet, on administre
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de la 1-éthyl-°,5-imïdâzoldicaboxamide à la volaille, à raison d'environ 0,003 % à environ 0,015 % en poids de l'alimentation quotidienne. Des résultats favorables sont¯.obtenus, lorsqu'on administre environ 0,002 % à 0,025 % du com- posé en poids par rapport à l'alimentation consommée.
Pour combattre des infections sévères, des doses quelque peu supérieures de 1- .
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éthyl-°,5-imidazoldicarboxam3de peuvent être employées.
On a découvert, au surplus, quela 1-méthyl-4,>imiàazolàicarboxamiàe est efficace pour combattre les infections de coccidiose chez les poulets, lorsqu' elle est administrée à des doses comprises entre 0,01 % et 0,05 % environ et, de préférence, à des doses de 0,015 % à 0,04 % en poids par rapport à la quantité d' aliment consommée quotidiennement. Pour le traitement de la coccidiose, on prépa- re des compositions contenant le composé 1-méthylé uniformément dispersé dans un ou plusieurs véhicules inertes et l'on mélange alors les suppléments obtenus avec l'aliment pour volaille, de façon que ce dernier présente la teneur désirée en composé actif.
Comme exemples illustratifs de suppléments d'aliments contenant le composé 1-méthylé, on peut citer les pro duits suivants :
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1-méthyl-4>5-imidazoldicarboxamide-1590 livres anglaises produits solubles de mêlasses......85,0 B. 1-méthyl-°s 5-imidazoLdicarboxamideQ 25y 0 " farine de grains de s0 j a o o e o s o . o 0 o s 'l5, 0 " " C. 1-méthyl-°,5-imïdazoldicarboxamidëe20,0
EMI4.6
<tb> farine <SEP> de <SEP> germes <SEP> de <SEP> mais <SEP> séchés <SEP> .... <SEP> 3050 <SEP> "
<tb>
<tb> grains <SEP> de <SEP> mais <SEP> de <SEP> distillateur.....50)0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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D. l-mêthyl-4?5'ida.zoldioar'boxamide.10,0 " "
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<tb> farine <SEP> de <SEP> citrus...................60,0 <SEP> " <SEP> "
<tb> farine <SEP> de <SEP> soja.....................30,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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E.
1-méthyl-q.,5-imidazoldicarbo$amidee°0,0 grains de soja.....................60,0 " " F. 7.-méthyl-°, 5-5.midazoldicarbogamide. 2, 5 " tir mycelia d'antibiotiquesooooooooee*o5OyO "
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<tb> pierre <SEP> calcaire <SEP> broyée.............47? <SEP> 5 <SEP> "
<tb>
On a décourvert également que les dérivés mono- et di-acylés inféri-
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eurs de la °95-ïmidazoldicarboxamide de la 1-éthyl-4e5-imidazoldicarboxamide et de la 1-méthyl-45-imidazoldicarboxamicley o'est-à-dire les composés dans lesquels un ou les deux radicaux carbamido sont substitués par un radical acyle inférieur, constituent des composés actifs pour prévenir la coccidiose de la volaille.
On suppose que les nouveaux oomposés di-acyliques possèdent la formule de structure suivante :
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dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R' dési- gne un radical alcoyle inférieur, tel que.méthyle éthyle ou propyle.
Ces composés di-acylés se préparent à partir des imidazoldicarboxa- mides correspondantes, par le traitement de ces dernières .avec un anhydride d'aci- de aliphatique inférieur, tel que l'anhydride acétique ou propionique à une température élevée. Des résultats optima sont obtenus losque la réaction d'acyla- tion se fait dans des conditions relativement modérées. Ainsi, il n'est pas néces- saire, ni souhaitable d'employer l'un quelconque des catalyseurs d'acylation courants, tels que la puridine, tandis qu'il n'est pas davantage souhaitable de chauffer le mélange réactionnel pendant de longues périodes.
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Les 4y5-imidazoldicarboxamides monoacylées sont obtenues par hydrolyse alcaline modérée des q.5-bis-(N-dialcaxbamyl)-itnidazols. On préfère traiter ces derniers composés avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux dilué, tel que l'hy- droxyde de sodiumou de potassium, à température ambiante, de façon à réaliser l'hydrolyse partielle. Les produits résultants peuvent présenter l'une ou l'autres des formules de structure suivante, selon celui des deux radicaux acyle inférieurs qui est enlevé pendant l'hydrolyse :
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dans lesquelles formules R désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R' désigne un radical alcoyle inférieur. Lorsque R désigne un radical autre que l'hydrogène, deux composés mono-acylés sont possibles.
Ces produits sont, par conséquent, désignés ici comme l-éthyl-4(ou 5)-acyl inférieur carbamyl-5(ou.4)
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-imidazolcarboxamide et 1-méthyl-4(ou 5)-acyl inférieur carbamyl-5(ou 4)- imidazol- carboxamide.
Des suppléments d'aliments contenant les dérivés mono- et di-acylés
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inférieurs de 4,5-imidazoldicarboxamide, de 1-méthyl-4>5-imidazoldicarboxamide et de 1-éthyl-°,5-imidazoldicarboxamide se préparent en mélangeant ces dérivés avec un véhicule ou diluant approprié, tel que décrit plus haut à propos de la °,5-i.midazoldicarbogamide elle-même.
Comme exemples illustratifs de tels supplé- ments d'aliments, dans lesquels le véhicule est un ingrédient alimentaire, on peut citer les suivants :
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A. 4s5-bis-(N-acétylcarbamyl)-imidazol.1090 livres anglaises. grains de mais, séchés de distilla- teur................... e 8 .0 8 .0 - 0 0 .... 90,0 " " B. 4, 5-bis-(N-acétyl carbamyl)-imiàazol.20,0 Il "
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<tb> farine <SEP> de <SEP> citrus.......................40,0 <SEP> livres <SEP> anglaises.
<tb>
<tb> coquilles <SEP> d'huîtres <SEP> broyées............40,0 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb>
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0. 4-acéthyloarbamyl-4-imidazoloarboxamide15,0 ";
" "
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<tb> gruau <SEP> de <SEP> soja..........................40,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
<tb> résidus <SEP> de <SEP> fermentation................45,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
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D. l-éthyl-4y 5-bis-(N-acéthylcarbamyl)- ' .: imidazol.......e...e...................12,5 " " produits solubles de mélasses..........87,5 " " E. 1-éthyl-4(ou 5)-acéthylcarbamyl- 5(ou 4)-imidazolcarboxamide.ee.ee..e.......r15l0 " " farine de mais.........................85,0 If F. a-mëthl-4, 5-(I1-acéthylcarbaznl)-imi- . dazfll . e .. e ..... s , e . o ..... o 0 0 , o . e s o e .... 5! 0 11 son de blë .. , .... , e . r , s s .. , o a r s , .... s , a 7! 0 If " G. 4!5-bist(bT-propionylcarbamyl)-imidazo1.40l0 " " farine de graines de soja..............60,0 fi H. 4!5-'bis;
(N-acëthlcarbamyl)-ïmidazol,.e 5,0 " " son de blé..................o..........50,0 " "
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<tb> résidus <SEP> de <SEP> fermentation................°5,0 <SEP> " <SEP> "
<tb>
La quantité d'acyl-imidazol requise pour combattre la coccidiose chez les poules est très faible et les suppléments d'aliments du type décrit sont évidemment dilués davantage en les mélangeant aux aliments pour la volaille, préalablement à l'administration des ingrédients actifs à celle-ci.
Ainsi des
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proportions de 45-bia-(N-acgtylcarbamyl)-imidazol et de 45-bis-(N-propionylcar- bamyl)-imidazol comprises entre environ 0,002 % et environ 0,025 % en poids de la
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substance active dans la ration destinée aux poulets sont suffisantesupour oombat- tre la coccidiose, bien que pour obtenir des résultats optima, on préfère employ- er une dose d'ingrédient actif comprise entre 0,003 % et 0,015 % environ.
Lorsqu'on emploie des 1-éthyl-4,5-bis-(N-acyl inférieur carbamyl)-imidazols, tels
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que le 1-éthyl-4,5-bis-(N-acéthylcarbamylhimiàazol, comme agent coccidiostatique pour la volaille, de bons résultats sont obtenus en administrant de 0,01 % à 0,05
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% environ de l'agent coccidiostatique en poids par rapport à l'aliment, des résul- tats optima étant obtenus avec des doses d'environ 0,015 % à 0,04 % en poids de la ration fournie aux animaux. Des doses légèrement supérieures de matière active dans l'aliment fini sont souhaitables pour bien combattre et prévenir la coccidi-
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ose, lorsqu'on emploie les dérivés de l-méthyl-4)5"imidazoldioarboxamide.
Les suppléments d'aliments du type illustré plus haut sont ordinaire- ment dilués davantage avec des matières, telles que la farine de mais ou la farine de graines de soja, avant d'être incorporés aux aliments destinés à nourrir les animaux. Dans ce stade intermédiaire, la teneur en agent coccidiosta- tique du véhicule ou diluant est amenée d'environ 0,1 % à environ 1,0 % en poids.
Cette dilution sert à faciliter une répartition uniforme de la substance dans l'aliment fini. L'aliment fini est un aliment qui contient une source de graisse, de protéine, d'hydrate de carbone, de produits minéraux, de vitamines et d'autres facteurs nutritifs.
Dans la description précédente de 1'invention, on a mis l'accent sur des compositions solides dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé à un véhi- cule dans un supplément d'aliment, dans un pré-mélange ou dans l'aliment final pour la volaille. Ceci constitue le mode préféré d'administration des imidazols.
Un autre mode de traitement consiste à dissoudre ou à mettre les composés imidazo- liques en suspension dans l'eau de breuvage des animaux. La quantité d'agent cocci- diostatique, qui peut être administrée de cette façon, est évidemment limitée par la solubilité du produit dans l'eau ou par la quantité de ce produit qui peut être mise en suspension.dans l'eau sans dépôt indû. A cette dernière fin, on peut uti-
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liser des émulsifiants ou des agents tensio-actifs. La 1-éthyl-°,5-imidazoldïcarboxamide et la l-méthyl-4,5-imidazoldicarboxamide sont suffisamment solubles dans l'eau pour rendre l'administration, par l'intermédiaire de l'eau de breuvage des animaux, très satisfaisante.
Cette technique est moins appropriée avec la 4,5-imi- dazoldicarboxamide, parce que cette substance est peu soluble dans l'eau, bien que des agents de solubilisation puissent fréquemment contribuer à augmenter la solu- bilité de cette substance.
La présente invention n'est pas limitée aux compositions coccidiosta-
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tiques ne contenant qu'une des °,5-.midazoldicarboxam,des comme ingrédient actif.
L'invention englobe également les procédés pour traiter la coccidiose et les compositions utilisées à cette fin, dans lesquels on administre concurremment de
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la 45imidazoldicarboxamide et 1 ou plusieurs autres agents coçcidiostatiques.
A cette fin, on peut préparer des compositions contenant un des composés imidazoliques dont il est question plus haut mélangé à un ou plusieurs des autres imidazoldicarboxamides et/ou à un ou plusieurs autres agents coccidio- statiques connus antérieurement, tels que la sulfaquinoxaline, d'autres composés
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sulfa, le complexe de 4,4'-diritixrnitaàlide : 2-hydroxy-4,6-diméthylpyrimidine, le 3,3'-dinitrodiphényldisulfure, l'acide arsanilique, l'acide 3-amino-4-hydroxy-phé- nylarsonique, la semi-carbazone de 5-nitrofurfural et analogues.
Les spécialistes comprendront que'.des suppléments d'aliments spéciaux contenant des vitamines, des antibiotiques, des agents promoteurs de croissance et d'autres substances nutritives peuvent contenir au surplus les composés imida- zoliques suivant la présente invention. Un supplément typique de ce genre est le suivant :
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<tb> Ingrédients <SEP> Quantité/livre <SEP> de
<tb>
<tb> supplément
<tb>
<tb> grammes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> .Riboflavine............................................ <SEP> 0,64
<tb>
<tb>
<tb> DL <SEP> pantothénate <SEP> de <SEP> calcium.............................. <SEP> 2,10
<tb>
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.Niaoineo.08000..e080800..080808000800.................8 3,67 Chlorure de choline.......<,..0.0........................ 50,00 concentrat de vitamine B12.............................. 1,30 mg. pénicilline procaine...................................., 0,84 Vitamine A (100.000 u./g............................... 3,38 Vitamine 1l 3.t (2000000uo/go)oo.oo oo.*...................o 0,68 acide '1,2'Sé1Y1111 1l8 0 o e e o o s o e o e e o s e o o e o w e a o s m o a e e e v e o w e .
18,36 hydroxy toluène butyleeoooooeooosorooeeoneeoe.sw oow sw 23,15 DL-méthionineo 0.1).00000 GO 0" 0 0.000000" o. o... 0.0'.........." 23,15 4.5-13ri1da,ZOldicarboxamiU.eoooeooovoeoeseoooeoveoeeeeeya 23,00 grains de dlStl..a,t6urooooeeeoo.eeaeooeooooeeog'pooeoeoe q,x,ad 1 livre anglaise
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1.
1-éthyl-4,5-imidazoldicarboxamide.
3,6 g de sodium métallique ont été dissous dans 900 ml de méthanol.
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27y3 g de q.5-imidazoldicà,rboxylate de diméthyle, puis 25 g d'iodure d'éthyle ont été ajoutés. La solution résultante a été chauffée à la température de reflux pendant 16 heures. Au bout de cette période, les solvants ont été chassés par distillation sous vide et 300 ml d'eau ammoniacale ont été ajoutés au sirop rés.i- duel. Ce mélange a été mélangé ou agité de temps à autre et a été laissé au repos à température ambiante pendant environ 60 heures.
Après cette période, le produit solide qui s'était formé a été séparé par filtration, lavé avec un peu d'eau froide et séché à l'air. On a ainsi obtenu 17 g de produit brut fondant à 215 C.
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Le produit brut a été dissous. dans 850 ml d'éthanol anhydre bouillant et la solution chaude a été filtrée sur un entonnoir Büchner à chemise chaude, pour éliminer une petite quantité de manière solide non dissoute. Le filtrat légèrement trouble a été filtré à nouveau, après avoir été traité avec une vpetite quantité de charbon de bois activé, pour former une solution claire. La solution a été concentrée jusqu'à un volume d'environ 2/3, puis refroidie au bain de glace pendant 1 heure. La l-éthyl-4,5-imidazoldicar- boxamide précipitée a été isolée par filtration et séchée à l'air. On a obtenu 12,1 g de composé; P.F. 215-216 C. Calculé pour C7H10O2N4 : N = 30,75 %; Trouvé : N = 30,89 %. 0 2 4
EXEMPLE 2.
L'activité coccidiostatique de la 4,5-imidazol-idcarboxemide, de la l-éthyl-4,5-imidazoldicarboxamide et de la l-méthyl-4,5-imidazoldicarboxamide chez le poulet a été déterminée par la méthode suivante ;
Des groupes de 10 poulets âgés de 2 à 3 semaines ont été alimentés à l'aide d'une pâtée contenant diverses quantités du composé à essayer. Le composé actif a été dispersé ùniformément dans l'aliment. Après avoir vécu pendant 24 heures sur cette ration, chaque poulet a été inoculé avec 50.000 oocystes sporulés de R, tenella.
D'autres groupes comportant chacun 10 poulets ont été alimentés à 'l'aide d'une pâtée similaire ne contenant pas d'agent coccidiostatique. Ces grou- pe de poulets ont également été infectés après 24 heures et ont servi d'animaux de contrôle positifs ou infectés. Comme animaux de contrôle positifs, on a employé 2 à 4 groupes comportant chacun 10 poulets. Dans certains cas, d'autres groupes comportant également 10 poulets ont été alimentés au moyen d'une pâtée similaire exempte d'agent coccidiostatique et n'ont pas été infectés par la coccidiose. Ces groupes d'animaux ont servi d'animaux de contrôle normaux.
Les aliments ont été administrés aux poulets pendant 8 jours après la date d'infection. Au bout de cette période, les animaux infectés encore vivants ont été sacrifiés. Le nombre d'oocystes a été déterminé par examen micros- copique d'un produit homogénéisé de caecum.
Les résultats obtenus, en employant les doses indiquées de composé coccidiostatique, sont indiqués, sous forme de valeurs moyennes, dans le tableau I suivant :
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU 1
EMI9.1
<tb> Essai <SEP> Composés <SEP> % <SEP> de <SEP> composé <SEP> % <SEP> morta- <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> de <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> dans <SEP> ration <SEP> lité <SEP> Oocystes <SEP> gain <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> . <SEP> x <SEP> 10- <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> ani-
<tb>
<tb>
<tb> maux <SEP> sur-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> vivants
<tb>
EMI9.2
------------r ----------- r-'' ----------- r nr---11-----y1- P1- w-!-vr T-----T --.
-ya
EMI9.3
<tb> 1 <SEP> 4,5-imidazoldicarboxamide <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> ( <SEP> 0,1 <SEP> 77
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,01 <SEP> 0 <SEP> 1,3 <SEP> 80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,005 <SEP> 0 <SEP> ( <SEP> 0,1 <SEP> 70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,0025 <SEP> 20 <SEP> 1,2 <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 37 <SEP> 10,7 <SEP> 37
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 1-éthyl-4,5-imidazoldicar- <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 123
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> boxamide <SEP> 0,01 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 126
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,005 <SEP> 10 <SEP> 15,
4 <SEP> 120
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 13,7 <SEP> 55
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> normaux- <SEP> - <SEP> - <SEP> 121
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> l-éthyl-4,5-imidazoldicarbo- <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> xamide <SEP> 0,01 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,005 <SEP> 0 <SEP> 8,4 <SEP> 78
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 10,9 <SEP> 59
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> l-éthyl-4,5-imidazoldicar- <SEP> 0,02 <SEP> 0 <SEP> ( <SEP> 0,1 <SEP> 89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> boxamide
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,01 <SEP> 0 <SEP> 2,
0 <SEP> 91
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,005 <SEP> 0 <SEP> 17,5 <SEP> 86
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 37 <SEP> 10,7 <SEP> 38
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> 1-méthyl-4,5-imidazoldicar- <SEP> 0,1 <SEP> 0 <SEP> 0,1 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> boxamide <SEP> 0,05 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 57
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,025 <SEP> 0 <SEP> 1,3 <SEP> 56
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 12,5 <SEP> 19,9 <SEP> 43
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> normaux- <SEP> - <SEP> 60
<tb>
EMI9.4
6 1-méthyl-4,5-imidazoldicarbo-O,l 0 ( 0,1 45
EMI9.5
<tb> xamide
<tb> 0,05 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,
1 <SEP> 61
<tb> 0,025 <SEP> 0 <SEP> 1,6 <SEP> 64
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 14,9 <SEP> 44
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU I.
EMI10.1
<tb>
Essai <SEP> Composés <SEP> % <SEP> de <SEP> composé <SEP> % <SEP> mortalité <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> dans <SEP> ration. <SEP> Oocystes <SEP> gain <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> x <SEP> 10- <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> ani-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> maux <SEP> sur-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> vivants.
<tb>
EMI10.2
I;mth:4?5-izn.dazo7.dicar-
EMI10.3
<tb> boxamide <SEP> 0,02 <SEP> 10 <SEP> 1,6 <SEP> 109
<tb>
<tb> 0,01 <SEP> 20 <SEP> 18 <SEP> 83
<tb>
<tb> 0, <SEP> 005 <SEP> 40 <SEP> 16 <SEP> 73
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 13,7 <SEP> 55
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> normaux. <SEP> - <SEP> - <SEP> 121
<tb>
EMI10.4
8 4, 5-.midazoldicarboamide 0,001 0 7, 4 80
EMI10.5
<tb> 0,002 <SEP> 0 <SEP> 3,6 <SEP> 116
<tb>
<tb> 0,004 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 110
<tb>
<tb> 0,008 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 106
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> .
<SEP> 21
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> normaux <SEP> - <SEP> 0- <SEP> 96
<tb>
EMI10.6
9 4 , 5-imidazol di aanboxamide 0,001 0 22, 2 35
EMI10.7
<tb> 0,002 <SEP> 0 <SEP> 0,5 <SEP> 67
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,004 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> @ <SEP> 63
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,008 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 64
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> infectés <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 35,8 <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP> contrôle <SEP> normaux- <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 60
<tb>
EXEMPLE 3.
EMI10.8
(a) 4 5-.midazoldicaxboxamide.
20 g de °5-ïmidazoldiearboxylate de diméthyle ont été dissous dans 400 ml d'hydroxyde ammonique concentré. Après environ 30 minutes de la 4,5-imida- zoldioarboxamide a commencé à précipiter. Le mélange a été laissé au repos à température ambiante pendant environ 20 heures. Au bout de cette période, le pro- duit a été isolé par filtration et séché à l'air. On a obtenu 16 g de 4,5-imida- zoldioarboxamide fondant à plus de 360 C.
EMI10.9
.(b) 1-méthyl-°,5-imidazoldicarboxamide.
14 g de sodium ont été dissous dans 3,4 1 de méthanol et à la solution obtenue on a ajouté 88,5 g de 4,5-imidazoldicarboxylate de diméthyle, puis 100 g d'iodure de méthyle. La solution a été chauffée à la température de reflux pendant 4 heures, puis concentrée sous vide jusqu'à la moitié environ de son volume. Une petite quantité de charbon de bois activé a été ajoutée et le mélange a été filtré. On a fait passer du gaz ammoniac dans le filtrat à 0-5 C jusqu'à ce que la solution soit saturée d'ammoniac. Cette solution a été laissée au repos à température ambiante pendant 16 heures. Pendant cette période, on a obtenu un
EMI10.10
précipité de 1 méthyl-°5-imidazoldicarboxamide qui a été isolé par filtration, lavé à l'aide de méthanol froid et séché à l'air.
On a ainsi obtenu 69,5 g de 1-méthyl-4,5-imiàazoldiaarboxamiàe fondant à 270 - 277 C.
EXEMPLE 4.
(a) °, 5-bis-(IÙ-acétylcarbam'1)-imidazol.
2 grammes'de 4,5-imidazoldioarboxamide ont été chauffés au reflux pendant 15 heures dans un mélange de 100 ml d'anhydride acétique et 10 ml d'acide acétique.. Au bout de cette période, le chauffage au reflux a été interrompu et le mélange réactionnel brun-clair a été concentré sous vide jusqu'à siccité à
<Desc/Clms Page number 11>
100 C. Le résidu ainsi obtenu a été mis en suspension dans de l'eau et la suspen- sion a été laissée au repos à température ambiante pendant environ 1 heure, puis filtrée. On a obtenu de cette manière 2 g de 4,5-bis-(N-acétylcarbamyl)-imidazol cristallin. Après recristallisation dans du méthanol ou de l'acide acétique, la
EMI11.1
matière fondait à 259 -260 C. Calculé pour Q gH 0 N : 0 = °5,38 ; H = 4,23 %; N = 23,53 ; Bq. neutre : 238.
Trouvé : C = 45,42 Fi = z26 %; N = 23,77 %; Bq. neutre : 241.
L'activité anticocaidiose du 4)5"'bis-(N-acétyloarbamyl)-imidazol chez le poulet a été déterminée par la méthode décrite dans l'exemple 2. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant :
EMI11.2
<tb> % <SEP> dans <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> % <SEP> Mortalité <SEP> Oocystes. <SEP> % <SEP> de <SEP> gain <SEP> de <SEP> poids.
<tb>
<tb> ration <SEP> poulets.
<tb>
<tb>
<tb>
0,004 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> 6,5 <SEP> 63
<tb>
<tb>
<tb> 0,008 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> < <SEP> 0,1 <SEP> 72
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de <SEP>
<tb>
<tb> contrôle
<tb>
<tb> infectés <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 9,9 <SEP> 42
<tb>
<tb>
<tb> Animaux <SEP> de
<tb>
<tb> contrôle
<tb>
<tb> normaux <SEP> 10 <SEP> 0- <SEP> 74
<tb>
EMI11.3
(b) 4-aaét$làarbaoeyl-5-imidazolaaiboxamide.
2,4 g'de 4t5'bis-(N-acétyloarbamyl)-imidazol obtenu de la manière dé-r crite plus haut ont été ajoutés à 25 ml d'eau, après quoi 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N ont été ajoutés, en agitant vigouresuement, à la suspension résultante.
La solution claire obtenue a été laissée au repos à température ambiante pendant environ 60 heures. Pendant ce temps, on a obtenu un précipité de 2 g de 4-acétyl- carbamyl-5-imidazolcarboxamide. Après recristallisation dans du méthanol, ce
EMI11.4
produit fondait à 285 C. Calculé pour 0 7H803N4 - 0 = 42,86; H = 4,10 %. Trouvé : C = 43,30%; H - 4s 26 %.
Cette substance a empêché la coccidiose et a empêché la mortalité due à la coccidiose chez le poulet, lorsqu'on l'administrait à raison de 0,004 % en poids de l'alimentation.
EXEMPLE 5.
EMI11.5
1-éth,yl-q., 5-bis-(N-acétylcarbamy.,)imidazol.
2 g dé 1-éthyl-4,5-imidazoldicarboxamide ont été chauffés au reflux pendant 4 heures dans 50 ml d'anhydride acétique. Au bout de cette période, le mélange réactionnel a été concentré jusqu'à siccité sous vide à 100 C et le rési- du obtenu a été cristallisé dans 20 ml de méthanol. On a obtenu 1,4 g de 1-éthyl-
EMI11.6
4,5-bis-(N-acétylcarbamyl)-imiàazol; P.F. 140 - 142 C. Par recristallisation dans du méthanol, le point de fusion du 1-êthyl--.s5-bis-(N acétylcarbamyl)-imida- zol obtenu a augmenté, jusqu'à 145-146 C.
Le composé monoacétylé à été préparé par le mode opératoire décrit dansai'exemple 5.
EMI11.7
Le 1-méthyl-45-bis-(N-acétylcarbamyl)-imidazol et la 1.-méthyl-4(ou 5)- aoétylcarbamYl-5(ou 4)-imidazolcarboxamide se préparent à partir de 1-méthyle- q.s5-imidazoldicarboxamide par les modes opératoires décrits dans les exemples 4a et 4b.
EXEMPLE 6.
EMI11.8
4,5-bis-(N-propionylcarbamyl)-imidazol.
<Desc/Clms Page number 12>
10 g de 4,;-imidazoldioarboxamide ont été ajoutés à 500 ml
EMI12.1
d'anhydride¯propionique et 50 ml d'acide propiohique. Le mélange résultant a été agité et chauffé à 125 C pendant 27 heures. La température a alors été élevée jusqu'au point de reflux, après quoi il s'est formé une solution claire. Le mélange réactionnel a été refroidi lentement jusqu'à 100 C et maintenu à cette
EMI12.2
température pendant 1 heure, de façon à cristalliser le °,5-bis-(N-propionylc,rba my.-imidazol. La matière solide a été séparée par filtration, lavée à l'éther et séchée. Elle fondait à environ 238 C. Par recristallisation dans de l'éthanol le point de fusion a été élevé jusqu'à 239 - 240 C. Calculé pour C11H14N4O4 :
EMI12.3
C = 49,61%; H = 59 30 %.
Trouvé : a C = 49,36 %; H = 5, 27 %.
La coccidiose et la mortalité chez les poulets ont été contrôlés en administrant cette substance aux animaux à une dose de 0,004 % en poids de la nourriture consommée.
REVENDICATIONS.
1. Composition utilisable contre la coccidiose, comprenant de la
EMI12.4
4,5-imidazoldioarboxamide intimement dispersée dans un ingrédient d'aliment pour animaux.
2. Composition utilisable pour la prévention et le traitement de la
EMI12.5
coccidiose, comprenant de la 4,5-imidazoldioarboxamide intimement dispersée dans un aliment pour animaux.
3. Composition utilisable contre la coccidiose, constituée par un ingré- dient d'aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, environ 0,1 à
EMI12.6
environ 40 % en poids de Q.95-imidazoldicarboxamide..
4. Composition utilisable contre la coccidiose, constituée par un ingrédient d'aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, d'environ
EMI12.7
1,0 % à environ 25 % en poids de 4e5-imidazoldicarboxamide.
5. Composition utilisable contre la coccidiose, constituée par un ingrédient d'aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, environ 2,5
EMI12.8
à 5 % en poids de °,5-imidazoldicar'boxamide.
6. Composition utilisable contre la coccidiose$ constituée par un aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, d'environ 0,0005 % à en-
EMI12.9
viron 0,02 % en poids de 45-imidazoldicarbozàmide.
7. Composition utilisable contre la coccidiose, constituée par 'un aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, d'environ 0,00075 % à
EMI12.10
environ 0,0075 % en poids de 415-imidazoldicarboxamide.-
8. Composition utilisable contre la coccidiose comprenant de la 1-@@ éthyl-4,5-imidazolcarboDamide en dispersion intime dans un ingrédient d'aliment pour animaux.
9. Composition utilisable pour la prévention et le traitement de la
EMI12.11
coccidiose, comprenant de la 1-éthyl-4e5-imidazoldicarboxamicle en dispersion in- time dans un aliment pour animaux.
10. Composition utilisable contre la ooocidiose, constituée par un ' ingrédient d'aliment pour animaux contenant, en dispersion intime, d'environ ,
EMI12.12
0,1 % à environ 40 % en poids de 1-éthyl-4,5-imidazoldicanboxamide..
11. Composition utilisable contre la coooidiose, constituée par un ingrédient d'aliment pour animaux, contenant, en dispersion intime, de 1,0 %
EMI12.13
à environ 25 % en poids de 1-éthyl-°,5-imidazold,carboxamide..
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.