BE622284A

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Publication number: BE622284A
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Description

La présente invention est relative à de nouvelles compositions convenant pour le traitement et la prévention de la coccidiose qui est une maladie de la volaille. Plus
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particulièrement, l'invention concerne des aliment e pour an1 maux ou des suppléments pour de tels aliments, c tenant comme agent, nt1...cocc1dicns act:I.A certains esters tert. 1noslcoyli- ques d'acides 2-alcoxy inférieur -4-amino benzoïqtes et 2- alcényloxy inférieur -4-amino benzol ques.

La coccidiose constitue une maladie cour ente et répan- due de la volaille, qui est causée par des espècesde parasites protoroaires du genre Eimeria. Les espèces les plus importantes
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de ces parasites sont les suivantes : 1. maxima. '] acervu1i1).

1. egnellge à. ne9atr, 1,:.bIMLeUît 5 Praecox e . m1tia.

Chez les dindons* bzz L, m.eeav,rj.d1 et lE, d eis sont éga-' lement les microorganismes provoquant la coccidi . Lorsqu'on ne les traite pas, les formes malignes de la aaa âie conduisent à un gain de poids médiocre, i une efficacité récàtlte des ali- mente et à une mortalité élevée. Pour ces raison)! , la lutte contre la coccidiose est très importante dans 1' dustrie de l'élevage de la volaille.
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On a constaté à présent,- et l'inventio est basée sur cette découverte,- que certains composés organiq esont très efficaces pour le traitement et la prévention de la coccidiose,
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en particulier de la coccidiose due aux parasite 3rotozoaires des types E, maximal E, m1(1. , acexvulina et run.et,.

L'invention a, par conséquent, pour objets :

- de nouvelles compositions contenant de tels compo-
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aa; . dès aliments pour animaux et des suppléments ou compléments pour de tels aliments contenant lesdits composés comme agents anti-coccidiens actifs; - un nouveau procédé pour combattre la coccidiose par administration de ces composés à la volaille.

D'autres objets de l'invention ressortiront de la des- cription qui en est donnée ci-après.

On a constaté à présent que les substances répondant à la formule de structure suivante:
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ainsi que leurs sels d'addition avec des acides possèdent une activité anti-coccidienne remarquable.

Dans la formule donnée plus haut
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A. désigne un radical alcoylène inférieur dont les deux valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différente. Dana les composés préférés, A est urkadical alcoylène à chaîne dot- te, tel qu'éthylène, propylène ou butylène, c'est-à-dire un radical alcoylène comptant 2 â 4 atomes de carbone bien que À puisse également désigner un radical alcoylène à chaîne ra- mifiée, tel que le radical îedpropylène;
R est un radical aleôyle inférieur ou alcényle infé- rieur, tel que méthyle, éthyie, propyle, butyle, allyle ou tnéthallyle;
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le radical tert. amino, -NR1R2' est,de préférence'un radical dialcoyl { inférieur )amino;

tel que ditnJthy18!l1ino, diéthyl-* amino, dibutylamino raéthyl-éthylamino ou méthylpropylamino. cyclique Ou bien, <-NRjJR2 peut représenter un radical hétérocycl.1qu-e-m-on-&C contenant de l'azote, tel qu'un radical p3.pér3dyle, morpholinyle et pyrrolidyle;

R3 et R. désignent de l'hydrogène ou un radical al- 3 4 être coyle inférieur ou acyle. et peuvent également/identiques ou différents. Comme exemples de radicaux alcoyle et acyle appro pries, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, n-butyle, acétyle, propionyle, formyle, butyroyle, benzoyle et p-halob zoyle.

Les esters basiques de formule I. dans laquelle A,
R et -NR1R2 ont les significations indiquées plus haut et dans laquelle R3 et R, désignent de l'hydrogène ou un radical alc y- le inférieur peuvent se préparer par les procédés décrits das s la littérature. Les composés acylés dane lesquels R, et/ou R désignent des radicaux acyle s'obtiennent par traitement du alcoyl (inférieur) aminoalcoyl-2-OR-4-amino benzoate avec un agent d'acylation approprié. Il convient d'utiliser un halo nure d'acyle, tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de ,benzoyle, le chlorure de propionyle, le bromure d'acétyle, etc, comme agents d'acylation.

Les esters tert.-aminoalcoyliques de formule I sont avantageusement synthétisés sous forme de base libre ou sous; forme d'un sel avec un acide. Les sels d'addition avec des acides sont, en règle générale, plus fortement cristallisés que les bases libres. C'est la raison pour laquelle on préfère incorporer ces sels, plutôt que la base libre, à des aliments pour animaux et des suppléments ou compléments pour de tels aliments. On peut utiliser n'importe quel sel d'addition avec un acide dans les compositions coccidiostatiques suivant l'in- vention.

Etant donné que les effets toxiques ou indésirables éventuels, dus à la nature du sel d'addition avec un acide, ne constituent pas un problème sérieux, en raison et quantités très faibles de cas substances qui sont administrées à la volaille, on préfère utiliser un sel d'addition avec un acide non toxique, tel qu'un chlorhydrate , bromhydrate, sulfate, nitrate, phos- phate, acétate, citrate ou analogue.

Conformément à la présente invention les alcoyl (inférieur) aminoalcoyl-2-OR-4-amino benzoates de formule I sont effectivement employés pour la prévention et le traitement de la coccidiose en administrant ces composés à la volaille sujette à l'infection ou infectée de coccidies Cette administra- tion s'effectue normalement en incorporant les agents coccidio- statiques dans la nourriture ou l'eau de breuvage des animaux,
Par rapport à l'absorption totale de nourriture ou de liquide, des quantités très faibles d'agents coccidiostatiques sont seulement nécessaires pour contrôler, de manière satisfaisante, l'infection coccidienne.

La quantité d'alcoyl (inférieur) aminoalcoyl-2- alcoxy (inférieur)-4-amino benzoate ou alcoyl (inférieur) amino- alcoyl-2-alcényl (inférieur) oxy-4-amino benzoate ,qui est nécessaire pour prévenir la coccidiose chez la vclaille dépend dans une certaine mesure,du composé particulier utilisé et de la sévérité de l'infection coecidienne. Avec les composés pré- férés suivant la présente invention, notamment avec les di- alcoyl (inférieur) aminoalcoyl-2-éthoxy-4-amino benzoates et dialcoyl (inférieur)aminoalcoyle-2-éthoxy-4-acylamino benzoates, des résultats excellents sont obtenus en administrant un ali- ment fini contenant environ 0,0002 à 0,003% en poids d'agent coccidiostatique.

A cause de la variation qui peut se présenter dans le degré et dans la sévérité de l'infection, on préfère cependant administrer les composés à des doses d'environ 0,0004 à 0,008% du poids des aliments. Dans certains cas, il peut être souhaitable d'employer des concentrations allant jusqu'à environ 0,05% du poids des aliments, bien que ces doses élevées ne soient généralement pas utilisées pour un traitement prophylac- tique, dans le cas où la composition est administrée de manière continue à la volaille, ces doses étant applicables lors du traitement d'une épidémie de coccidione.

Les spécialistes com- prendront que l'on utilisera, dans la plupart des cas, les dose. minimales compatibles avec un contrôle adéquat de la coccidiose

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et avec le développement d'une certaine immunité, àtin' tSl1minr dans toute la mesure du possible tous risques d'effets secon- dairea qui pourraient intervenir après administration prolongée de doses inutilement élevées de ces agents coccidiostatiques.
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La nourriture finie, dans laquelle les doses susindiquées d'a- gents coccidiostatiques sont employées, est une nourriture adé- quate au point de vue nutritif contenant des sources d'hydrate de carbone, de protéine, de graisse, de vitamines, de produits minéraux et d'autres facteurs nutritifs commun ment utilisés dans l'élevage commercial de la volaille.

En plus de lour administration en ment ! temps que la
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nourriture solide, les esters alcoyl( inférieur) aminoalcoyli- ques désrjts plus haut peuvent être administréà la volaille dans l'eau de breuvage de celle-ci. Les doses préférées dans l'eau de breuvage sont habituellement quelque p u inférieures à celle? utilisées dans un aliment solide, e aison du fait que les animaux boivent presque deux fois plu qu'ils ne mangent.
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L'administration de ces substances anti-ceccicimnes avec l'eau de breuvage est avantageuse, lorsqu'on utilise Les composés à des fins thérapeutiques.

Il convient de pré eer des poudres solubles ou dispersantes dans l'eau, poudres tans lesquelles
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l'agent 'coccidiol!ltatique est intimement dispersé dans un sup- port approprié, tel que le dextrose ou le sucrose, à des concen-
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trations comprises entre environ 0,3% et 25% )n poids. Ces ma- tières solides peuvent alors être avantageuse lent ajoutées à l'eau de breuvage par l'éleveur.
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En plus des aliments pour volaille c attenant une pe- tite quantité d'un composé de formule I, à fibre d'agent entai- coccidien efficace l'invention concerne égalenent des supplé- monta ou compléments pour aliments destinés a volaille, sup-
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plémenta ou compléments dans lesquels 1' alcoy (inférieur) aminoalcoyl-'2-substitué-4-saino benzoate ou un dérivé acylaaino .ou alcoyiamino de ce composé est dispersé intimement dans un diluant non toxique approprié ou mélangé à ce diluant,

Le véhicule ou diluant utilisé dans ces compositions doit être un véhicule ou diluant dans lequel l'agent coccidiostati- que est. stable, qui est compatible avec un aliment fini pour volaille et qui peut être administré, de manière sûre, aux ami- maux.

Ces compléments ou suppléments, qui contiennent un pour- centage d'agent coccidiostatique sensiblement plus élevé que l'aliment fini, sont mélangés à la matière alimentaire. Afin d'assurer une répartition uniforme de l'agent coccidiostatique dans la nourriture finie, il est d'usage d'appliquer un stade de dilution intermédiaire, dans lequel le complément ou supplé- ment est mélangé à une partie de l'aliment final, le mélange intermédiaire obtenu étant alors ajouté au restant de l'ali- a meht, en mélangeant ou malxant de manière adéquat .

Les con- poids coccidiostatiques susdécrits peuvent être incorporée dans des compositions de complément ou supplément contenant environ C,25 à 30% en poids de ces composés. On préfère dans l'industrie utiliser environ 0,45 à 2,25 kg d'un tel complément par tanne d'aliment. On comprendra que la concentration préfé- rée de supplément ou complément variera dans une large mesure selon l'utilisation finale désirée. Avec les composés suivant la:présente invention; des compositions en forme de supplément ou compléments contenant environ 0,5 à 5% en poids d'ingrédient actif sont préférées.

Les diluants normalement utilisés pour ces compléments ou suppléments sont des matières d'addition solides pouvant Atre absorbées par la volaille par la voie buccale, telle,% que des grains séchés de distillateur, de la farine de mais, de la farine de fruits citrus, des rendus de fermentation, des coquilles dthuitres moulues, de 1* argile attapulgus, des issues de blés des rémoulages de blé. des produits solubles de mélasses, de la farine d'enveloppe de graine de maïs, de la farine de gluten de mais.

de la farine de germes de mais, des substances végé taies comestibles, de la farina de graines de soja, de la farine

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4e &ra1nèS soja débarrassées de leur enveloppe, des mycéli ..ant1biot1ques, de la pierre calcaire broyée, des graine de soja grillés, etc. Suivant la présente invention, on préfère que le véhicule soit une substance céréale ou végétale, bien que ceci ne soit pas essentiel.
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On décrira ci-après quelques suppléments ou complénterts pour alimenta contenant un composé de formule I :
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A. Diéthy1aminoéthyl-2-éthoxy-4-smino b4uzoate .... 1,14
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<tb> Farine <SEP> de <SEP> graines <SEP> de <SEP> mais <SEP> ...................... <SEP> 20,39
<tb>
<tb> Grains <SEP> de <SEP> mais <SEP> de <SEP> distillateur <SEP> ................. <SEP> 23,78
<tb>

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8. Diéthylarainodropyl-2-éthoxy<-4-amino benzoate ... 0,045 Issues de bila .................................. 22,65 Farine de soja ................................. 22,60 Farine benzoate 22,60 C. Diéthylamiapropyl-2-éthoxy.-irbenzamido ........ 4,22'i Grains s écriés de niais de distillateur 45 D.

Diméthylaninopropyl-2-méthoxy-4-acétamido benzoate 0,34 Amprolium ...................................... 11,32 Farine de gluten de mais ....................... 33,64 E. Diméthylaminoéthyl-2-étho3ty--néthylamino benzoate 4,53
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<tb> Grains <SEP> de <SEP> soja <SEP> grillés <SEP> et* <SEP> 27,18
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Farine <SEP> de <SEP> grains <SEP> de <SEP> soja <SEP> décossés <SEP> ..............

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Les alcoyl inférieur)aminoa3cayl-2-alcor.yÈ3nfrieul^ 4-amino benzoates et les alcoyl(intérieur)aminoalxoyl-2-aled- nyl(inférieur) oxy-4-amino benzoates et leurs dérivés alcoyl- amino et acylamino, qui se sont révélée être des composés coccidioatatiques fortement actifs suivant la présente inven- tion, peuvent être utilisés comme seul agent coccidiostatique administré à la volaille. Cependant, cea substances sont prin- cipalement actives contre les espèces E, maxima et E. brunetti de coccidies et sont moins efficaces que d'autres agents cocci- diostatiques vis-à-vis des espèces E.tenella et E. necatrix.

Pour cette raison, on préfère, conformément à la présente in- vention, administrez les agents coccidiostatiques de formule I donnée plus haut, en même temps qu'un ou plusieurs autres agents anti-coccidiens foirent efficaces vis-à-vis des espèces E.
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Emella et E. !!.2-atrix. Comme exemples de tels autres agents coccidiostatiquea, on peut citer lttmprollum, le nicarbazine,

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le glycàrbylamide, le ,5-din.trobenzamide et le 2-méthyl- 3.5-din1trobenza:nide. Ainsi, un début de la présente inventait est de fournir des compositions coccidioatatiques à larges spectres, fortement actives, qui contiennent un composé de formule -I et au moins un autre agent anti-coccidien. Dans de nombreux cas, l'efficacité d'une telle combinaison est super: re à celle prévisible compte tenu de l'activité de chacun
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agents coccidiostaticjues seuls.

Les exemples suivants sont donnés à titre illustrais et non limitatif.

EXEMPLE 1
L'activité anti-coccidienne des composés suivant la présente invention a été déterminée de la manière suivare:
Des poulets Leghorn blancs de provenance directe, la partis en groupes de trois, ont été pesés et placés dans des cages à fond constitué d'un treillis. Ces poulets ont reçu
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.1ibitU!!1 une alimentation de laboratoire standard, dans lnqu', des concentrations déterminées des composés à tester ont éte incorporées juste avant utilisation. Des animaux de contrôle normaux et infectés ont reçu la même alimentation, mais sans composé à tester.

Le second jour de l'essai, les poulets ont été inoculés ,par la voie buccale, à l'aide de 100.000
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, oocytea sporulés d'Eimerla maxima. te sixième jour après 1 t ino- culation, tous les animaux survivants ont été sacrifiés et @ Les intestins grêles ont été mis en suspension dans de l'eau et homogénéisés dans un mélangeur.

Deux fractions du produit- homogène obtenu ont été examinées dans un hémocytomêtre, en vue de déterminer le nombre d'oocystes. Si le nombre total
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d'odcystes est inférieur à 30, le composé est considéré casav actifs
L'activité de certqins composés suivant la présente invention est indiquée ci-après, la dose indiquée étant la dor- minimale à laquelle le composé s'est révélé actif:

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<tb> COMPTE <SEP> DOSE
<tb>
<tb> (% <SEP> en <SEP> poids <SEP> dans
<tb>
<tb> nourriture)
<tb>

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Diéthylaminoéthyl-2-éthoxjr-4-6a ino 0#00025 benzoate, phosphate C,00025 Dithylamir.aprapyl-2. thoxy-.-smino benzoate, chlorhydrate z25 DiBJéthylaminoéthyl-2HBéthoxy-4-araino benzoates chlorhydrate 0,005 Diméthylaminoprop/l-2¯aéthoxy-4-amino
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<tb> benzoate, <SEP> chlorhydrate <SEP> 0,001
<tb>

EXEMPLE
Une solution de 3,31 g de chlorhydrate de diéthylaminopropyl- 2-éthoxy-4-amino benzoate dans 25 ml d'eau est neutralisée à l'aide de 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium.

A cette et 4 solution neutralisée, on ajoute , simultanément /en agitant vi- goureusement, une solution de 1,4 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml d'éther, ainsi qu'une solution de 4 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 N. Lorsque le mélange est complet, le diéthyl-
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aminopropyl-2-éthoxy-4-benzamido benzoate précipite. La matière solide est récupérée par filtration et purifiée par cristalli- sation dans de l'éthanol aqueux.

D'autres composés 4-acylaminés sont obtenus à partir
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du dialcoylaminoalcoyl-2-alcoxy (inférieur)-4-amino benzoate par le mode opératoire susdécrit, en utilisant un chlorure d'a- cyle correspondant au composé acylaminé désiré. Ainsi, en rem- plaçant le chlorure de benzoyle dans l'exemple décrit ci-dessus par du chlorure d'acétyle, on obtient du diéthylaminopropyl-2- éthoxy-4-acétamido benzoate.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un aliment pour volaille dana lequel est dispersé un composé de formule: EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> dans laquelle R désigne un radical alcoyle inférieur ou alcé- nyle inférieur, A désigne un radical alcoylène inférieur, EMI10.1 -I3R1R2 désigne un radical dia,coy, inf érieur ) e.nino, 1-pipéri- dyle, 1-pyrrolidyle et 4-morpholinyle, R3 et R4 désignent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur et aroyle inférieur , ou un sel d'addition avec un acide non- toxique d'un tel composé.

2.- Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle ,est constituée par un aliment pour volaille dans lequel est dispersé au moins 0,0001 % en poids d'un composé de formule! EMI10.2 dans laquelle R désigne un radical alcoyle intérieur et al- EMI10.3 cényle inférieur, À est un radical alcoylèneî -Tm R2 désigne un radical dialcoyl(inférioar)minop 1-pipéridyle, 1-pyrroli- dyle et 4-morpholinylet R3 et Ris désignent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcanoyle inférieur ou EMI10.4 un radical ar..oyla , ou un sel d'addition avec un acide non toxique d'un tel composé.

3**- Composition anti-cocdidionne, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un aliment pour volaille dans lequel est dispersé un tert. arainoeleoyl-4-alcoylC inférieur )amino-2- alcoxy(inférieur)benzoate.

4.- Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un aliment pour volaille dans lequel EMI10.5 est dispersé un tert.aminoaltfc*yl-4¯alcanoylt inférieur )anino<-2- aicoxy(inférieur)benz!oate. <Desc/Clms Page number 11>

5.- Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un limant pour volaille dans lequel EMI11.1 est dispersé un tert.amincalcoyl-4-amino-2-alcoxy(intée-iqur) benzoate, 6.- Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un aliment pour volaille dans lequel est répartie une quantité suffisante d'un nel d'addition avec EMI11.2 un acide non toxique de diéthylan!inoéthyl-'2-éthoxy<-4-tMtino benzoate.

7.- Composition anti.-GO^Cid,en.e, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un aliment pour volaille dôme lequel est répartit une quantitésuffisante d'un sel d'addition avec EMI11.3 un acide non toxique de diéthylaminaprtpï.-2thaxy-k.amina benzoate.

8.- Composition anti-coccidienne, caractérisée en ce qu'elle constituée par un aliment pour volaille dans lequel EMI11.4 est répartie une quantité suffisante de diéthylaminoéthyl-2- éthoxy-4-acétamido benzoate.

9.- Complément ou suppléent pour aliments destinés à EMI11.5 la volaille, coractériaé en ce qu'il est constitué raer une matière d'addition pour aliments destinés à la volaille dans laquelle est réparti un composé de formulât EMI11.6 EMI11.7 dana laquelle R désigne un radical aleoyla inférieur ou a.'.r\1yle inférieur, :1 désigne un radical ntcoy!4ne inférieur, -MRIR2 dé- signe un ïji.:al diaLlcoyl{infrieur)anino .-iPtr.i'y2es 1- pyrrolidylc pt 4-oorpholinyle, R.. et R 4 d4 ignont de l'hydrne. un radical ':'oy1 t:' inr'¯nur. a1.anoyle infér1eut et aroyle <Desc/Clms Page number 12> inférieur , ou un sel d'addition avec un acide non toxique d'un tel composé.

10.- Supplément ou complément suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la matière d'addition est un produit végétal.

11.- Supplément ou complément suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la matière d'addition est un produit à base de céréales. pase de céréales.

12.- t j Procédé pour combattre la coccidiose chez la volaille, caractérisé en ce qu'on administre à la volaille sujette à la coccidiose une quantité anti-coccidienne d'un composé de formule: EMI12.1 dans laquelle R désigne un radical alcoyle inférieur ou alcé- syle inférieur, A désigne un radical alcoylêne inférieur, -NR1R2 désigne un radical dialcoyl (inférieur)amino, 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle et 4-morpholinyle, R3 et R, désignent de l'hydro- gène, un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur et aroyle inférieur, ou d'un sel d'addition avec un acide non toxi- ,que d'un tel composé,