BE570307A

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Publication number: BE570307A
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Description


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   L'invention est relative à la préparation de 1-(ss-oxyéthyl)-4-phényl- pipéridines substituées nouvelles et de leurs sels avec des acides inorganiques et organiques et des composés d'ammonium quaternaireso 
Les nouveaux composés obtenus sont des médicaments de valeur qui se distinguent surtout par des propriétés analgésiques excellentes.

   Ils ont pour formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupement hydroxyle; R2 un reste al- coyle, saturé ou non, avec 1 à 5 atomes de carbone, un reste alcoxy avec 1 à 5 atomes de carbone, un reste aryle plus spécialement un reste phényle ou un grou- pement amino; R3 est de l'hydrogène ou un reste acyle ; Z est un reste XR4 ou /R5   N, avec X correspondant à de l'oxygène ou du soufre ; R4 est un reste aryle, substitué, le cas échéant, avec des groupements alcoyle inférieur, hydroxyle, al-   coxy, acyloxy ou nitro, ou un reste alicyclique;

   R5 et R6, qui peuvent être iden- tiques ou différents, étant de l'hydrogène, des restes alcoyle inférieurs ou, le cas échéant, des restes aryle substitués ou forment, avec l'atome d'azote voisin, le reste d'un noyau à 5 ou 6 éléments, le reste pouvant, le cas échéant, contenir encore d'autres atomes hétéro, tels que l'oxygène ou l'azote ou pouvant encore ê- tre substitué davantage. 



   Les nouveaux composés peuvent être préparés par les procédés usuels qui conviennent pour la fabrication de substances de ce genre. Les procédés de préparation suivants conviennent tout particulièrement à cet effet. 



   1. - Transformation d'une 4-phénylpipéridine correspondante, substi- tuée en 4 (il) à l'aide d'un oxyde d'halopropylène (III) et transformation ulté- rieure de l'oxyde de 4-phénylpipéridyl-N-propylène, substitué en 4, ainsi obtenu (IV) avec un composé ayant pour formule HZ selon le schéma suivant : 

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 EMI2.1 
 Dans le cas où R3 désigne un reste acyle, les composés (V) obtenus sont acylés par des méthodes connues. 



   La première phase du procédé, décrit plus haut, à savoir la prépara- tion de l'oxyde de   4-phényl-pipéridyl-N-propylène   (IV), a lieu à une température inférieure à 100 , de préférence à   40-45 .   On opère avantageusement dans un sol- vant, par exemple de l'eau. Afin que la réaction soit complète on ajoute encore, après un certain temps, un agent de condensation tel que l'hydroxyde de sodium ou un amine organique tertiaire, par exemple la pyridine ou de la diméthylanili- ne. 



   La transformation des oxydes de   4-phényl-pipéridyl-N-propylène   (IV), à l'aide des produits susdits qui participent à la réaction, peut se faire en pré- sence ou en l'absence de solvants, de préférence dans la chaleur. Suivant la réactibilité et le point d'ébullition des participants à la réaction utilisés et suivant le point d'ébullition du solvant utilisé, la réaction a lieu à la tempé- rature d'ébullition des participants à la réaction ou du solvant sous une pres- sion normale ou à des températures supérieures dans l'autoclave. La température préférée correspond à 50-150 . Des solvants appropriés sont, par exemple, des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol, ainsi que le benzène, le toluol, etc. 



   2. - Transformation d'une   4-phénylpipéridine   correspondante (II), substituée en 4, avec un oxyde de propylène substitué correspondant (VI). Cette 

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 réaction a lieu selon le schéma suivant : 
 EMI3.1 
 
Dans le cas où l'on veut préparer, par cette transformation, des    composés dans lesquels R3 est un reste acyle on doit acyler les composés obtenus (V) par des méthodes connues.   



   La transformation susindiquée peut se faire en présence ou l'absence de solvants, de préférence dans un milieu chauffé. Suivant la réactibilité et le point d'ébullition des participants utilisés pour la réaction ou le point d'é- bullition du solvant utilisé, on exécute la transformation avantageusement à la température d'ébullition des constituants pour la réaction ou du solvant à la pression normale. Des solvants appropriés pour cette réaction sont, par exemple, des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol, ainsi que le benzène ou le toluol. 



   3. - Condensation d'une   4-phénylpipéridine   correspondante (II), sub- stituée en 4, avec un   1-halo-propanolène-(2)   substitué correspondant (VII). La réaction a lieu selon le schéma suivant : 

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 EMI4.1 
 
Pour cette transformation on peut ajouter les produits, participant à la réaction, à l'état de solution ou de suspension et on peut utiliser, comme milieu de réaction, des solvants organiques, par exemple des alcools, des hydro- carbures, tels que le benzène, le toluol ou le   xylol,   ainsi que des éthers. 



   La réaction a lieu avantageusement en chauffant jusqu'au point d'é- bullition du solvant correspondant. En outre, on peut avantageusement effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation basique,par exemple du carbo- nate de sodium ou de potassium, de l'hydroxyde de sodium, de la pyridine ou la diméthylaniline. 



   4. - Transformation de 3-phényl-1,5-dihalopentanes substitués corres- pondants (VIII) avec un 1-aminopropanolène-(2) (IX) substitué correspondant selon le schéma suivant f 
 EMI4.2 
 

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Dans le cas où R3.correspond à un reste acyle, on acyle les composés ' obtenus par les méthodes connues. 



   Les composés,, préparés selon l'invention, peuvent, si on le désire, être transformés avec des acides organiques et inorganiques en leurs sels ou en leurs composés d'ammonium mono- ou bisquaternaires, La préparation de ces sels ou composés quaternaires est réalisée de façon en soi connue. Les nouveaux composés, obtenus selon l'invention, possèdent des propriétés pharmacodynamiques de valeur. 



  Ils se distinguent plus spécialement par des propriétés analgésiques et spasmoly- tiques excellentes et sont, d'une manière surprenante, supérieurs, en ce qui con- cerne leur action, à d'autres.composés connus qui ont une structure analogue, 
Les exemples ci-dessous servent à expliquer l'invention avec plus de détails mais ils n'ont aucun caractère restrictif ni limitatif. 
 EMI5.1 
 



  EXEMPLE I. - Préparation du 4-phênyl-1-N-(3-o-crésyloxy-2-hydroxy-pro- pyl)-pipéridyl- (4)-éthyl-cétone. a) On chauffe 200 g. d'épichlorhydrine avec 30 ml. d'eau à'35 . On ajoute ensuite, goutte à goutte et en agitant, 450 g. de   4-phényl-pipéridyl-(4)-     éthylcétone   de manière telle que la température de 45  ne soit pas dépassée. Le mélange de réaction est maintenu, pendant deux heures, à une température de 40- 45  et est traité, ensuite, avec 1 litre d'une lessive de soude à peu près 6n a- près quoi il est agité encore pendant 2 heures à la même température. Ensuite on traite le mélange de réaction avec de l'eau et on l'extrait à l'éther.

   Après avoir séparé le solvant par distillation, il reste un produit de réaction hui- leux à partir duquel le composé désiré est obtenu par distillation fractionnée. 



  Son P.E.O,3 = 170-173 . Le rendement =   85-95%   de la valeur théorique. 
 EMI5.2 
 b) On mélange 80 g. de q.-phényl-1-N-(23-éporpropylène)-pipéridyl- (4)-éthylcétone'avec 30 g de o-crésol et on chauffe pendant 14 heures à 110 . Le    produit de réaction est purifié par distillation fractionnée. Le P.E.O,5 = 240- 245 . Le rendement = 70-80% de la valeur théorique. Le chlorhydrate a un P.F. 



  = 211 .    



   EXEMPLE II. - Préparation du   4-phényl-1-N-(3-phénoxy-2-hydroxy-pro-   pyl)-pipéridyl- (4)-éthylcétone. 



   On mélange 23 g. de   4-phényl-pipéridyl-(4)-éthyloétone   avec 16 go d'oxyde de 1- phénoxy-2,3-propylène et on chauffe pendant environ 5 heures à 120 . Le produit de réaction désiré est purifié par distillation fractionnée. 



    Le P.E.O 2 = 231-234 . Le P. F. = 110-112  (éthanol). Le rendement = 90 % de la valeur théorique. Le chlorhydrate a un P.F. = 194-196 .   
 EMI5.3 
 EXEMPLE III. - Préparation du 4-phényl-1-N-(3-phênoxy-2-hydroxypro- pyl)-pipéridyl- (4)-phénylcétone. 
 EMI5.4 
 On chauffe 24 g. de 4-phényl-pipéridyl-(4)-phénylcétone 20 g, de chlorure de 3-phénoxy-2-hydroxypropylène et 14 g. de carbonate de potassium dans 100 ml. d'éthanol pendant 5 heures. Ensuite on filtre à chaud et on recristal- lise dans l'alcool le produit de réaction précipité dans le filtrat lors du re- froidissemento Le P.F.   = 112 .   Le rendement =   60-70%   de la valeur théorique. 



   EXEMPLE IV. - Préparation de la   4-carbéthoxy-4-phényl-1-(m-méthyl-   
 EMI5.5 
 phéno$y 2-hydroxy-propyl)-pipéridinea On mélange 100 g. de 4-carbéthoxy-4-phényl-1-(2,3-époxy#propylène)- pipéridine avec 40 go de m-crésol et on chauffe le mélange pendant 15 heures à 115 . Le produit de réaction désiré a pu être purifié par distillation fraction- née. Le P.E.O,4 mm = 236-238 . Le rendement = 70 à   80%   de la valeur théorique. 
 EMI5.6 
 EXEMPLE V. - Préparation de 4-oarbéthoxy-4-phényl-1-(3-phénoxy-2-hy- droxy-propyl) -pipéridine. 



   On mélange 116 g. de   4-carbéthoxy-4-phényl-pipéridine   et 80 g. d'oxy- 

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 de de 3-phénoxy-1, 2-propylène et on chauffe pendant 5 heures à 120 . Quand la réaction est terminée, le produit de réaction désiré a pu être purifié en le re- cristallisant deux fois dans de l'alcool. On obtient des cristaux blancs qui ont un   P.F.   = 107-108 . Le rendement = 90-95% de la valeur théorique. 



   TABLEAU 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 Ex. R1 R2 R3 Z Propriétés Préparé n  selon Ex. 



  6 -H -C2H5 -H -N",OH3 P.E.- .,=251-253" III / % 7 " -06H5 " -N/ CH3 ¯¯¯ P.E.C 4 295-3fl0  III '<-> ' fi -C2H5 -N i 2H5 P.E.O,3=245-250 1 "< >-CH3 

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 EMI7.1 
 Ex. R, R2 R3 ' 'Propriétés P,6paré É j 3 z propriétés. selon eux. 



  9 H C2H5 bzz ¯0---- / CH3 ''0 095 =245-2500 10 'f -C3H?n bzz -o--.## . P.E.O 122$-230  P'F'HCl l'7"1500 CH3 11 n .-c3 H7n f2 -0 --<###> P.E.O ' 05=22$-230  P.F.HC1 =175-177" 12 -C2H5 si -:0 #<( H P. F HC1-'Tj-1?  111. 



  13 " -G 2H5 -0 P302 P.F. HCl'222-2250 III 14 -C H5 ii -N 0 P . E . 0 5=23$-2l,.0   III 15 ii -c6H 5 " 0 P.E.O 2$3-2$5  . III . 16 ¯ " -c 2 H 5 1" - s-<(, - P.E. oti =243-2450 CH3 17 " -C H5 fi s- P.E.p l=25$-2b2  1 OH ' 19 -OH -0 2 H 5 ,fi -pC6H5 . III 19 . - ' -CH2-CH " OC6H5 III CH2 20 '. -002 H5 .. - , P.E. 0,5mm z.3-z.6  IV OCH 3 

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 EMI8.1 
 Ex. Ri R2 n3 Z Propriétés selon Ex. 



  21 H -002 H5il P.E.p 272-z77  .IV OH 22 fs -00 2 H 5 1i -0-- * 0 , 5mni -234-237* Zizi CH3 23 . sus 7 oc 2 H 5 " . " 0 ' -CH3 P.. p' 2.0-2l,.h.  . IV 24 -OC 2.. H # -0-T'")("' P . . 0, 2mm =zb$-273 ,   zV 25 " ¯pC2H5 ' si - P.E.p mma2'"25?  , IV H 26 " -00. si '' - 1../ "CH P.E p 3251-3   Il 27 ' ."' ¯pC2H -N(C2Hr2 . P..E.1 ' 20à - 211  II 2 '" -.oc 2H bzz '     2 , 5mm ' 21i.0 - 242  II 29 -00 2 H 5 -CH.CO -N0 P.E. 1 mu,2 210-2120 IIouIII bzz ¯ "### 2HOlP.F.-224-2260 ensuite 2HC1P.Ë.-224-226 aoétyl4 30 -002 li 5 "06H CO -N , F.E.1=27b-27$  ensuite .. benzyle -31 -OCHe ' -N'.M p u p p =269-271  ' - 2 5 N C 6 H 5 ''o,lmm 07'< 32 " îi .-Oc 2lÎ5 -H N P'0,lmm  I 'r

Claims

REVENDICATIONS.

1. - Trocédé pour préparer des 1-(ss-oxyéthyl)-4-phénylpipéridines substituées ayant pour formule générale : EMI9.1 dans laquelle R1est de l'hydrogène ou un groupement hydroxyle; R2 un reste al- coyle, saturé ou non, avec 1à 5 atomes de carbone, un reste alcoxy avec 1 à 5 atomes de carbone, un reste aryle plus spécialement un reste phényle ou'un grou- pement amino; R3 est de l'hydrogène ou un reste acyle ; Zest un reste XR4 ou N# avec X correspondant à de l'oxygène ou du soufre ; 8° est un reste aryle, substitué, le cas échéant, avec des groupements alcoyle inférieurs, hydroxyle, alcoxy, acyloxy ou nitro, ou un reste alicyclique;

R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, étant de l'hydrogène, des restes alcoyle inférieurs ou, le cas échéant, des restes aryle substitués ou forment, avec l'atome d'azo- te voisin, le reste d'un noyau à 5 ou 6 éléments, le reste pouvant, le cas échéant, contenir encore d'autres atomes hétéro, tels que l'oxygène ou l'azote ou pouvant encore être substitué davantage, caractérisé en ce que l'on trans- forme des 4-phénylpipéridines substituées, ayant pour formule : EMI9.2 <Desc/Clms Page number 10> dans laquelle R1 et R2 ont la signification susdite : a) avec des oxydes d'halopropylène pour former des oxydes 4-phényl- pipéridyl-N-propylène ayant pour formule :

EMI10.1 après quoi on transforme davantage ces derniers oxydes avec des composés ayant pour formule HZ dans laquelle Z a la signification susdite; b) avec des oxydes de propylène substitués correspondants ayant pour formule : EMI10.2 dans laquelle Z a la signification susindiquée; c) ou avec des l-halo-propanolènes-(2)substitués correspondants ayant pour formule : EMI10.3 dans laquelle R3 et Z ont la signification ausindiquée et, dans le cas où R3 désigne un reste acyle, on procède à l'acylation des composés ainsi obtenus par des méthodes connues, les composés obtenus étant transformés, le cas échéant et de la manière connue en soi, en leurs sels ou en leurs dérivés mono- ou bisqua- ternaires d'ammonium.

2. Variante du procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés selon la formule I susindiquée dans laquelle R1, R2, R3 et Z ont la signification donnée plus haut, caractérisée en ce qu'on transforme un 3-phényl- 1,5-dihalo-pentane substitué en conséquence et ayant pour formule : EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> dans laquelle Hal désigne un reste halogène avec un l-amino-propanol-(2) sub- stitué correspondant, ayant pour formule: EMI11.1 et, dans le cas où R désigne un reste acyle, on procède à l'acylation des composés obtenus par des méthodes connues, les composés obtenus étant,le cas échéant et de la manière connue en soi, transformés en leurs sels ou en leurs dérivés mono- et bisquaternaires d'ammonium.

3. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la transformation spécifiée sub a, on procède à une température inférieure à 100 , de préférence à 40-45 , en faisant intervenir un solvant et en utilisant, le cas échéant, un agent de condensation, alors que, pour la transformation spé- cifiée sub b, la réaction a lieu avec chauffage, avantageusement à des tempéra- tures comprises entre 100 et 150 , à la pression normale ou dans un autoclave.

4. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on pro- cède en présence ou en l'absence de solvants.

50 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on uti- lise un solvant organique, qu'on effectue la réaction en chauffant et avec addi- tion d'agents de condensation organiques.

6. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la ré- action a lieu en solution ou en suspension.

70 - Les 1-(ss-oxyéthyl)-4-phénylpipéridines substituées ayant pour formule générale celle indiquée plus haut en (I), notamment le 4-phényl-l-(3- EMI11.2 phénoxy-2-hydro$ypropyl)-pipérïdyl-°-éthyl-cétone; le 4-phényl-l-(3-phénoxy-2- hydroxypropyl)-pipéridyl-4-n-propyl-cétone; la 4-carbéthoxy-4-phényl-l-(3-cyclo- EMI11.3 héxyloxy-2-hydroxy-propyl)-pipéridine; la 4-carbéthoxy-4-phényl-l-(3-phênosy-2- hydroxy-propyl)-pipéridine; la q.-carbéthoxy-°-phényl-1-(3-(o-tolyor)-2-hydxoxy- propyl)-pipéridine; la 4-carbéthoxy-4-phényl-l-(3-(o-méthoxy-phénoxy)-2-hydroxy- propyl)-pipéridine et la 4-carbéthoxy-4-phényl-1-3-(3-phényl-méthyl-amino-2- hydroxy-propyl)-pipéridineo