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La présente invention est relative à des perfectionnements concernant de nouveaux composés convenant particulièrement pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues.
De nombreux composés ont été proposés pour le traitement de l'épilep- sie et d'affections analogues, mais nombre des composés utilisés présentent l'in- convénient d'avoir un effet narcotique en même temps qu'un effet anti-épilepti- que. Ainsi, un patient traité à l'aide de tels composés devient somnolent, ce qui est très incommode pour la vie de tous les jours. Un médicament largement utili- sé comme anti-épileptique est l'a -éthyl-phénylacétylurée racémique, également connue sous le nom de "phénéturide", qui présente également des inconvénients.
On a constaté à présent que les isomères dextrogyre et lévogyre de l'd-éthyl-phénylacétylurée, qui constituent de nouveaux composés, possèdent des propriétés thérapeutiques inattendues, qui permettent de les administrer pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues, sensiblement sans aucun effet soporifique ou excitatif sur le patient. Ainsi, on a constaté, de manière inatten- due, que les deux.'isomères, à savoir l'isomère dextrogyre et l'isomère lévogyre, possèdent une activité anti-épileptique, mais que l'isomère dextrogyre a un effet excitatif, tandis que l'isomère lévogyre a un effet sédatif.
Les propriétés excitantes de l'isomère dextrogyre permettent, dès lors, de formuler une composition anti-épileptique ne possédant sensiblement pas de propriétés sédatives ou excitatives ; ainsi, si on mélange à l'isomère dextro- gyre une quantité juste suffisante d'un médicament soporifique (tel qu'un barbi- turate) pour neutraliser sensiblement les propriétés excitantes de l'isomère dex- trogyre, on obtient une composition possédant, lors de son administration, des propriétés anti-épileptiques, mais dépourvues ou sensiblement dépourvues de pro- priétés sédatives ou soporifiques.
En particulier, on peut neutraliser exactement les propriétés excitatives de l'isomère dextrogyre en y mélangeant une quantité
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suffisante de l'isomère lévogyre anti-épileptique mais sédatif, pour obtenir une composition essentiellement anti-épileptique, dépourvue ou tout au moins sensi- blement dépourvue d'effets sédatifs ou soporifiques indésirables ou d'effets exci- tatifs.
La présente invention couvre donc spécialement la d- a-éthyl-phényl-
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acétylurée optiquement active, ainsi que la 1-cc-éthyl-phénylacétylurée optiquement active.
Ces deux composés possèdent les propriétés physiques indiquées ci-a- près, qui ont été déterminées sur la matière la plus pure que la demanderesse a obtenue jusqu'à présent. Les propriétés correspondantes de l'a-éthyl-phénylacé- tylurée racémique sont également données à des fins de comparaison.
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P.F. 'Cal 20 (Et0E) D d-a-e-bhyl-phénylacê-bylurëe 168-169 + 54 1-a-éthyl-phénylacétylurée 172-163 - 5. 6 a-éthyl-phénylac6tylur6e 147-148 0
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<tb> racémique
<tb>
La présente invention a également pour objet des compositions pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues, ces compositions contenant de la d- a-éthyl-phénylacétylurée ainsi qu'un ou plusieurs médicaments possédant une action soporifique ou sédative, la quantité de ces médicaments présente dans la composition étant telle que cette composition ne produise pas, lorsqu'elle est administrée, d'effets excitatifs ou sédatifs sensibles. Parmi les médica- ments en question, on peut citer les barbiturates et, en particulier, la 1- a- éthyl-phénylacétylurée, qui possède elle-même une action sédative.
D'autres médi- caments soporifiques, qui peuvent être utilisés, sont la diphényl-hydantoine et la phénacamide ou un médicament anti-épileptique à action soporifique.
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Des compositions suivant l'invention, qui sont particulièrement pré- férées, sont celles contenant de la d- a-éthyl-phénylacétylurée et de la 1- a- éthyl-phénylacétylurée, dans un rapport de la première à la seconde compris entre 1 :3 et 1:1,25 en poids, la composition contenant, de préférence, environ 30:40 parties en poids de l'isomère dextrogyre pour 60 :70 en poids de l'isomère lévogyre.
La composition la plus efficace est celle qui contient 65 parties en poids de l'isomère lévogyre et 35 parties en poids de l'isomère dextrogyre.
Lorsqu'un barbiturate ou autre médicament soporifique est utilisé con- jointement avec l'isomère dextrogyre, la proportion de barbiturate employée varie d'un composé à l'autre. Parmi les barbiturates qui peuvent être utilisés de maniè- re très satisfaisante, on peut citer : le dial, le prôminal, le secobarbital, le buta-barbital, le véronal et le phénobarbital. L'action de l'isomère dextrogyre, au point de vue de la réduction dé l'effet soporifique de divers barbiturates, est montrée dans le tableau suivant :
Action de la d- a-éthyl-phénylacétylurée sur le sommeil provoqué par les barbiturates chez le cobaye.
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<tb>
Barbiturate <SEP> Dose <SEP> Dose <SEP> d'i- <SEP> Nombre <SEP> Période <SEP> Pourcentage
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg. <SEP> somère <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> sommeil <SEP> d'augmentation
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP> dextrogyre <SEP> maux <SEP> moyenne <SEP> ou <SEP> de <SEP> diminution
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg.
<SEP> en <SEP> minu- <SEP> de <SEP> la <SEP> période <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP> tes <SEP> sommeil <SEP> en <SEP> compa-
<tb>
<tb> raison <SEP> avec <SEP> des
<tb>
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<tb>
<tb> animaux <SEP> de <SEP> con-
<tb>
<tb>
<tb> @
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> DIAL <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 146 <SEP> -28%
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> 30- <SEP> 5 <SEP> 202
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PROMINAL <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 57 <SEP> -35%
<tb>
<tb>
<tb> 60- <SEP> 5 <SEP> 88
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SECOBARBITAL <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 108 <SEP> -35,
7%
<tb>
<tb>
<tb> 15- <SEP> 5 <SEP> 168
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> BUTABARBITAL <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 113 <SEP> -17%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 40- <SEP> 5 <SEP> 136
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VERONAL <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 54 <SEP> -40%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 50- <SEP> 5 <SEP> 90
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PHENOBARBITAL <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 42 <SEP> -18 <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 51
<tb>
On notera que l'isomère lévogyre de 1-Ó-thyl-ophénylacétylurée est utilisable en lui-même, lorsqu'on désire traiter l'épilepsie à l'aide d'un médi- oament possédant également une action sédative. L'isomère dextrogyre lui-même est également utilisable, lorsqu'il s'agit de traiter l'épilepsie avec un médicament possédant également une action excitative.
Les nouveaux isomères optiquement actifs suivant l'invention peuvent se préparer de toute manière convenable. Ainsi, on peut, par exemple, faire réa- gir le chlorure d'acide optiquement actif approprié avec de l'urée, de façon à ob- tenir l'a-éthyl-phénylacétylurée désirée. La réaction peut être exécutée d'un certain nombre de manières, telles que celles déjà proposées pour la production de 1'Ó-éthyl-phénylacétylurée ràoémique, toutes ces méthodes consistant à faire réagir les composants dans un solvant commun, en présence d'un agent de fixation
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des acides. La pureté du produit et les rendements obtenus lorsqu'on applique ces méthodes ne sont cependant pas très élevés.
La demanderesse a, par contre, constaté, qu'en exécutant la réaction en l'absence de solvants, on obtient des produits de plus grande pureté et avec des rendements plus élevés que lorsqu'on exécute la réaction dans un solvant.
La présente invention concerne, dès lors, également un procédé pour la préparation d'a-éthyl-phénylacétylurée en particulier des isomères dextrogyre et lévogyre de ce composé, ce procédé consistant à faire réagir du chlorure d'a- éthyl-phénylacétyle ou un isomère dextrogyre ou lévogyre de ce composé avec de l'urée, en présence d'un agent de fixation des acides, mais en l'absence d'un sol- vant.
Le procédé suivant l'invention peut être avantageusement exécuté, en faisant réagir les réactifs à une température élevée, par exemple à 75-1500C, en présence d'un agent approprié des fixations des acides, tel que, par exemple, l'antipyrine ou un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium.
Les chlorures d'acides utilisés comme matière de départ peuvent se préparer à partir de l'acide correspondant, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle ou du chlorure de sulfuryle. Les acides optiquement actifs, dont peuvent être dérivés les chlorures d'acides, peuvent eux-mêmes se préparer par résolution d'acide a-éthyl-phénylacétique racémique de toute manière appropri- ée. On a constaté qu'il est avantageux d'effectuer la résolution par traitement de l'acide avec une base optiquement active appropriée, ce traitement étant suivie d'une cristallisation fractionnée, et les acides optiquement actifs étant libérés des sels ainsi formés. Une base appropriée pour effectuer la résolution est la cinchonidine, le sel de l'acide d- a-éthyl-phénylacétique de cette base étant moins soluble que le sel de l'isomère lévogyre.
On préfère exécuter la résolution dans de l'alcool éthylique à environ 50 % car il est ainsi possible d'obtenir les deux acides avec un degré de pureté élevé. L'isomère lévogyre est, de préférence, purifié davantage après libération à partir du sel de cinchonidine, par isolement sous forme de sel de codéine à partie duquel l'acide est à nouveau libéré.
Les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être présentés de toute manière désirée pour l'administration, conjointement avec un véhicule phar- maceutique. Ainsi, ils peuvent être présentés sous forme solide, par exemple sous forme de tablettes ou de capsules, ou sous forme liquide pour l'administration par la bouche, par exemple sous forme de sirops ou d'élixirs, qui peuvent conte- nir des agents d'aromatisation si on le désire.
Les composés suivant l'invention peuvent également être préparés sous une forme convenant pour l'injection.
Les exemples suivants permettront de bien comprendre l'invention.
Ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif.
EXEMPLE 1 d- a-éthyl-phénylacétylurée.-
2 proportions moléculaires d'urée sèche sont mélangées à une propor- tion moléculaire d'antipyrine et le mélange est placé dans un flacon à fond rond équipé d'un agitateur. Une proportion moléculaire de chlorure de d- a-éthyl-phé- nylaoétyle est alors versée sur ce mélange à température ambiante, l'agitateur étant actionné pendant 15 minutes jusqu'à formation d'une épaisse pâte blanche.
Le contenu du flacon est alors chauffé lentement tout en agitant, la masse réac- tionnelle fondant à environ 75 C et se transformant en une masse homogène incolo- re. On chauffe ensuite pendant 1 heure à 100 C, en arrêtant l'agitation, celle-ci devenant difficile par suite de l'épaississement du mélange réactionnel. On pour- suit le chauffage sur un bain d'huile à une température de 125-130 C,à laquelle le mélange réactionnel fond à nouveau, en sorte qu'on peut reprendre l'agitation.
Après chauffage pendant 1 heure, la réaction est terminée. On peut ainsi récupé-
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rer un produit sensiblement pur avec un rendement de 75 % du rendement théorique.
EXEMPLE 2.-
1- a-éthyl-phénylacétylurée.-
Ce composé peut se préparer de la manière décrite dans l'exemple 1, en utilisant du chlorure de 1-a-éthyl-phénylacétyle au lieu de chlorure de d- a- éthyl-phénylacétyle.
EXEMPLE 3.-
L'exemple suivant décrit la préparation de d- a.-éthyl-phénylacétylu- rée et de 1- a-éthyl-phénylacétylurée à partir d'acide a-éthyl-phénylacétique ra- cémique. a) Préparation d'acide d-a-éthyl-phénylacétique.-
200 g d'acide a-éthyl-phénylacétique racémique et 300 g de cinchoni- dine (base libre) sont dissous dans 2 litres d'alcool éthylique à 50 %. On obtient
360 g de cristaux d'un sel, dont l'acide libre présente un pouvoir rotatoire de [Ó] 20 + 58,20 (c= 0,026 dans benzène) et contient 80 % de l'isomère dextrogyre.
Le point de fusion du sel brut est de 100 C.
Les 360 g du sel brut ont été recristallisés dans 1500 ml d'alcool à
50 % en sorte qu'on a obtenu 300 g d'un sel, dont l'acide libre possédait un pou- voir rotatoire de [Ó]D18 = +68,5 (c=0,0533 dans benzène). La même opération est répétée à trois reprises et fournit un sel optiquement pur fondant à 127 C. L'a- cide libre a un pouvoir rotatoire [Ó]D16 = 96,6 (c= 0,015 dans benzène).
Rendement : 60 % (b) Préparation d'acide 1- a-éthyl-phénylacétique.-
Au liqueurs-mères provenant des deux premières cristallisations effec- tuées plus haut, on ajoute 55 g de cinchonidine (base libre), ce qui provoque la cristallisation du sel de cinchonidine de l'isomère lévogyre. L'acide libre a un pouvoir rotatoire de [Ó]16D = -65 (c=0,014 dans benzène) et contient 84 % de l'isomère lévogyre. L'aspect de ce sel de cinchonidine est différent de celui de l'isomère dextrogyre. En effet, ce sel est floculent, léger et cristallise très lentement. Par recristallisation dans de l'alcool éthylique à 50 %, on obtient.un sel produisant un acide optiquement pur dont le pouvoir rotatoire est de[Ó ]'d =96.0 (c= 0,0136 dans benzène).
Après avoir éliminé le sel dextrogyre de cinchonidine des liqueurs- mères, l'acide lévogyre peut avantageusement être libéré de celles-ci par traite- ment avec de l'acide chlorhydrique concentré, extraction aveo du benzène, élimi- nation du solvant et purification de l'acide lévogyre comme suit : 6,3 g de l'acide lévogyre brut sont dissous dans 120 ml d'éthanol bouillant et Il,6 g de codéine (base libre) sont ajoutés. Une cristallisation se produit lentement et fournit des cristaux du sel de codéine, dont l'acide libre possède un pouvoir rotatoire de[Ó 18 -75 (c= 0,948 dans benzène). Après deux reoristallisations dans de l'eau, le sel de codéine est obtenu sous forme optiquement pure (P.F 159 C).
L'acide libre a un pouvoir rotatoire de[Ó[D19 -96,0 (c=0,0245 dans benzène). Rendement 20 % (o) Préparation de chlorure de d- Ó-éthyl-phénylacétyle.-
Par l'action d'un excès de chlorure de thionyle sur de l'acide d- a- éthyl-phénylacétique on obtient le chlorure d'acide bouillant à 106-107 C (20 +or), [ a ]18D= +108(c= 0,02 dans benzène).
(d) Préparation de ohlorure de 1- Ó-éthyl-phénylacétyle
Par la même réaction que celle décrite en (c0 ci-dessus, on obtient le chlorure de l'acide 1- a-éthyl-phénylacétique bouillant à 109-1100C (20 Tor),
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[Ó]10D = -107 (c=0,02 dans benzène).
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(e) Préparation de d- a-éthyl-phênylacétylurée.-
12,8 g de chlorure de d- a-éthyl-phénylacétyle sont mélangés à froid et en agitant, dans un flacon d'une capacité de 150 ml, à 9,6 g d'urée sèche pure et à 16 g d-'antipyrine. Le mélange est agité pendant 15 minutes à froid, puis chauffé lentement, au bain-marie, à 100 C et maintenu à cette température pendant 30 minutes. La masse incolore fond petit à petit.
Lorsque la réaction est termi- née, la température est maintenue à 125-130 C pendant 20 minutes supplémentaires.
Tout en continuant à agiter, 50 ml d'alcool éthylique à 96% et 5 ml de Na2CO3 à 10 % sont ajoutés. La solution claire est ,alors ajoutée à 65 ml d'eau, la d- a- éthyl-phénylacétylurée cristallisant sous forme d'aiguilles blanches. Rendement : 13,2 g (75 %)'.
Par recristallisation dans 80 cc d'alcool à 96 % on obtient l'isomè- re dextrogyre pur fondant à 168-169 C.
EMI5.2
C11H1°02N2 Calculé C 64eOO %e H : 6;70, N ; 13,59 % Trouvé C : 64,03 , H . 6,75%, N : 13, 60 [a]7 = +54eOe (c= 0,01 dans alcool éthylique) [Ó]22D= +53,8 (c= 0901 dans acétone) [Ó]D22 = +48,2 (c= 0,01 dans dioxane)
EMI5.3
(f) Préparation de 1- a-éthyl-phénylacétyluréeo-
3,6 g de chlorure de 1- a-éthyl-phénylacétyl 2,5 g d'urée et 4,25 g d'antipyrine sont mis en réaction de la manière décrite en (e) et après cristallisation dans de l'alcool à 50% on obtient 3,223 g de 1- a-éthyl-phényl- acétylurée (70 % de rendement) ;P.F. 162-163.
EMI5.4
C11H1°02N2 Calculé C : 64,00 ;' H: 6,70 ; N:13,59 % Trouvé C : 64,la %; H:6e68 %; N:13,68 leoc [Ó]30D =-51,6 (c= 0,01 dans alcool éthylique).
REVENDICATIONS.
1 A titre de nouveaux composés, les isomères optiquement actifs
EMI5.5
de 1' Gc-éthyl-phénylacétylurêeo
2. - Composition pour le traitement de l'épilepsie et d'affections ana- logues ne présentant sensiblement pas de propriétés excitatives, cette composi-
EMI5.6
tion contenant de la d- cc-éthyl-phénylacétylurêe ainsi qu'un ou plusieurs médi- caments à action soporifique ou sédative.
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The present invention relates to improvements relating to novel compounds which are particularly suitable for the treatment of epilepsy and similar conditions.
Many compounds have been proposed for the treatment of epilepsy and similar conditions, but many of the compounds used have the disadvantage of having a narcotic effect as well as an anti-epileptic effect. . Thus, a patient treated with such compounds becomes drowsy, which is very inconvenient for everyday life. A drug widely used as an anti-epileptic is racemic α-ethyl-phenylacetylurea, also known as "pheneturide", which also has drawbacks.
It has now been found that the dextrorotatory and levorotatory isomers of d-ethyl-phenylacetylurea, which constitute new compounds, possess unexpected therapeutic properties, which allow them to be administered for the treatment of epilepsy and similar conditions, substantially without any soporific or excitatory effect on the patient. Thus, it was found, unexpectedly, that the two isomers, namely the dextrorotatory isomer and the levorotatory isomer, have anti-epileptic activity, but the dextrorotatory isomer has an excitatory effect, while that the levorotatory isomer has a sedative effect.
The exciting properties of the dextrorotatory isomer therefore make it possible to formulate an anti-epileptic composition which substantially has no sedative or excitatory properties; thus, if one mixes with the dextrorotatory isomer just enough of a soporific drug (such as a barbiturate) to substantially neutralize the exciting properties of the dextrorotatory isomer, a composition is obtained which has, when administered, anti-epileptic properties, but devoid or substantially devoid of sedative or soporific properties.
In particular, the excitatory properties of the dextrorotatory isomer can be exactly neutralized by mixing a quantity
EMI1.1
sufficient of the anti-epileptic but sedative levorotatory isomer, to obtain an essentially anti-epileptic composition devoid or at least substantially devoid of undesirable sedative or soporific effects or of excitatory effects.
The present invention therefore especially covers d- a-ethyl-phenyl-
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optically active acetylurea, as well as optically active 1-cc-ethyl-phenylacetylurea.
These two compounds have the physical properties indicated above, which were determined on the purest material that the Applicant has obtained so far. The corresponding properties of racemic α-ethyl-phenylacetylurea are also given for comparison.
EMI1.3
M.p. 'Cal 20 (EtOE) D d-a-e-bhyl-phenylacetylurea 168-169 + 54 1-a-ethyl-phenylacetylurea 172-163 - 5. 6 a-ethyl-phenylac6tylur6e 147-148 0
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racemic <tb>
<tb>
A subject of the present invention is also compositions for the treatment of epilepsy and similar conditions, these compositions containing d-a-ethyl-phenylacetylurea as well as one or more drugs having a soporific or sedative action, the amount of these medicaments present in the composition being such that this composition does not produce, when administered, sensitive excitatory or sedative effects. Among the medicaments in question, there may be mentioned barbiturates and, in particular, 1-α-ethyl-phenylacetylurea, which itself has a sedative action.
Other soporific drugs which can be used are diphenyl hydantoin and phenacamide or an anti-epileptic drug with soporific action.
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Compositions according to the invention, which are particularly preferred, are those containing d-α-ethyl-phenylacetylurea and 1-α-ethyl-phenylacetylurea, in a ratio of the first to the second of between 1: 3 and 1: 1.25 by weight, the composition preferably containing about 30:40 parts by weight of the dextrorotatory isomer based on 60:70 by weight of the levorotatory isomer.
The most effective composition is that which contains 65 parts by weight of the levorotatory isomer and 35 parts by weight of the dextrorotatory isomer.
When a barbiturate or other soporific drug is used in conjunction with the dextrorotatory isomer, the proportion of barbiturate employed varies from compound to compound. Among the barbiturates which can be used very successfully, there may be mentioned: dial, prôminal, secobarbital, buta-barbital, veronal and phenobarbital. The action of the dextrorotatory isomer from the point of view of reducing the soporific effect of various barbiturates is shown in the following table:
Action of d-a-ethyl-phenylacetylurea on sleep induced by barbiturates in guinea pigs.
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<tb>
Barbiturate <SEP> Dose <SEP> Dose <SEP> of- <SEP> Number <SEP> Period <SEP> Percentage
<tb>
<tb>
<tb> mg / kg. <SEP> somere <SEP> of ani- <SEP> of <SEP> sleep <SEP> increase
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP> dextrorotatory <SEP> ailments <SEP> mean <SEP> or <SEP> of <SEP> decrease
<tb>
<tb>
<tb> mg / kg.
<SEP> in <SEP> minu- <SEP> of <SEP> the <SEP> period <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP> tes <SEP> sleep <SEP> in <SEP> comparison
<tb>
<tb> reason <SEP> with <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> @
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<tb>
<tb>
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7%
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<tb>
<tb>
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<tb>
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<tb> PHENOBARBITAL <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 42 <SEP> -18 <SEP>% <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 51
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It will be noted that the levorotatory isomer of 1-Ó-thyl-ophenylacetylurea is usable in itself, when it is desired to treat epilepsy with the aid of a drug also having a sedative action. The dextrorotatory isomer itself can also be used when it comes to treating epilepsy with a drug also having an excitatory action.
The new optically active isomers according to the invention can be prepared in any suitable manner. Thus, for example, the appropriate optically active acid chloride can be reacted with urea, so as to obtain the desired α-ethyl-phenylacetylurea. The reaction can be carried out in a number of ways, such as those already proposed for the production of-ethyl-phenylacetylurea raoemic, all of which include reacting the components in a common solvent, in the presence of a. fixing agent
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acids. The purity of the product and the yields obtained when applying these methods are, however, not very high.
The Applicant has, on the other hand, found that by carrying out the reaction in the absence of solvents, products of greater purity and with higher yields are obtained than when the reaction is carried out in a solvent.
The present invention therefore also relates to a process for the preparation of α-ethyl-phenylacetylurea, in particular dextrorotatory and levorotatory isomers of this compound, this process consisting in reacting α-ethyl-phenylacetyl chloride or an isomer. dextrorotatory or levorotatory of this compound with urea, in the presence of an acid binding agent, but in the absence of a solvent.
The process according to the invention can be advantageously carried out by reacting the reagents at an elevated temperature, for example at 75-1500C, in the presence of a suitable acid binding agent, such as, for example, antipyrine or an alkali metal bicarbonate, such as sodium bicarbonate.
The acid chlorides used as starting material can be prepared from the corresponding acid, for example by treatment with thionyl chloride or sulfuryl chloride. The optically active acids, from which the acid chlorides can be derived, can themselves be prepared by resolving racemic α-ethyl-phenylacetic acid in any suitable manner. It has been found that it is advantageous to carry out the resolution by treating the acid with a suitable optically active base, this treatment being followed by fractional crystallization, and the optically active acids being released from the salts thus formed. A suitable base for resolving is cinchonidine, the d-α-ethyl-phenylacetic acid salt of this base being less soluble than the salt of the levorotatory isomer.
It is preferred to perform the resolution in about 50% ethyl alcohol since it is thus possible to obtain both acids with a high degree of purity. The levorotatory isomer is preferably further purified after release from the cinchonidine salt by isolation as the codeine salt from which the acid is again released.
The novel compounds according to the invention can be presented in any manner desired for administration, together with a pharmaceutical vehicle. Thus, they can be presented in solid form, for example in the form of tablets or capsules, or in liquid form for administration by mouth, for example in the form of syrups or elixirs, which can contain agents. flavoring if desired.
The compounds according to the invention can also be prepared in a form suitable for injection.
The following examples will make it possible to clearly understand the invention.
These examples are given for illustrative purposes only.
EXAMPLE 1 d- α-ethyl-phenylacetylurea.-
2 molecular proportions of dry urea are mixed with a molecular proportion of antipyrine and the mixture is placed in a round bottom flask equipped with a stirrer. A molecular proportion of d-α-ethyl-phenylaoetyl chloride is then poured onto this mixture at room temperature, the stirrer being activated for 15 minutes until a thick white paste is formed.
The contents of the vial are then slowly heated while stirring, the reaction mass melting at about 75 ° C. and transforming into a homogeneous colorless mass. Then heated for 1 hour at 100 ° C., stopping the stirring, the latter becoming difficult as a result of the thickening of the reaction mixture. Heating is continued on an oil bath at a temperature of 125-130 ° C., at which the reaction mixture melts again, so that stirring can be resumed.
After heating for 1 hour, the reaction is complete. We can thus recover
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rer a substantially pure product with a yield of 75% of the theoretical yield.
EXAMPLE 2.-
1- a-ethyl-phenylacetylurea.-
This compound can be prepared as described in Example 1, using 1-α-ethyl-phenylacetyl chloride instead of d-α-ethyl-phenylacetyl chloride.
EXAMPLE 3.-
The following example describes the preparation of d-α-ethyl-phenylacetylurea and 1-α-ethyl-phenylacetylurea from racemic α-ethyl-phenylacetic acid. a) Preparation of d-a-ethyl-phenylacetic acid.
200 g of racemic α-ethyl-phenylacetic acid and 300 g of cinchonidine (free base) are dissolved in 2 liters of 50% ethyl alcohol. We obtain
360 g of crystals of a salt, the free acid of which has a rotatory power of [Ó] 20 + 58.20 (c = 0.026 in benzene) and contains 80% of the dextrorotatory isomer.
The melting point of crude salt is 100 C.
The 360 g of the crude salt were recrystallized from 1500 ml of alcohol.
50% so that 300 g of a salt were obtained, the free acid of which had a rotational power of [Ó] D18 = +68.5 (c = 0.0533 in benzene). The same operation is repeated three times and gives an optically pure salt melting at 127 ° C. The free acid has a rotatory power [Ó] D16 = 96.6 (c = 0.015 in benzene).
Yield: 60% (b) Preparation of 1- a-ethyl-phenylacetic acid.
To the mother liquors from the first two crystallizations carried out above, 55 g of cinchonidine (free base) is added, which causes the crystallization of the cinchonidine salt of the levorotatory isomer. The free acid has an optical rotation of [Ó] 16D = -65 (c = 0.014 in benzene) and contains 84% of the levorotatory isomer. The appearance of this cinchonidine salt is different from that of the dextrorotatory isomer. Indeed, this salt is flocculent, light and crystallizes very slowly. Recrystallization from 50% ethyl alcohol gives a salt which produces an optically pure acid with a rotatory power of [Ó] 'd = 96.0 (c = 0.0136 in benzene).
After removing the dextrorotatory salt of cinchonidine from the mother liquors, the levorotatory acid can advantageously be liberated therefrom by treatment with concentrated hydrochloric acid, extraction with benzene, removal of the solvent and purification of the liquid. the levorotatory acid as follows: 6.3 g of the crude levorotatory acid are dissolved in 120 ml of boiling ethanol and 11.6 g of codeine (free base) are added. Crystallization takes place slowly and provides crystals of the codeine salt, the free acid of which has a rotatory power of [Ó 18 -75 (c = 0.948 in benzene). After two reoristallizations in water, the codeine salt is obtained in optically pure form (m.p. 159 C).
The free acid has an optical rotation of [Ó [D19 -96.0 (c = 0.0245 in benzene). Yield 20% (o) Preparation of d- Ó-ethyl-phenylacetyl chloride.
By the action of an excess of thionyl chloride on d- a- ethyl-phenylacetic acid, the acid chloride is obtained boiling at 106-107 C (20 + gold), [a] 18D = +108 (c = 0.02 in benzene).
(d) Preparation of 1- Ó-ethyl-phenylacetyl chloride
By the same reaction as that described in (c0 above, the chloride of 1- a-ethyl-phenylacetic acid is obtained boiling at 109-1100C (20 Tor),
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[Ó] 10D = -107 (c = 0.02 in benzene).
EMI5.1
(e) Preparation of d-a-ethyl-phenylacetylurea.
12.8 g of d-a-ethyl-phenylacetyl chloride are mixed with cold and stirring, in a flask with a capacity of 150 ml, 9.6 g of pure dry urea and 16 g of antipyrine. The mixture is stirred for 15 minutes in the cold, then slowly heated in a water bath to 100 ° C. and maintained at this temperature for 30 minutes. The colorless mass gradually melts.
When the reaction is complete, the temperature is maintained at 125-130 ° C for an additional 20 minutes.
While continuing to stir, 50 ml of 96% ethyl alcohol and 5 ml of 10% Na2CO3 are added. The clear solution is then added to 65 ml of water, the d-α-ethyl-phenylacetylurea crystallizing in the form of white needles. Yield: 13.2 g (75%).
By recrystallization from 80 cc of 96% alcohol, the pure dextrorotatory isomer is obtained, melting at 168-169 ° C.
EMI5.2
C11H1 ° 02N2 Calculated C 6400% e H: 6; 70, N; 13.59% Found C: 64.03, H. 6.75%, N: 13.60 [a] 7 = + 54eOe (c = 0.01 in ethyl alcohol) [Ó] 22D = +53.8 (c = 0901 in acetone) [Ó] D22 = +48 , 2 (c = 0.01 in dioxane)
EMI5.3
(f) Preparation of 1- a-ethyl-phenylacetylurea-
3.6 g of 1- a-ethyl-phenylacetyl chloride 2.5 g of urea and 4.25 g of antipyrine are reacted as described in (e) and after crystallization in alcohol with 50%, 3.223 g of 1- a-ethyl-phenylacetylurea are obtained (70% yield); mp 162-163.
EMI5.4
C11H1 ° 02N2 Calculated C: 64.00; ' H: 6.70; N: 13.59% Found C: 64, 1a%; H: 6e68%; N: 13.68 leoc [Ó] 30D = -51.6 (c = 0.01 in ethyl alcohol).
CLAIMS.
1 As new compounds, optically active isomers
EMI5.5
of 1 'Gc-ethyl-phenylacetylurea
2. - Composition for the treatment of epilepsy and similar conditions not exhibiting substantially any excitatory properties, this composition
EMI5.6
tion containing d-cc-ethyl-phenylacetylurea as well as one or more drugs with soporific or sedative action.