BE572109A

BE572109A -

Info

Publication number: BE572109A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à des perfectionnements concernant de nouveaux composés convenant particulièrement pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues. 



   De nombreux composés ont été proposés pour le traitement de l'épilep- sie et d'affections analogues, mais nombre des composés utilisés présentent l'in- convénient d'avoir un effet narcotique en même temps qu'un effet anti-épilepti- que. Ainsi, un patient traité à l'aide de tels composés devient somnolent, ce qui est très incommode pour la vie de tous les jours. Un médicament largement utili- sé comme anti-épileptique est l'a -éthyl-phénylacétylurée racémique, également connue sous le nom de   "phénéturide",   qui présente également des inconvénients. 



   On a constaté à présent que les isomères dextrogyre et lévogyre de   l'd-éthyl-phénylacétylurée,   qui constituent de nouveaux composés, possèdent des propriétés thérapeutiques inattendues, qui permettent de les administrer pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues, sensiblement sans aucun effet soporifique ou excitatif sur le patient. Ainsi, on a constaté, de manière inatten- due, que les   deux.'isomères,   à savoir l'isomère dextrogyre et l'isomère lévogyre, possèdent une activité anti-épileptique, mais que l'isomère dextrogyre a un effet excitatif, tandis que l'isomère lévogyre a un effet sédatif. 



   Les propriétés excitantes de l'isomère dextrogyre permettent, dès lors, de formuler une composition anti-épileptique ne possédant sensiblement pas de propriétés sédatives ou excitatives ; ainsi, si on mélange à l'isomère dextro- gyre une quantité juste suffisante d'un médicament soporifique (tel qu'un barbi- turate) pour neutraliser sensiblement les propriétés excitantes de l'isomère dex- trogyre, on obtient une composition possédant, lors de son administration, des propriétés anti-épileptiques, mais dépourvues ou sensiblement dépourvues de pro- priétés sédatives ou soporifiques.

   En particulier, on peut neutraliser exactement les propriétés   excitatives   de l'isomère dextrogyre en y mélangeant une quantité 
 EMI1.1 
 suffisante de l'isomère lévogyre anti-épileptique mais sédatif, pour obtenir une composition essentiellement anti-épileptique, dépourvue ou tout au moins sensi- blement dépourvue d'effets sédatifs ou soporifiques indésirables ou d'effets exci-   tatifs.   



   La présente invention couvre donc spécialement la d-   a-éthyl-phényl-   
 EMI1.2 
 acétylurée optiquement active, ainsi que la 1-cc-éthyl-phénylacétylurée optiquement active. 



   Ces deux composés possèdent les propriétés physiques indiquées ci-a- près, qui ont été déterminées sur la matière la plus pure que la demanderesse a obtenue   jusqu'à   présent. Les propriétés correspondantes de   l'a-éthyl-phénylacé-   tylurée racémique sont également données à des fins de comparaison. 
 EMI1.3 
 



  P.F. 'Cal 20 (Et0E) D d-a-e-bhyl-phénylacê-bylurëe 168-169 + 54  1-a-éthyl-phénylacétylurée 172-163 - 5. 6  a-éthyl-phénylac6tylur6e 147-148 0  
 EMI1.4 
 
<tb> racémique
<tb> 
 
La présente invention a également pour objet des compositions pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues, ces compositions contenant de la d- a-éthyl-phénylacétylurée ainsi qu'un ou plusieurs médicaments possédant une action soporifique ou sédative, la quantité de ces médicaments présente dans la composition étant telle que cette composition ne produise pas, lorsqu'elle est administrée, d'effets excitatifs ou sédatifs sensibles. Parmi les médica- ments en question, on peut citer les barbiturates et, en particulier, la 1- a- éthyl-phénylacétylurée, qui possède elle-même une action sédative.

   D'autres médi- caments soporifiques, qui peuvent être utilisés, sont la   diphényl-hydantoine   et la phénacamide ou un médicament anti-épileptique à action soporifique. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Des compositions suivant l'invention, qui sont particulièrement pré- férées, sont celles contenant de la d-   a-éthyl-phénylacétylurée   et de la 1-   a-   éthyl-phénylacétylurée, dans un rapport de la première à la seconde compris entre 1 :3 et 1:1,25 en poids, la composition contenant, de préférence, environ 30:40   parties en poids de l'isomère dextrogyre pour 60 :70 en poids de l'isomère   lévogyre. 



   La composition la plus efficace est celle qui contient 65 parties en poids de l'isomère lévogyre et 35 parties en poids de l'isomère dextrogyre. 



   Lorsqu'un barbiturate ou autre médicament soporifique est utilisé con- jointement avec l'isomère dextrogyre, la proportion de barbiturate employée varie d'un composé à l'autre. Parmi les barbiturates qui peuvent être utilisés de maniè- re très satisfaisante, on peut citer : le dial, le   prôminal,   le secobarbital, le buta-barbital, le véronal et le phénobarbital. L'action de l'isomère dextrogyre, au point de vue de la réduction dé l'effet soporifique de divers barbiturates, est montrée dans le tableau suivant : 
Action de la d-   a-éthyl-phénylacétylurée   sur le sommeil provoqué par les barbiturates chez le cobaye. 
 EMI2.1 
 
<tb> 



  Barbiturate <SEP> Dose <SEP> Dose <SEP> d'i- <SEP> Nombre <SEP> Période <SEP> Pourcentage
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/kg. <SEP> somère <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> sommeil <SEP> d'augmentation
<tb> 
<tb> 
<tb> per <SEP> os <SEP> dextrogyre <SEP> maux <SEP> moyenne <SEP> ou <SEP> de <SEP> diminution
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/kg.

   <SEP> en <SEP> minu- <SEP> de <SEP> la <SEP> période <SEP> de
<tb> 
<tb> 
<tb> per <SEP> os <SEP> tes <SEP> sommeil <SEP> en <SEP> compa-
<tb> 
<tb> raison <SEP> avec <SEP> des
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> animaux <SEP> de <SEP> con-
<tb> 
<tb> 
<tb> @
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> DIAL <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 146 <SEP> -28%
<tb> 
<tb> 
<tb> @ <SEP> 30- <SEP> 5 <SEP> 202
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> PROMINAL <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 57 <SEP> -35%
<tb> 
<tb> 
<tb> 60- <SEP> 5 <SEP> 88
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> SECOBARBITAL <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 108 <SEP> -35,

  7%
<tb> 
<tb> 
<tb> 15- <SEP> 5 <SEP> 168
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> BUTABARBITAL <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 113 <SEP> -17%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 40- <SEP> 5 <SEP> 136
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> VERONAL <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 54 <SEP> -40%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 50- <SEP> 5 <SEP> 90
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> PHENOBARBITAL <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 42 <SEP> -18 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 30 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 51
<tb> 
 
On notera que l'isomère lévogyre de 1-Ó-thyl-ophénylacétylurée est utilisable en lui-même, lorsqu'on désire traiter l'épilepsie à l'aide d'un médi- oament possédant également une action sédative. L'isomère dextrogyre lui-même est également utilisable, lorsqu'il s'agit de traiter l'épilepsie avec un médicament possédant également une action excitative. 



   Les nouveaux isomères optiquement actifs suivant l'invention peuvent se préparer de toute manière convenable. Ainsi, on peut, par exemple, faire réa- gir le chlorure d'acide optiquement actif approprié avec de l'urée, de façon à ob- tenir   l'a-éthyl-phénylacétylurée   désirée. La réaction peut être exécutée d'un certain nombre de manières, telles que celles déjà proposées pour la production de 1'Ó-éthyl-phénylacétylurée   ràoémique,   toutes ces méthodes consistant à faire réagir les composants dans un solvant commun, en présence d'un agent de fixation 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 des acides. La pureté du produit et les rendements obtenus lorsqu'on applique ces méthodes ne sont cependant pas très élevés. 



   La demanderesse a, par contre, constaté, qu'en exécutant la réaction en l'absence de solvants, on obtient des produits de plus grande pureté et avec des rendements plus élevés que lorsqu'on exécute la réaction dans un solvant. 



   La présente invention concerne, dès lors, également un procédé pour la préparation   d'a-éthyl-phénylacétylurée   en particulier des isomères dextrogyre et lévogyre de ce composé, ce procédé consistant à faire réagir du chlorure   d'a-   éthyl-phénylacétyle ou un isomère dextrogyre ou lévogyre de ce composé avec de l'urée, en présence d'un agent de fixation des acides, mais en l'absence d'un sol- vant. 



   Le procédé suivant l'invention peut être avantageusement exécuté, en faisant réagir les réactifs à une température élevée, par exemple à   75-1500C,   en présence d'un agent approprié des fixations des acides, tel que, par exemple, l'antipyrine ou un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium. 



   Les chlorures d'acides utilisés comme matière de départ peuvent se préparer à partir de l'acide correspondant, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle ou du chlorure de sulfuryle. Les acides optiquement actifs, dont peuvent être dérivés les chlorures d'acides, peuvent eux-mêmes se préparer par résolution d'acide a-éthyl-phénylacétique racémique de toute manière appropri- ée. On a constaté qu'il est avantageux d'effectuer la résolution par traitement de l'acide avec une base optiquement active appropriée, ce traitement étant suivie d'une cristallisation fractionnée, et les acides optiquement actifs étant libérés des sels ainsi formés. Une base appropriée pour effectuer la résolution est la cinchonidine, le sel de l'acide d- a-éthyl-phénylacétique de cette base étant moins soluble que le sel de l'isomère lévogyre.

   On préfère exécuter la résolution dans de l'alcool éthylique à environ 50 % car il est ainsi possible d'obtenir les deux acides avec un degré de pureté élevé. L'isomère lévogyre est, de préférence, purifié davantage après libération à partir du sel de cinchonidine, par isolement sous forme de sel de codéine à partie duquel l'acide est à nouveau libéré. 



   Les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être présentés de toute manière désirée pour l'administration, conjointement avec un véhicule phar- maceutique. Ainsi, ils peuvent être présentés sous forme solide, par exemple sous forme de tablettes ou de capsules, ou sous forme liquide pour l'administration par la bouche, par exemple sous forme de sirops ou d'élixirs, qui peuvent conte- nir des agents d'aromatisation si on le désire. 



   Les composés suivant l'invention peuvent également être préparés sous une forme convenant pour l'injection. 



   Les exemples suivants permettront de bien comprendre l'invention. 



  Ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif. 



   EXEMPLE 1 d-   a-éthyl-phénylacétylurée.-   
2 proportions moléculaires d'urée sèche sont mélangées à une propor- tion moléculaire d'antipyrine et le mélange est placé dans un flacon à fond rond équipé d'un agitateur. Une proportion moléculaire de chlorure de d- a-éthyl-phé- nylaoétyle est alors versée sur ce mélange à température ambiante, l'agitateur étant actionné pendant 15 minutes jusqu'à formation d'une épaisse pâte blanche. 



  Le contenu du flacon est alors chauffé lentement tout en agitant, la masse réac- tionnelle fondant à environ 75 C et se transformant en une masse homogène incolo- re. On chauffe ensuite pendant 1 heure à 100 C, en arrêtant l'agitation, celle-ci devenant difficile par suite de l'épaississement du mélange réactionnel. On pour- suit le chauffage sur un bain d'huile à une température de 125-130 C,à laquelle le mélange réactionnel fond à nouveau, en sorte qu'on peut reprendre l'agitation. 



  Après chauffage pendant 1 heure, la réaction est terminée. On peut ainsi récupé- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 rer un produit sensiblement pur avec un rendement de   75 %   du rendement théorique. 



   EXEMPLE 2.- 
1-   a-éthyl-phénylacétylurée.-   
Ce composé peut se préparer de la manière décrite dans l'exemple 1, en utilisant du chlorure de 1-a-éthyl-phénylacétyle au lieu de chlorure de   d- a-   éthyl-phénylacétyle. 



   EXEMPLE 3.- 
L'exemple suivant décrit la préparation de d-   a.-éthyl-phénylacétylu-   rée et de 1-   a-éthyl-phénylacétylurée   à partir d'acide   a-éthyl-phénylacétique   ra- cémique. a) Préparation d'acide   d-a-éthyl-phénylacétique.-   
200 g d'acide   a-éthyl-phénylacétique   racémique et 300 g de cinchoni- dine (base libre) sont dissous dans 2 litres d'alcool éthylique à 50 %. On obtient 
360 g de cristaux d'un sel, dont l'acide libre présente un pouvoir rotatoire de    [Ó] 20 + 58,20 (c= 0,026 dans benzène) et contient 80 % de l'isomère dextrogyre. 



  Le point de fusion du sel brut est de 100 C.   



   Les 360 g du sel brut ont été recristallisés dans 1500 ml d'alcool à 
50 % en sorte qu'on a obtenu 300 g d'un sel, dont l'acide libre possédait un pou- voir rotatoire de [Ó]D18 = +68,5  (c=0,0533 dans benzène). La même opération est répétée à trois reprises et fournit un sel optiquement pur fondant à   127 C.   L'a- cide libre a un pouvoir rotatoire [Ó]D16 = 96,6  (c= 0,015 dans benzène). 



   Rendement : 60 % (b) Préparation d'acide 1-   a-éthyl-phénylacétique.-   
Au liqueurs-mères provenant des deux premières cristallisations effec- tuées plus haut, on ajoute 55 g de cinchonidine (base libre), ce qui provoque la cristallisation du sel de cinchonidine de l'isomère lévogyre. L'acide libre a   un pouvoir rotatoire de [Ó]16D = -65  (c=0,014 dans benzène) et contient 84 % de l'isomère lévogyre. L'aspect de ce sel de cinchonidine est différent de celui de   l'isomère dextrogyre. En effet, ce sel est floculent, léger et cristallise très   lentement. Par recristallisation dans de l'alcool éthylique à 50 %, on obtient.un sel produisant un acide optiquement pur dont le pouvoir rotatoire est de[Ó ]'d =96.0  (c= 0,0136 dans benzène).   



   Après avoir éliminé le sel dextrogyre de cinchonidine des liqueurs- mères, l'acide lévogyre peut avantageusement être libéré de celles-ci par traite- ment avec de l'acide chlorhydrique concentré, extraction aveo du benzène, élimi- nation du solvant et purification de l'acide lévogyre comme suit :   6,3   g de l'acide lévogyre brut sont dissous dans 120 ml d'éthanol bouillant et   Il,6   g de codéine (base libre) sont ajoutés. Une   cristallisation   se produit lentement et fournit des cristaux du sel de   codéine,   dont l'acide libre possède un pouvoir rotatoire de[Ó 18 -75  (c= 0,948 dans benzène). Après deux reoristallisations dans de l'eau, le sel de codéine est obtenu sous forme   optiquement pure (P.F 159 C).

   L'acide libre a un pouvoir rotatoire de[Ó[D19 -96,0 (c=0,0245 dans benzène). Rendement 20 %   (o)   Préparation   de chlorure de d- Ó-éthyl-phénylacétyle.- 
Par l'action d'un excès de chlorure de thionyle sur de l'acide d-   a-   éthyl-phénylacétique on obtient le chlorure d'acide bouillant à 106-107 C (20   +or), [     a   ]18D= +108(c= 0,02 dans benzène). 



   (d)   Préparation   de   ohlorure   de 1- Ó-éthyl-phénylacétyle 
Par la même réaction que celle décrite en (c0 ci-dessus, on obtient le chlorure de l'acide   1-     a-éthyl-phénylacétique   bouillant à 109-1100C (20 Tor), 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 [Ó]10D = -107    (c=0,02   dans benzène). 
 EMI5.1 
 (e) Préparation de d- a-éthyl-phênylacétylurée.- 
12,8 g de chlorure de d-   a-éthyl-phénylacétyle   sont mélangés à froid et en agitant, dans un flacon d'une capacité de 150 ml, à 9,6 g d'urée sèche pure et à 16 g d-'antipyrine. Le mélange est agité pendant 15 minutes à froid, puis chauffé lentement, au bain-marie, à 100 C et maintenu à cette température pendant 30 minutes. La masse incolore fond petit à petit.

   Lorsque la réaction est termi- née, la température est maintenue à 125-130 C pendant 20 minutes supplémentaires. 



    Tout en continuant à agiter, 50 ml d'alcool éthylique à 96% et 5 ml de Na2CO3 à 10 % sont ajoutés. La solution claire est ,alors ajoutée à 65 ml d'eau, la d- a-     éthyl-phénylacétylurée   cristallisant sous forme d'aiguilles blanches. Rendement : 13,2 g (75   %)'.   



   Par recristallisation dans 80 cc d'alcool à 96 % on obtient l'isomè- re dextrogyre pur fondant à 168-169 C. 
 EMI5.2 
 



  C11H1°02N2 Calculé C 64eOO %e H : 6;70, N ; 13,59 % Trouvé C : 64,03 , H . 6,75%, N : 13, 60 [a]7 = +54eOe (c= 0,01 dans alcool éthylique) [Ó]22D= +53,8 (c= 0901 dans acétone) [Ó]D22 = +48,2 (c= 0,01 dans dioxane) 
 EMI5.3 
 (f) Préparation de 1- a-éthyl-phénylacétyluréeo- 
3,6 g de chlorure de 1-   a-éthyl-phénylacétyl   2,5 g d'urée et 4,25 g d'antipyrine sont mis en réaction de la manière décrite en (e) et après cristallisation dans de l'alcool à 50% on obtient 3,223 g de 1-   a-éthyl-phényl-   acétylurée   (70 % de   rendement) ;P.F. 162-163. 
 EMI5.4 
 



  C11H1°02N2 Calculé C : 64,00 ;' H: 6,70 ; N:13,59 % Trouvé C : 64,la %; H:6e68 %; N:13,68 leoc [Ó]30D   =-51,6    (c= 0,01 dans alcool éthylique). 



   REVENDICATIONS. 



   1 A titre de nouveaux composés, les isomères optiquement actifs 
 EMI5.5 
 de 1' Gc-éthyl-phénylacétylurêeo 
2. - Composition pour le traitement de l'épilepsie et d'affections ana- logues ne présentant sensiblement pas de propriétés excitatives, cette composi- 
 EMI5.6 
 tion contenant de la d- cc-éthyl-phénylacétylurêe ainsi qu'un ou plusieurs médi- caments à action soporifique ou sédative.

Claims

3.- Composition suivant la revendication 2, dans laquelle lesdits mé- dicaments englobent les barbiturates et/ou d'autres anti-épileptiques.

4= Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, dans laquelle lesdits médicaments englobent la 1- a-éthyl-phénylacétylurée.

5.- Composition suivant la revendication 4, dans laquelle le rapport de la d-a-éthyl-phénylacétylurée à la 1- a-éthyl-phénylacétylurée est compris entre 1 :3 et1:1,25 parties en poids.

6. - Composition suivant la revendication 5, dans laquelle le rapport de la d-alpha-éthyl-phénylacétylurée à la 1-alpha-éthyl-phénylacétylurée est ap- proximativement de 30 à 40 parties du composé mentionné en premier lieu pour 60 à 70 parties du composé mentionné en second lieu.

7 Composition suivant la revendication 6, dans laquelle le rapport <Desc/Clms Page number 6> de la d- a-éthyl-phénylacétylurée à la 1- a-éthyl-phénylacétylurée est approximà- tivement de 35 parties en poids du composé mentionné en premier lieu pour 65 par- ties en poids du composé mentionné en second lieu.

8.- Compositions pour le traitement de l'épilepsie et d'affections analogues, en substance, telles que décrites plus haut.

9.- Procédé pour la préparation d' a-éthyl-phénylacétylurée, dans le- quel on fait réagir du chlorure d'Ó=éthyl-phénylacétyle avec de l'urée, en présen- ce d'un agent de fixation des acides et en l'absence d'un solvant.

10.- Procédé suivant la revendication 9, pour la préparation de l'i- somère dextrogyre ou de l'isomère lévogyre de 1'Ó-éthyl-phénylacétylurée, dans le- quel procédé l'isomère dextrogyre ou l'isomère lévogyre du chlorure d'a-éthyl-phé- nylacétyle est utilisé comme matière de départ.

11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 et 10, dans lequel la réaction est exécutée à température élevée.

12. - Procédé suivant la revendication 11 dans lequel la réaction est exécutée à une température de 75 à 150 C 13. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 à 12, dans lequel l'agent de fixation des acides est de l'antipyrine ou un bicarbonate de métal alcalin.

14.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 10 à 13 dans lequel les isomères dextrogyre ou lévogyre du chlorure d'a-éthyl-phénylaoé- tyle sont obtenus par réaction des acides optiquement actifs correspondants avec du chlorure de thionyle ou du chlorure de sulfuryle.

15.- Procédé suivant la revendication 14 dans lequel les acides opti- quement actifs sont obtenus à partir de l'acide a-éthyl-phénylaoétique racémique par résolution de celui-ci avec une base optiquement active suivie d'une cristal- lisation fractionnée des sels résultants et de la récupération des acides opti- quement actifs à partir de ces sels.

16.- Procédé suivant la revendication 15, dans lequel la base est de la cinchonidine.

17. - Prooédé suivant l'une ou l'autre des revendications 15 ou 16, dans lequel la cristallisation fractionnée est exécutée dans de l'alcool éthyli- que aqueux à environ 50 %.

18.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 15 à 17, pour la préparation de l'acide 1-Ó-éthyl-phénylacétique, dans lequel procédé l'a- cide est purifié par isolement sous forme .de son sel de codéine.

19.- Procédé pour la préparation des isomères dextrogyre et lévogyre de 1'Ó-éthyl-phénylacétylurée, dans lequel procédé on résoud de l'acide Ó-éthyl- phénylecétique racémique en ses isomères dextrogyre et lévogyre, on transforme ces isomères en chlorure d'acides optiquement actifs correspondants et on fait réagir ces chlorures d'acide avec de l'urée en présence d'un agent de fixation des acides et en l'absence d'un solvant.

20.- Procédé pour la préparation des isomères dextrogyre et lévogyre de 1-Ó-éthyl-phénylacétylurée en substance, tel que décrit dans les exemples don- nés plus haut.

21 a-éthyl-phénylacétylurée ainsi que ses isomères dextrogyre et lé- vogyre, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des re- vendications 9 à 20 ou par un procédé chimiquement équivalent.