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" COMPOSITIONS ANTIFONGIQUES ".-
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La présente invention est relative à des composi- tions antifongiques. Elle a pour objet principal des coin- positions.antifongiques convenant pour être appliquées sur la peau de l'homme, pour le traitement d'infections mycotiques superficielles.
On connaît de nombreuses substance:- possédant une activité élevée in vitro , mais une activité étonnamment faible in vivo. Parmi les nombreuses raisons avancées pour leur faible activité in vivo, les raisons suivantes sont les plus acceptables
1) médiocre pénétration du composé dans la peau et les appendices;
2) manque de spécificité dans l'effet microbien, les composés constituant des poisons cellulaires généraux.
Une composition appropriée pour l'application au corps humain, pour le traitement des dermatomycoses, com- prend de la 2-n-amyloxybenzamide ou de la 2-n-hexyloxy- benzamide et un véhicule ou diluant pour ce composé. Une composition comprenant une 2-alcoxy-acétophénone de formu- le générale :
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dans laquelle R désigne un radical alcoyle contenant, de préférence, 3 à 6 atomes de carbone, tel que le radical n-butyle, n-amyleou n-hexyle, et un véhicule ou un dilu- ant pour ce composé convient également pour le traitement des mycoses.
Il a été constaté à présent que l'activité anti- mycotique des benzamides ou acétophénones dont question dans le paragraphe précédent ou des éthers alcoyliques
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à chaîne droite d'aide d'acide salicylique, séci:le::,e:!t -le ceux qui comportent 3 à 6 atomes de carbone inclusive- '"pnT, dans leur radical alccyl e, est senpibifi'rer.'t' auj'1en"c4e lors de 1'application de ces composés la peau humaine, lorsque ces composés sont appliqués conjointement 3'un avec
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l'autre ou avec un agent kératolyticlue. Un aent kêratoly- tique approprié est l'acide salicylioue.
La présente invention a, dès lors, pour objet une composition antifongique convenant pour être appliquée à la peau humaine pour le traitement des infections myco- tiques superficielles contenant au moins deux des ingrédient suivants : (a) une 2-alcoyloxyacétophénone, dont le groupe alcoyle contient, de préférence, 3 à 6 atomes de carbone;
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(b) une 2-alcoyloxybenzac!ide, dont le groupe alcoyle con- tient, de préférence, 3 à 6 atomes de carbone; (c) un agent kéra.tolyti.que, tel que l'acide salicylique.
Le groupe alcoyle contenu dans la 2-.alco3doxyacé- tophénone et dns la 2-alcoyloxybenzamide est, de préfé- rence, un groupe !!.-amyle ou n-haxyle.
La composition contient très avantageusement aussi un solvant liquide n'exerçant pas d'effet nuisible sur la peau humaine.
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On préfère utiliser les 2-alcoyloxyacétophénones et les 2-alcoyloxybenzamides conjointement l'une avec l'autre dans les compositions antifongiques suivant la présente invention. On préfère également utiliser ces composés con- jointement avec de ltacide salicylique.
En plus de leur considérable activité antimycoti- que, les 2-alcoxyacétophénones constituent des solvants
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pour les 2-alcoxybeami.des et pour l'acide s'='licylique* Par ailleurs, les 2-alcoxyacaophénones sont des huiles qui pénètrent aisément dans la peau et augmentent l'absorp-
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tion par la peau de l'acide salicylique et les 2-alcoxy- benzamides.
Les compositions antifongiques suivant la présente invention peuvent contenir les véhicule pharmaceutiques habituels pour les composés et peuvent se présenter sous forme d'onguents, de gelées, de poudres ou de lotions.
@ L'éthanol est un bon solvant pour l'acide salicyli- que, la benzamide et l'acétophénone, mais une lotion con- stituée par une simple solution alcoolique ne convient pas pour tous les types de lésions rencontrés.
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i nouvelle. r",.::.-.:r':::0-!."):1 sous f,.,,.:!.= d'une gelée per* 8tre .7 préparée à l'aide d'éther de ttéthyl- cellulose et dtéthanol. L'éther de néthylcellulose, spécia- lemP : celui vendu sous le nom commercial "Eelacol" ( mar- que àépos2e) 5 1.I 1000, fournit une gelée ferme avec de l'alcool à 70Efi. La gelée possède vis-â-vis d'une -::,.-..G.3ion eau-ddns-huile,lrvantge d'être soluble dans l'eau, d'ê- tre non graisseuse et de ne pas faire de taches.
EXEMPLE 1. -
Gelée antifongique.- ---------------------
Les ingrédients suivants ont été employés :
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2-n-amß3oxybp-za:icie 2,0 g 2-n--a:yloxyacptoénone 2,0 g
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<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
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Méthyle cellulose ("Celacol" 1"u%î 1000) il g
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<tb> Glycérol <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Eth3nol <SEP> 65,0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> sulfosuccinate <SEP> di-octylique <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> q. <SEP> s. <SEP> ad. <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>
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La msthylcellulose, de préférence sous forme de poudre, a té graduellement ajoutée à un tiers environ de l'alcool préalablement chauffé à 50 C et a été agitée
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jusqu'à ce wu'elle ait été bien :
>1ouill.'!e et dispersée (environ. 5 minutes). Le sulfosuccinate di-octylique de sodium a été dissous dans l'eau à 85 C et la solution ob- tenue a été ajoutée lentement à la solution précédente, en continuant à agiter jusqu'à ce que le gel se soit conve-
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nablement formé. La 2-n-amyloxybe1zaJnide, la 2-namyloxy- acétophénone, l'acide salicylique et le glycérol ont été dissous dans le restant de l'alcool (froid) et cette solu- tien a été lentement incorporée au gel en agitant modéré- ment. L'agitation a été poursuivie jusqu'à ce que le produit se soit refroidi à température ambiante.
EXEMPLE 2. -
Crème antifongique. -
Les ingrédients suivants ont été employés :
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2-n-amyloxybenzaaiàe 2po g 2-.n..amyloxyacétophénone 2,0 g
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<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Glycérol <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Huile <SEP> blanche <SEP> 20,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Lanoline <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Sesquioléate <SEP> de <SEP> sorbitn <SEP> ("Arlacel"C) <SEP> 4,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Cire <SEP> microcristalline <SEP> 7,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Paraffine <SEP> Tolle <SEP> blanche <SEP> 31,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb>
<tb> Eu% <SEP> q.s. <SEP> ad. <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>
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L'huile blanche, la lanoline, 1* ttW3ece1" C (var- que déposée), la cire microcristalline et la paraffine molle blanche ont été fondues ensemble à 75 C.
La 2-n-
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amyloxybenzamide, la 2-r.-3myloxyacétophénone et l'acide salicylique ont été dissoutes dans le liquide chaud en agitant. Le sulfate de magnésium, le glycérol et l'eau ont
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ensuite été hauffée à 75 C, puis ajoutée à la solution et agités jusqu' froid, de manière à former une émulsion.
EXEMPLE 3.-
Lotion antifongique.-
Cette lotion a été préparée en mélangeant les in- grédients suivants dans les quantités données et en agi- tant jusqu'à obtention d'une solution claire :
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<tb> 2--amyloxybenzamide <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP>
<tb>
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2-n-:a,,ryloxyacétophérioiie 2,0
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<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10,0 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acétone <SEP> .- <SEP> 15,0 <SEP> ml
<tb>
<tb> Sulfosuccinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> di-octylique <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> q.s.ad. <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb>
EXEMPLE 4.- Poudre antifongique à saupoudrer.- ----------------------------------- Les ingrédients suivants ont été employas :
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2-n-amyloxybenzamiàe 2,0 g 2-n-amyloxyacétophénone 2,0 g
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<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 90,0 <SEP> g
<tb>
Le stéarate de magnésium et le talc ont été bien mélangés. La 2-n-amyloxyacétophénone, la 2-n-amyloxybenza- mide et L'acide salicylique ont ensuite été dissous dans une quantité appropriée d'éthanol (environ 20 ml) et cette solution a été pulvérisée sur les poudres mélangées, qui ont été agitées constamment pendant ce temps. L'agitation a été poursuivie pendant que les poudres étaient chauffées dans le mélangeur, jusqu'à ce cue tout l'éthanol ait été éliminé.
Le mélange de poudres obtenu a alors été tamisé
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sur un tamis n 150 et relaxé une fois de plus pour en as- surer l'uniformité.
L'acide salicylique peut être omis des prépara- tions de l'un quelconque des exemples décrits plus haut, mais dans de cas, les préparations scnt moins efficaces.
Les compositions des exemples sont avantageusement
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utilisées comme suit : Après 1;a toilette recTandée de la peau, la préparation prescrite est étalée e': frottée
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sur 1s surface affectée jusqu'à ce ru'il n'en reste plus de trace; dans le cas de la lotion, celle-ci est étalée sur la peau et le solvant:est admis à s'évaporer. L'appli- cation doit se faire trois ou quatre fois par jour et doit se poursuivre jusqu'à ce que les lésions aient disparu. Dans
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les zones d'hyperhydrose, par exemple dans les zones in- terdigitales et d--ns l'=ine, le traite"'ent prfcitp doit 3tre accompagné d'ur traitement à l'aide de 1 pot.'r'.r'=- an- CEl¯e-C1 peut g-tre égalernent saurouàre C1G.^.S P chaussures est les bas ou C:: L:SSB#tB.
RR'# IC ri. TI C!:S .- 1.- Composition antifongique convenant pour être . ; rli :uée à la peau humaine pour le tr .5ter:ent d'infec- tiOT1S 'sycotiques superficielles, contenant '4 mTins 4=':x des ingrédients suivants : (a) ur e 2-:.lcoplo w r.étop'.^.énone; (b) une 2=lcoylo:<ybenzamiàe; (c) un agent kératolytique.
2.- Composirion suivant la revendication 1, d-,n,3 laquelle le:; ingrbeients (a) et (b) sc'nt utilisés c-,rioin-
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"ANTIFUNGAL COMPOSITIONS" .-
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The present invention relates to antifungal compositions. Its main object is antifungal corner-positions suitable for application to human skin, for the treatment of superficial mycotic infections.
Many substances are known: possessing high activity in vitro, but surprisingly low activity in vivo. Among the many reasons given for their low activity in vivo, the following reasons are the most acceptable
1) poor penetration of the compound into the skin and appendages;
2) lack of specificity in the microbial effect, the compounds constituting general cellular poisons.
A composition suitable for application to the human body, for the treatment of dermatomycosis, comprises 2-n-amyloxybenzamide or 2-n-hexyloxybenzamide and a vehicle or diluent therefor. A composition comprising a 2-alkoxyacetophenone of the general formula:
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in which R denotes an alkyl radical containing, preferably, 3 to 6 carbon atoms, such as the n-butyl, n-amyl or n-hexyl radical, and a vehicle or a diluent for this compound is also suitable for the treatment yeast infection.
It has now been observed that the anti-mycotic activity of the benzamides or acetophenones referred to in the previous paragraph or of the alkyl ethers
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straight chain salicylic acid aid, seci: le ::, e:! t -the those which have 3 to 6 carbon atoms inclusive- '"pnT, in their alkyl radical, is sensitive.' This should be done when applying these compounds to human skin, when these compounds are applied together with one another.
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the other or with a keratolytic agent. A suitable keratolytic agent is salicylic acid.
The present invention therefore relates to an antifungal composition suitable for application to human skin for the treatment of superficial mycotic infections containing at least two of the following ingredients: (a) a 2-alkyloxyacetophenone, including the alkyl group preferably contains 3 to 6 carbon atoms;
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(b) a 2-alkyloxybenzacid, the alkyl group of which preferably contains 3 to 6 carbon atoms; (c) a kera.tolytic agent, such as salicylic acid.
The alkyl group contained in 2-.alco3doxyacetophenone and 2-alkyloxybenzamide is preferably an amyl or n-haxyl group.
The composition very advantageously also contains a liquid solvent which has no harmful effect on human skin.
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It is preferred to use the 2-alkyloxyacetophenones and the 2-alkyloxybenzamides together with each other in the antifungal compositions according to the present invention. It is also preferred to use these compounds in conjunction with salicylic acid.
In addition to their considerable antimycotic activity, 2-alkoxyacetophenones are solvents
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for 2-alkoxybeami.des and for s '=' licylic acid * In addition, 2-alkoxyacaophenones are oils which easily penetrate the skin and increase absorption
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tion by the skin of salicylic acid and 2-alkoxybenzamides.
The antifungal compositions according to the present invention can contain the usual pharmaceutical carriers for the compounds and can be presented in the form of ointments, jellies, powders or lotions.
@ Ethanol is a good solvent for salicylic acid, benzamide and acetophenone, but a lotion made from a simple alcoholic solution is not suitable for all types of lesions encountered.
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i new. r ",. :: .- .: r '::: 0 - !."): 1 under f,. ,,.:!. = of a per * 8tre .7 jelly prepared using ethyl cellulose ether and ethanol. The methylcellulose ether, especially: that sold under the trade name "Eelacol" (trademark 2e) 5 1.11000, provides a firm jelly with 70% alcohol. The jelly has vis-à-vis a - ::, .- .. G.3ion water-ddns-oil, the advantage of being soluble in water, of being non-greasy and of not making of spots.
EXAMPLE 1. -
Antifungal jelly.- ---------------------
The following ingredients were used:
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2-n-amß3oxybp-za: icie 2.0 g 2-n - a: yloxyacptoenone 2.0 g
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<tb> Salicylic acid <SEP> <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb>
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Methyl cellulose ("Celacol" 1 "u% I 1000) il g
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<tb> Glycerol <SEP> 10.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Eth3nol <SEP> 65.0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> sodium <SEP> <SEP> di-octyl sulfosuccinate <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> ad. <SEP> 100.0 <SEP> g
<tb>
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The methylcellulose, preferably in powder form, was gradually added to about a third of the alcohol previously heated to 50 ° C. and was stirred.
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until it was good:
> 1ouill. '! E and dispersed (approx. 5 minutes). The sodium di-octyl sulfosuccinate was dissolved in water at 85 ° C and the resulting solution was slowly added to the previous solution, continuing to stir until the gel had formed.
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nably formed. The 2-n-amyloxybe1zaJnide, 2-namyloxyacetophenone, salicylic acid and glycerol were dissolved in the remainder of the alcohol (cold) and this solution was slowly incorporated into the gel with moderate agitation. . Stirring was continued until the product cooled to room temperature.
EXAMPLE 2. -
Antifungal cream. -
The following ingredients were used:
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2-n-amyloxybenzaaiàe 2po g 2-.n..amyloxyacetophenone 2.0 g
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<tb> Salicylic acid <SEP> <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Glycerol <SEP> 2.5 <SEP> g
<tb>
<tb> White <SEP> oil <SEP> 20.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Lanolin <SEP> 3.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Sesquioleate <SEP> of <SEP> sorbitn <SEP> ("Arlacel" C) <SEP> 4.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Microcrystalline <SEP> wax <SEP> 7,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Paraffin <SEP> Tolle <SEP> white <SEP> 31.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> g
<tb>
<tb> Eu% <SEP> q.s. <SEP> ad. <SEP> 100.0 <SEP> g
<tb>
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The white oil, lanolin, 1 * ttW3ece1 "C (var- que deposited), microcrystalline wax and white soft paraffin were melted together at 75 C.
The 2-n-
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amyloxybenzamide, 2-r.-3myloxyacetophenone and salicylic acid were dissolved in the hot liquid with stirring. Magnesium sulfate, glycerol and water have
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then heated to 75 ° C., then added to the solution and stirred until cold, so as to form an emulsion.
EXAMPLE 3.-
Antifungal lotion.
This lotion was prepared by mixing the following ingredients in the quantities given and stirring until a clear solution was obtained:
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<tb> 2 - amyloxybenzamide <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP>
<tb>
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2-n-: a ,, ryloxyacetopheryl 2.0
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<tb> Salicylic acid <SEP> <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 10.0 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acetone <SEP> .- <SEP> 15.0 <SEP> ml
<tb>
<tb> Sodium <SEP> <SEP> di-octyl <SEP> sulphosuccinate <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> isopropyl alcohol <SEP> q.s.ad. <SEP> 100.0 <SEP> ml
<tb>
EXAMPLE 4.- Antifungal powder for sprinkling.- ----------------------------------- The following ingredients were employees:
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2-n-amyloxybenzamiàe 2.0 g 2-n-amyloxyacetophenone 2.0 g
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<tb> Salicylic acid <SEP> <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 5.0 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 90.0 <SEP> g
<tb>
The magnesium stearate and talc were mixed well. The 2-n-amyloxyacetophenone, 2-n-amyloxybenza- mide and salicylic acid were then dissolved in an appropriate amount of ethanol (about 20 ml) and this solution was sprayed on the mixed powders, which were constantly agitated during this time. Stirring was continued while the powders were heated in the mixer, until all of the ethanol was removed.
The mixture of powders obtained was then sieved
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on a # 150 sieve and relaxed once more to ensure uniformity.
Salicylic acid can be omitted from the preparations of any of the examples described above, but in such cases the preparations are less effective.
The compositions of the examples are advantageously
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used as follows: After 1; a recommended cleansing of the skin, the prescribed preparation is spread: rubbed
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on 1s affected surface until there is no trace left; in the case of the lotion, it is spread over the skin and the solvent: is allowed to evaporate. The application should be made three or four times a day and should be continued until the lesions are gone. In
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areas of hyperhydrosis, for example in the inter-digital areas and in the region, the above-mentioned treatment must be accompanied by treatment using 1 pot. '= - an- CEl¯e-C1 can also handle C1G. ^. SP shoes are the stockings or C :: L: SSB # tB.
RR '# IC ri. TI C!: S .- 1.- Antifungal composition suitable to be. ; rli: uee to human skin for tr .5ter: ent of superficial sycotic 'infec- tiOT1S, containing' 4 mTins 4 = ': x of the following ingredients: (a) ur e 2 - :. lcoplo w r.étop '. ^. enone; (b) a 2 = lcoylo: <ybenzamiàe; (c) a keratolytic agent.
2. A composition according to claim 1, d-, n, 3 wherein :; ingredients (a) and (b) sc'nt used c-, rioin-