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" Nouveaux diphénylalcanes portant des substituants basi- ques et leur préparation ".
La présente invention a pour objet de nouveauxdi- phénylalcanes portant des substituants basiques et répondant à la formule 1 annexée dans laquelle R désigne un atome d'ha- logène ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire, R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyles ou alco- xy de bas poids moléculaire, ou dés atomes d'halogène, et n désigne le nombre 1 ou 2, ainsi que les sels non toxiques que forment ces composés par addition avec des acides. Les produits de l'invention, ainsi que la demanderesse l'a trouvé, ont d'in- téressantes propriétés thérapeutiques; ils agissent, en parti- culier, sur le coeur et la circulation.
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La présente invention a aus.-:i pour objet la prépa- ration des composes de formule 1 indiquée ci-dessus selon les méthodes généralement utilisées pour la préparation de tels dérivés de diphénylalcanes ; exemple: a) on réduit la phénylacétone en présence d'amines répondant à la formule générale 2 annexée, dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, ou on fait réagir la phénylacétone avec des amines répondant à la formule 2 et on réduit ensuite les produits de réaction, ou b) on fait réagir une amine répondant à la formule 2 avec un l-phényl-2-halogéno-propane ou 1-phényl-2-halogéno- propène, le cas échéant en présence d'agents aptes à enlever de l'hydracide halogéné, et on hydrogène une liaison double éventuellement présente,
ou c) on fait réagir le 2-amino-3-phényl-propane avec des hydrocarbures halogénés répondant à la formule 3 annexée, dans laquelle R, R1, R2 et n ont les significations données ci-dessus et Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode, le cas échéant en présence d'agents liant l'hydracide halogène, ou d) on réduit le 2-amino-3-phényl-propane en présence d'aldéhydes répondant à la formule 4 annexée dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données ci-dessus et n désigne f) le nombre 0 ou 1, ou/on fait réagir le 2-amino-3-phényl-pro- pane avec des aldéhydes repondant à la formule 4 et on réduit ensuite les produits de condensation, ou e) on réduit des amides d'acides carboxyliques ré- pondant à la formule 5 annexée, dans laquelle @ R, R,
et R2 ont les significations données ci-dessus et n désigne le nom- bre 0 ou 1, ou on hydrogène de manière connue des composés répondant à la formule 6 dans laquelle R, R1 et R2 ont les si- gnifications données ci-dessus et n désigne le nombre 0 ou 1, et, le cas échéant, on transforme les composés basiques ainsi obtenus en sels correspondants au moyen d'acides inorganiques ou organiques.
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La réduction de la pn é ,iecétonG en présence d'aminée se formule 2 est particulièrement avantageuse pour la prépara-
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tion des produits selon la présente invention.
Confie aminés, on peut utiliser, par exemple:
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1-phényl-l-p#, m- ou o-c2lorophényl-propyl nir¯e-( 3) 1-phnyl-1-p-, m- ou o-chloroph r;l-éth;l::ir.e-(2) 1.1-dï-p-,m- ou o-cnlorophén1-prop;l.:ir¯e-(.j),
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1.1-di-p-, m- ou o-chlorophényl-éthylamine-(2),
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1-p-,m- ou o-chlorophényl-1-p-, m- ou o-méth.oxyphényl#propyla-
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mine-(3),
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1-p-, si- ou o-chlorophényl-1-p-,m- ou o-méthoxyphényl# ethyla# =ine-(2), 1-p-, m- ou o-chloroph?nyl-l-(3' .41-dichlorcph¯nyl)-propylai- n.e-(3) , 1-p-, m- ou o-chlorophér.yl-1-(3' .4'--âich-' oroph r¯y1)-é hyl- .ct::
line- (2), 1-p-, r- ou o-chlorophêr¯yl-1-( 3'-m ét hyl-4' -chlor oph'= yl ) -prcay-
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lamine-(3) ,
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i-p-, m- ou o-chlorophényl -l-( 3 'méthyl-41 -chloroph4nyl)# éthy-
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lamine-(2) ,
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1-p-,m- ou o-chlorcphcnyl-1-(3'-mthßl-2'-cnlorophnr1)-propy-
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lamine-(3),
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1-p-, m- ou o-chlorophényl-1-(3'-méthyl-2t-chlorophénrl)- éthylaaine-(2), 1-p-, m- ou o-tolyl-l-(3l-ci9thyl-2l-jhlorophérLyl)-propyl- .ine-(3) 1-p-, m- ou c-toyl-1-(.3'-méthyl-2-chlorophényl)-éthyl-amine
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-(2),
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1-p-, m- ou o-isopropyl-phényl-1-(4'-chlcro-3'-mëthyl-phényl)
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-propylamine-(3),
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1-p-, m- ou o-isopropyl-phényl(4'-c:
i.l.oro-3'-méthyl-phényl)- tr.ylamine-( 2) 1-p-,m- ou o-tolyl-1-phényl-propyla-uine-(3),
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1-p-, m- ou o-tolyl-l-phényl-éthylamine-(2),
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1-p-,m- ou o-étnylphényl-1-phényl-propylamine-(j), l-p-,m- ou o-éthylphnyl-1-phényl-éthylamine-(2), 1-p-, m- ou o-isopropyl-ph-nyl-l-phHnyl-propylaminc-(3), 1-p-, m- ou o-isoprpyl-phényl-1-phényl-éthylamine-(2), 1-p-, m- ou o-tolyl-l-(2'-chloro-5'-méthyl-phényl)-propylamine -(3), 1-p-, m- ou o-tol,yl-1-(2'-chloro-5'-mthyl-phényl)-dthyl..amine -(2), 1-p-, m- ou o-méthoxyphényl-1-2'-onloro-5'-méthyl-ph.nyl) propyl'lJine-( 3), 1-p-, z:- ou o-m:thoxyrh :nyl-1 .(2 -ch.nxo--5'--m ït,nyl-rhny1) ûthy- 1v3:ïnc;-( 2) , 1-p-,:n- ou o-méthoxyp:t::ly:i.-1-prn.yl-pro.yl:.:mx-(3) et 1-p-, m- ou o-mLthoxyphén;1-1-phny1-étrylv,nina-(2) Ces amines peuvent 9tre arépc:
.rë3c selon des méthodes CO!l¯.U8G, our ex.:mole en faisant agir JOB na1.o,;::nures d'aryl- nrignésiuoi sur des ni tJ:'il33 d'ucides cirlrn:miuev et emiuite en hydrogénant catalytlquenient les di.,nény1-prppiOl.i trilea obtenus. Les diphényl# éthyl-pmineâ s'obtiennent par hydrogéna- tion cntalytil1.ue des diph6nyl-acétonitriles.
Lu réduction de la phdnylaoétone en présence d'aai- nes est de préférence réalisée par voie catalytique. Comme ca- t'llY8Burs on utilise des métaux du Sème groupe de 1'1 0' A'39if'i- cation périodique, de préférence des métaux nobles. On opère avantageusement en présence des solvants ordinairement utili- sés pour l'hydrogénation, par exemple d'alcools aqueux, d'al- cools et d'eau.
On peut aussi utiliser des catalyseurs au ni- ckel, de préférence des catalyseurs de Raney. On peut encore effectuer l'hydrogénation au moyen d'hydrure de sodium et de bore: on prépare d'abord le produit de condensation de l'amine et de la phénylacétone éventuellement à une température légè- rement élevée et, le cas échéant, en présence d'un solvant or- ganique inerte comme le benzène ou le toluène, et, après avoir
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dilué avec un solvant approprié, par exemple un alcool infé- rieur, le cas échéant en présence d'eau, on le réduit en ajou- tant par portions l'hydrure de sodium et de bore.
On peut aus- si effectuer la réduction au moyen d'hydrogène naissant, par exemple avec de l'amalgame d'aluminium et de l'alcool, de l'a- malgame de sodium ou de l'hydrure de lithium et d'aluminium.
Finalement, on peut aussi effectuer la réduction par électroly- se .
Selon la méthode (b) on peut préparer les produits de la présente invention avantageusement par réaction des ami-
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nes ci-dessus mentionnées de formule 2 avec des I-ph\:nyl-2- h:lo,4no-propans ou de l-ph'''nyl-2-h'LO;'j'no-propënea.
Co:a.ne tel'3 1-ph rr;.--n.,,.o. noproponea ou 1-prt¯n;,1¯ 2-haloc;-na-propènF:e on peut nviaer: le 1-ph ny2-2-emloro-pro .ne, le i-phényl-2-bronolpropane ou le l-phtinyl-2-iodo-propune , Ü,:1: ,'.le L'J.3 l-pniyi-2-h.iioJno- pro-jt'ridu cor "0 fOLH.h n-I;;i .
Les 1-ph::n,;1-2-hrlo-no-uroones s'obtiennent p'r h=alo,'z:.ztion àe méthyl-benz.ylc'rbl.nol (veil' .3eilstein, Voltai? 5, 391, et 5, 1er Vol. Suppl.190).
Il y a '1vant9.e iL effectuer ce Ce réaction par chauf- fage prolong dans des solvants approprias, par exemple dans
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des hydrocarbures aromatiques te"..; .nie le benzène ou le toluène.
Afin de fixer l'acide halonydrique mis en liberté, on fait avantageusement réagir 1 mole de 1-ph ::. 1.-2-haloéno--propa.ne ou de l-phényl-2-halogéno-propène avec 2 moles de l'aminé uti- lisée. La fixation de l'acide halohydrique peut aussi être réalisée par les agents basique3 usuels, tels que les carbona- tes ou les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, et par des bases organiques, telles que la pyridine ou la quinoléine, qui peuvent servir en même temps de solvants. On achève l'opéra - tion comme à l'ordinaire, en séparant l'halohydrate de la base utilisée, par exemple par précipitation au moyen d'éther ou par extraction à l'eau. On peut purifier le produit de la pré-
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se te invention par distillation ou par conversion en sel .pro- prié.
Si l'on utilise des hulogéno-propènes, oll/hydrogène ensuite la double liaison par des méthodes connues.
Selon une autre forme de préparation des produits de l'invention on fait réagir dec hydrocarbures halogènes répon-
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dant à la formule 3 indiquée avec le l-phényl-2-amino -propane, selcn la prescription donnée ci-dessus. Comme tels hydrocarbures hilogénés on peut envia'-! ;er les composés dérivant des aminés
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do r'oroule 2 par remplacement du groupe "1:.dno ;J.r un utcie d'halogène. On mentionner'-!, par ex mpie le 1-^h.W yl ¯l-p (m, o )- cz:?oxop:r?nyl-3-chloronropanc ,)t . fj .1-j>hn;il--1-p(r,o)-cnl.orarh.ry -2-chloroethane qui peuvent être pr'0'réo, 'le #auniùro u:1'.l'3L e, lnr n.llo,; ,nt:. ":;iorJ. des :-10001;) diy n;yl-nrop;; ! ¯ue: ou diphényl- 8thylio.tl<f!s correspondants voir, par '3x"",:J.r)1(, Buli.Scc. chic:.
France -27 23, 936 (195b).
Selon une autre forue d'exécution .1'':' :iroc''d;- objet de l'invention on r,:Üutt les tild de: formule 4 :111U:-:l:e, :--vu le 1-ph nyl-2-,lxino-IJrOp:lne. Co^.:.e aldéhydes on "eut utiliser, 11cr le 1 . 8-diphényl-propionaldÔhyde et le diphnyl- acétaldéhyde, dont les restes phényliques peuvent porter les substituants R, R. et R2 spécifiés. On peut obtenir ces ald#:;;:c par exemple, en chauffant des a . a'.-dihydroxy-benzyles aubsti- tués correspondants, selon 13 méthode décrite dans recueil Trav. chia. Pays-Bas 21,36, ou à partir d'acétals de chlore cétaldéhyde et de diphényl-néthanes selon le brevet américain No 2.446.522 en date du 10 août 1948. La réaction se fait de préférence par hydrogénation.
Il est btn d'hydrog'.'ner cat,,ilytiquenent au moyen de métaux du 8ème groupe de la classification périodique, de préférence de métaux nobles tels que le palladium ou le plati- ne en présence de solvants ordinairement utilisés à cet effet, par exemple d'alcools aqueux, d'alcools ou d'eau. On peut aus- si utiliser des catalyseurs de Raney. De plus, on peut aussi
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effectuer la réduction au moyen d'hydrogène naissant, pr exemple avec de l'amalgame d'aluminium et de l'alcool, de l'amalgame de sodium, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou plus particu- lèrement avec de l'hydrure de sodium et de bore -On peut également efectuer la réduction par voie électrolytique.
Parfois il y a avan- tage à commencer par isoler le produit obtenu par condensation d'aldéhyde et de l-phényl-2-amino-propane et à effectuer la réduc- tion dans un deuxième stade de réaction. En général, la conden sa- tion du premier stade se fait dès la température ambiante ou à une température modérément élevée (au bain de vapeur).On travaille
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avantageusement en présence d'un solvant or;rr..ifiue inerte tel que le benzène ou le toluène. Pour ef'ectuer 1- réduction, il y a avan tage à utiliser un des solv'trltG déjà mentio :i:ys et l'on procède cornue indiqué plus haut. On peut p-.r exe:-.; le réduire avec 1'lily- drure de jodium et de bore.
Selon une autre :'cr:e d'exécution du procédé due l'invention, or..leu; .ù.'::.l :# '-luire, :ae1 cyn de '!lÔthodo3 connues, des carboxyl'l:!:id8 r':'"o1LU':;l"t. J. 1'' formula .¯t;n-5- r-ile 5 nnnexée, qui a été défi:.x.e ci-rJe!3!U;J, plus nirYic.lixr¯ ment :m moyen d'hydrure de lithium ;t dl--.lu-iir.4um. On peut prépa- rer les carboxylql-ides utilisés cou e rn-itières de départ en fai- sant réagir les chlorures d'acide.9 r.5pond:tnt l 1'-. fonaule ; :zarle 7 annexée, dans laquelle R, IL. et r2ont les significations donnée et n désigne le nombre 0 ou 1, avec le 1-phénl:l-2-a:nl.no-p:opane.
On peut obtenir les acides crirboxyliques correspondants, par exem- ple par fixation d'hydrocarbures aromatiques sur l'acide cinnami- que au moyen de chlorure d'aluminium ou d'acide sulfurique concen- tré(voir Chem. Ber. 56, 1131 et le brevetallemand ? 1.064.494 en date du 15 juin 1954). On ef.'ectue la réduction des carboxyla- mides au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium selon des mé- thodes connues, de préférence en présence de solvants inertes tels que l'éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane. Il convient d'opé- rer de la façon suivante :
ajoute le carboxylamide à la suspen- sion d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'un des solvants
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indiqués, on fait ensuite bouillir le m:é?.Fs,e réactionnel pen- dant quelque temps à reflux, puis on le décompose avec pré-
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caution avec de l'eau et on achève le traitement, de manière usuelle, en séparant les constituants? organiques des consti- tuants minéraux. La réduction des carboxylamides en amines correspondantes peut se faire aussi par voie électrolytique.
Enfin, on peut préparer les produits objet de l'in- vention, selon des méthodes connues, par hydrogénation des composés de formule générale 6 annexée(définie plus haut). On peut préparer de tels composés non saturés par exemple par déshydratation de composés répondant à la formule générale 8 annexée dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations don- nées et n désigne le nombre 0 ou 1. Généralement la déshydra- tation se produit après un court chauffage avec des acides, par exemple avec un acide halohydrique, l'acide sulfurique ou l'a- cide phosphorique. On peut aussi effectuer la déshydratation au moyen d'anhydride phosphorique, d'halogénures de phosphore ou de chlorure de thionyle.
Les composés non saturés de for- mule 6 sont convertis en les produits de l'invention, de pré- férence par hydrogénation catalytique. Cornue catalyseurs on utilise avantageusement des métaux du 8ème groupe de la classi- fication périodique tels que le palladium, le platine ou le nickel. On peut aussi utiliser des catalyseurs de Raney.
Les produits de l'invention, en tant que composés basiques, peuvent être convertis en sels au moyen d'acides ou minéraux/organiques. Conne acides minéraux, on peut prendre, par exemple, des acides halohydriques, comme l'acide chlorhy- drique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amido-sulfonique.
Comme acides orga- niques, on mentionnera, par exemple : formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide glyco- lique, l'acide gluconique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'a- cide citrique, l'acide acéturique, l'acide hydroxyéthane-sul- fonique et l'acide éthylène-diamine-tétracétique. On peut aus- si convertir les produits de l'invention en sels quaternaires au moyen d'halogénures d'alkyles si le reste basique contient un atome d'azote tertiaire.
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Les produits objet de l'invention ont une action très favorable sur le coeur et la circulation. Par exemple, le 1-
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Phényi-2-/-11-p-chlorophényl-ll-(411-ehloro-311--méthylphényl)- propyl-(317-a.mino-prop.ne provoque sur le coeur isolé du lapin, selon la méthode de Tiàngendorff, en une seule injection de 2,5 -une forte dilatation des vaisseaux coronaires, dila- tation qui, en comparaison avec un coeur normal non traite, correspond à une augmentation du débit dans les vaisseaux coro- naires d'environ 50%.
Les présents produits sont nettement supérieurs aux composés déjà connus qui ont une structure similaire. Si l'on
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utilise, par exemple, le 1-phényl-2 t.1'-diphényl-propyï- (3'y--amino-propane, il faut appliquer la double dose (5 J) afin d'atteindre la même dilatation des vaisseaux coronaires.
La toxicité du nouveau produit objet de l'invention(dose létha- le minimum par application intraveineuse) est de 10 mg/kg et, compte tenu de l'effet vasodilatateur sur les coronaires, qui est double de celui du composé connu mentionné, la toxicité du nouveau produit est plus favorable que celle du composé connu dont la dose léthale minimum par voie intraveineuse est, chez la souris, de 15 mg/kg. Un autre grand avantage des pro- duits objet de l'invention, en comparaison des composés connus, est le fait que leur action vaso-dilatatrice sur les coronai- res dure beaucoup plus longtemps.
Par exemple, la dilatation
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des vaisseaux coronaires produite par le 1-phényl-2 C1'-p- chloro--ohényl-1 '-(411-ohloro-311-méthyl-phényl)-PrcPyl-(3)7-amino -propane qui est un composé conforme à l'invention, persiste environ 2 à 3 fois plus longtemps que celle du composé connu mentionné.
On peut administrer les présents produits tels quels ou sous forme de leurs sels, le cas échéant en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, par voie parentérale ou buccale.
Pour l'application buccale, on les utilisera de préférence en
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comprimés ou en dragées, que l'on prépare avec des excipients ordinaires comme le lactose, l'amidon, la gomne adragante et le stéarate de magnésium. Pour l'application parentérale, on utilisera des solutions aqueuses des sels.
La dose unitaire est généralement de 5 à 15 mg.
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Il est bien er,-.tendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thé- rapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 :
On chauffe pendant 30 minutes au bain de vapeur 4,9
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g de 1-p-càloro-phényl-i-phënyl-prepylam¯ine-(3)wcee 2,7 g de ghényl-acétone, puis on dilue le mélange réactionnel avec 50
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cm3 de méthanol et on y ajoute, par portions, 0,5 g d'hydrure de sodium et de bore. Après avoir abandonné le mélange pendant une heure à environ 50 C, on chasse le solvant par distillation
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sous pression réduite. On obtient 6 g de 1-phénuJl-2 '-p-e lo- -1'-phényï rophc-riyj/-propyl-(3'j7-amino-propane sous la forme d'un résidu huileux. Après qu'on a ajouté de l'acide chlorhydrique binor- mal, le chlorhydrate du composé se sépare à l'état cristallin.
Il fond à une température comprise entre 146 et 147 C après recristallisation dans de l'éthanol à 70%.
EXEMPLE 2:
On ajoute 6,7 g de phényl-acétone et 30 cm3 de to-
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luène à 14 g de t.1-di-p-ch?orophényl-nrepylanixe-(3? Après chauffage du mélange au-bain de vapeur, la quantité calculée d' eau se sépare. On dilue le mélange avec 50 cm3 de méthanol et on y ajoute, par portions, 0,7 g d'hydrure de sodium et de bore. La réaction terminée, on concentre les solvants sous pression réduite, et on reprend le résidu huileux par de l'é- ther. On secoue vigoureusement la solution éthérée avec une solution de 5 g d'acide glycolique dans 100 cm3 d'eau. Le gly-
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cola te de 1-phényl-2-[i'.1' -di-p-chlorophényl-propyl-(3 'Jl
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-a-hino-propane se sépare d'abord à l'état huileux :;;--.is i- se solidifie après un court laps de temps.
Point ---"avion i.7 C environ, après recrlstallisa ion dans un mélange d'éthunol et d'éther.
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EI::2IPLE 3: D'après les do@née de l'exemple 1 , on obtient;, à
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partir de 14 g. de 1-p-cr 1 orophé:lyl-1-p-nPthoxv-nhârrl-prcyl- (3)-amine et de 6,7 g.de phényl-acétone, 18 g. de 1-phényl-2- L1'-p-crorophényl-1 1-p-m;-'hoxyphényl-Dro-Dyl-(31mino--cropane.
Le maléate, obtenu par addition de le quantité calculée d'acide maléique dans de 11,-thano-- a 1 base huileuse, zona à une tem- pérature comprise entre 172 et 174 C.
EXEMPLE 4:
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A partir de 11,6 g. de 1-p¯=énl-1-r-c.¯1or ophvn,1- éthylamine-(2) et de 6,7 g. de phényl-acétone on obtient, d'a- près les données de l'exemple 1, 16 g.de 1-phényl-2 '-phén;i- ')'-p-.chlorophényl-(2'¯)y-amino-prcpane. Le maléate fond à 163- 164C après recristallisation dans l' éthanol.
EXEMPLE 5 :
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A partir de 13,3 g de 1.1-di-p-c^lorophényl-éthyla- mine-(2) et de 6,7 g de phényl-acétone on obtient, d'après les données de l'exemple 1, 18,5 g. de 1-phényl-2 .1'-di-p-chlo- rophén;l-é tyl-(2 t-amino-prcpane . Le maléate fond à 162 - 163 C après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 6 :
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A partir de 15,7 g. de 1-y-chlorophényl-1-(3' .4*- dichlorophényl)-propylamine-(3) et de 6,7 g. de phényl-acétone on obtient, d'après les données de l'exemple 1, 21 g. de 1-
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phënyl-2-/1 -p-chlorophényl- . -1'' 3" .4"-dichlorophényl)-propyl- (3')I-amino-propane. Le chlorhydrate fond à 183 - 185 C après recristallisation dans l'éthanol .
EXEMPLE 7 :
A partir de 14,7 g. de 1-p-chlorophényl-1-(3')-
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mé"thyl-4-f-chlorophényl -propylamine-(3) et de 6, 7 g. de phényl acétone, on obtient, d'après les données de l'exemple 1, 19 g. de 1 rhé#yl-2 '-p-chlorophé nyl-1'-(3")-méthyl-4"--chlorop:.nyl --propyl-( 3'-ar.iino-propane . Le chlorhydrate correspondant fond à 185 - 186 C( après recristallisation dans l'éthanol).
Le gluconate de cette base est facilement scluble dans l'eau et peut être obtenu, par exemple, de la manière suivante : on agite pendant quelques heures, une température de bain de 60 C environ, 2,7 g. de la base et 1,3 g. de lactone d'acide
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gluconique dans 30 c:n3 d'eau. A:rrèf1 10 heures environ lu :30lution est devenue limpide. On ajoute à 1."- uclution 2C c-ii d'eau et on obtient une solution 3.'{'l8UfW va 5-;; de gluconate de la base spécifiée ci-dessus.
EXEMPLE 8:
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A partir de 10,7g. de 1-pru.-. -1-(p-fheroph:.r1) tl4lîjw:l,nû 'J:' :. o,7 g de .h'::Lyl-J.c :ton8 on obtient, Cl'''-:ré::3 les donnée") de L'exemple 1, 14 g. de l-pn':J-2-[ï'-phÓnyl- 2'- (p-fluorouiWr;l)¯ tnyl-(2'¯:nina-proytr.e dont le ::.=,l ite !Tond à 157 - 159 C (aprèa r. ecris t lli¯a txor¯ dans 11e-Ith-irol).
EXK.IPLi, y: A p.srtir de 13,2 g. de 1-p-chloroph';:nyl-1-(p-.rluorû- phsnyl)-propyl'imine-(3) et de 6,7 g. de ph";nyl-9.ctone on ob- tient, d'après les données de l'exemple 1,17 g. de 1-phényl-
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-l'-(p-fluo ophénvl 2-5' -p-chlorophényJ/) -propyl-(.3 '17-amino-propl-me. Le cnlorhydra- te de la base fond à 201-203aC( tprè3 recriat'illisation dans l'éthanol).
EXEMPLE 10 :
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A partir de 10,6 g. de 1-phe:nyl-1-p-tolyl-éthylamine -(2) et de 6,7 g. de phényl-acétone on obtient, selon les don- nées de l'exemple 1, 16 g. de 1-phényl-2 '-phényl-5'-p-tolyl- éthyl-(2',%--auino-prppane. Le maléate de ce composé fond à 16b- 169 C après recristallisation dans l'éthanol).
EXEMPLE 11:
On fait bouillir pendant quelques heures au reflux
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24, 6 g. de 1-p-chlorophnyl-1-phényl-;sop;la:nins-(3) avec 10 g. de 1-phényl-2-bromopropane dans 150 cm3 de toluène.
Après refroidissement, on secoue la solution de toluène avec de l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.
On ajoute de l'acide chlorhydrique binormal -,au résidu huileux
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(9 g.): le chlorhydrate du 1-phényl-2 '-p-chlorophf.nyl-1 '- phnylprooyl-(3'-amino-propane se sépare alors à l'état cris- tallin. Point de fusion 146oC( après recristllisqtion dans de l'éthanol dilué).
EXEMPLE 12 :
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A partir de 17, g. de 1-p-tol fl-,(2-.chloro-5-,;:th;l- ph'nyl)-propylnmine-(3) et de 8,6 g. de phtJny1-licétone on ob- tient, selon les données de l'exemple 1, 24 g. de I-phnyl-2- ' -p-tol y.L-1 ' - ( 2"-ehloro-5"-m thyl-ph f:nyl ) -propyl-( 3'1%-arnino- propane dont le fond à 167- 16800 ( prà8 recristalli- aution dann l'"tC'Jt'ttl3 d'uthyle). EXEMPLE 13:
On chauffe pendant 45 minutes au bain de vapeur 20 g.
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d'acide d/-phényl- o1yl-propionique préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand No 1. 064.494 déjà mentionné, avec 40 cm3 de cnlorure de thionyle.
Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le rési- du dans 100 cm3 d'éther et on y ajoute du l-phényl-2-amino- propane, dissous dans la même quantité d'éther, jusqu'à ce que la réaction soit alcaline: il faut environ 20 g. de 1-phé- nyl-2-amino-propane. Après avoir agité ultérieurement pendant 2 heures on essore à la trompe le chlorhydrate formé, on lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on la concentre.
On dissout le résidu brun huileux dans environ 50 cm d'éther et on ajoute la solution, goutte à goutte, en agitant, à une suspension de 5 g. d'hydrure de lithium et d'a- luminium dans 200 cm3 d'éther. Après ébullition au reflux pen-
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dant 6 Heures on abandonne le. mélange'pendant'une #'nui ty "puis on le décompose à l'eau. On essore à la trompe le précipité
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formé, on sèche la solution éthérée avec du sulfate de sodium
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et on la concentre. On obtient 5 g. de 1-phén;fl:-2 '-p-td3.y1- 1'-phényl-propyl-(3',%-amino-prcrfrne sous la forme d'un rési- du huileux. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique binormal, on obtient d'abord un chlorhydrate huileux qui cristallise après addition d'éther.
Après recristallisation dans de l'éthanol à 70%, le chlorhydrate fond à 171 - 173 C.
Le même composé peut aussi être préparé selon les indications données dans l'exemple 1 par réaction de 4,5g. de
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l-p-tolyl-1-phényl-propylaniine-(3)avec 2,7 g. de phényl-ucétone et réduction ultérieure avec de l'hydrure ip sodium et de bore.
Le cnl.orhydrite de la base ainsi obtenue ne donr.e aucune dépres- si.on, quant h son point de fusion, lorsqu'il est; .:.- -l'aidé ivec le produit préparéde la manière décrite en premier lieu.
EXEMPLE 14:
Selon les données de l'exemple 1, or. obtient, 3. par-
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tir do 12,7 g de 1-p-isopropyl-phàny.L-1-I,hE:uyL-3-am3no-3ror:ne pet 6,7 g. de phenyl-aoetone, 18,4 g. de 1-phLny2-2 '-i:opxo- pyl-phJnyl-1 '-phény1-propy1-( 3'17-amino-propa.ne noua la l'orne d'une huile. Le maléate du produit objet de l'invention fond à lb3-15C( après recristallisaticn dans l' ét:1U.:1ol). EXEMPLE 15 :
Selon les données de l'exemple 1, on obtient, à
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partir de 10 g. de i -p-3sopropyl.-phényl-1-( 3'-éthyl-4'- chlorophényl)-3-amiho-propane et de 4, g. de ph\nyl--acJto.ne, 14 g. de 1-phényl-2 '-p-isopropyl-phényl-1'-(3"-:thyl-4"une ehlorophényl)-propyl-(3'-amino-propane sous la forme drhuilc Le maléate fond à 177-179 C après recristallisation dans l'é- thanol).
EXEMPLE 16:
Selon la méthode décrite dans Bull.Soc. Chim. France
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bzz20,$09(1953), on réduit en 1-phényl-1-(p-tolyl)-propanol- (3) 20 g. d'acide (#- phényl-# -(p-tolyl)-propionique, prépa-
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ré selon le brevet al emand 1.064.494 déjà mentionné, @ou moyen d' nydrure de lithium et d'aluminium, puis on traite le produit pendant 2 heures à 60 C avec du tribromure de phosphore et, de
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cette !!lanière, on le transforme en 1-phényl-1-(p-toll)-3-brcmo- propane.
Après avoir ajouté de l'eau glacée au 'mélange réaction- nel, on reprend le bromure dans du benzène et on ajoute à le solution benzénique, après séchage sur sulfate de sodium, au
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l-phényl-2-aaiino-propane . Après ébullition pondant environ 6 à 6 h31lres au reflux, or. obtient, de manière usuelle le 1-phé- nyl-2 '-(p-tolyl)-1'-phén;l-propyl-(3'%-amino-propane à l' 4tat d'huilo. Le chlorhydrate de la base fond a l72o0( tprèu recrÍ3t'Ùlis1J.tion dans de 1' éthznol 70), EXEMPLE 17:
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On dissout dans 40 eu de toluène 21 due p-tcl;;1-
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ph...iyl-ac4'<:ldéa.yde (prépare selon Co::.pt. -tend. n.Dd. S :r:ce:j Sci, 1Ô|, 1 rW j crû 13,5 5 '.J l-;:i-i.yl-2-'...T.o-prc.;- et on ch::uf:'e 1 : .solution retidant 3o minute:-) Lu b tin de vu-Cir.
Apres addition, de 6C en de 1.2.v.':12:01., OLl '¯;G,:3, ..2" }.ortoxi3, de l'hydrure de sodium et de bore. La réaction terrai.n.ee, on #.Vore le solvant sous rrej ion réduite. Or. reprend le résidu huileux dans de l'éther. Aprs addition d'une quantité équiva-
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lente d'acide maléique on obtient le c.11ate du I-phényl# 2# '-phnyl-1-(p-tolyl)-tryl-(2'-anir.o-prnpa.ne fondant à 163oC (après recristallisation dans l'éthanol).
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LX:.,LpLE 1 8 : On .hydrogène du 1-ph=nyl-2-'-phtinyl-1 '-p-to3y1 ¯ propène-(i ' )-yl-( 3 l¯)y'¯cimi no -propane (préparé par déshydratation du t-pbényl-2-/T'-phënyl-'t '-p-tolyl-1'-hydroxy-propyl-(3'J/- .mino-propane au moyen d'acide toluène sulfonique dans du to- luène) en présence de catalyseurs au palladium. Après filtra- tion et concentration du filtrat, on obtient le 1-phényl-2-
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'-phér¯yl-1 '-p-tolyl-prcpyl-( 3'v-amino-propane à l'état d'huile. Le chlorhydrate de la base fond à 170 - 171 C.
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Le 1 -phényl-2-/ï '-phényl-1 t-p-tolßl-1 '-hydroy-pro- PYl-(3)J-s.mino-propane utilisé comme matière de départ peut être préparé de la manière suivante ; selon la méthode décrite dans Liebigs Ann.Chem.603, 189 (1957), on condense la phényl-
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p-tolyl-cétone(Beilstein 7, 440) avec l'acét-onitrile. On hy- drogène le s-phényl-s-p-tolyl-s-hydroxy-propionitrile ainsi obtenu au moyen de nickel de Baney dans du mcthanol aoiR81.
La 1-phényl-1-p-tolyl-1-hydroxy-propyl-(3)-amine ainsi obtenue est condensée avec la pnényl-acétone selon les indications four- nies à l'exemple 1, puis on réduit le produit de condensation,
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au moyen d'hydrure de sodium et de bore, en 1-phényl-2-L1'-phé- nyl-1'-p-tolyl-1'-hydroxy-proayl-(3' amino-propane