BE633760A

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Publication number: BE633760A
Authority: BE
Priority date: 1963-06-18
Also published as: FR1362148A

Description


  CIBA SOCIÉTÉ ANONYME

  
Faisant l'objet de trois premières demandes de brevet déposées aux Etats-Unis d'Amérique les 18 Juin 1962, 26 décembre 1962

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle "hal" représente un halogène d'ur. poids

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
sels do ces composén et de mélanges de coux-ci.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1>   <EMI ID=8.1>  agents sédatifs ou tranquillisants dépend toutefois largement du patient et ne peut pu.? Être exactement déterminée de prise abord. 

  
Dans des études du comportement effectuées sur des singes qui ont été soumis à l'évaluation simul-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
(2)-amine de formule 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
y toutefois celui d'un acide carboxylique organique, surtout d'un acide carboxylique aliphatique, en particulier

  
 <EMI ID=17.1> 

  
xylique inférieur comme l'acide acétique ou l'acide

  
 <EMI ID=18.1>   <EMI ID=19.1> 

  
réduit alors la double liaison aliphatique par hydrogénation catalytique. On introduit alors dans l'atome de

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de la cétone avec un halogénure de méthyle, un groupe méthyle ou, si c'est nécessaire, doux groupes méthyles.

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
d'acides, par exemple un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique. Lors de cette réaction, il se forme

  
 <EMI ID=24.1>   <EMI ID=25.1> 

  
place par de l'hydrogène un groupe fonctionnel Y, et,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le nickel Raney ou le palladium, ou avec de 1' hydrogène naissant ou à l'aide d'une réduction électrolytique.

  
L'élimination éventuellement nécessaire d'un

  
 <EMI ID=27.1> 

  
nière usuelle. Il y a lieu de citer ici nurtout le grou-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
re. Un groupe hydroxyle peut être éliminé, par exemple,

  
 <EMI ID=29.1>  avec de l'hydrogène activé catalytiquement dans des

  
 <EMI ID=30.1> 

  
remplacé par de l'hydrogène, par exemple par hydrogénation catalytique, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple d'un catalyseur au palladium, en présence d'une base convenable comme le carbonate de sodium ou de potassium. On peut cependant aussi transformer d'abord le groupe hydroxyle d'une manière usuelle on un atome d'halogène, par exemple on un atome de chlore, et remplacer ensuite

  
 <EMI ID=31.1> 

  
réaction ci-dessus sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes usuelles. C'est ainsi qu'on peut faire réagir, par exem-

  
 <EMI ID=32.1>  nitrate d'acétyle, de préférence en présence d'un acide acétique, surtout on présence de l'acide acétique proprement dit. Si l'on fait réagir lu matière de départ qui vient d'être mentionnée sur un halogénure de nitro-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
so-propano.

  
Suivant les conditions et les substances de départ qui sont choisies pour la réaction, on obtient

  
 <EMI ID=34.1> 

  
posés peuvent être transformés en les composés libres d'une manière connue en soi, leu sela d'addition acides, par exemple, par réaction sur un agent basique. Par

  
 <EMI ID=35.1>   <EMI ID=36.1> 

  
la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'urRinine. Dans ce cas, il peut se former des sels mono- ou polyvalents. Les sels peuvent aussi servir à la purification ou A l'identification des bases libres.

  
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dana lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconquo du procédé et effectue les phases encore

  
 <EMI ID=37.1> 

  
l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est utilisée sous la forme d'un hydrate ou d'un sel. De préférence, on utilise des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne les substances finales qu'on a fait ressortir particulièrement au début.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
cieux peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composée conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration  par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, deu huiles vé-gétales, des alcolla benzyliquea, des gommes, des poly-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
pients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.

  
On obtient ces préparations par mélange, dis-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
tière de support pharaaceutiquement utilisable. Dans ce cas, la quantité du composé actif par rapport au support peut varier dans de larges limites. Les préparations renferment avantageusement au plus des quantités égales de la substance active et du support. En général, la majeure partie des préparations est toutefois constituée par la matière de support. Les nouvelles prépara-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
de préférence de 5 à 40 % de la substance active. Des formes préférées pour l'administration par voie orale sont, par exemple, des comprimés, des capsules ou des dragées. Ces derniers peuvent pur exemple, par unité de dosage individuelle, renfermer de l'ordre de 0,01 g à

  
 <EMI ID=43.1> 

  
0,15 g environ de matière active, de préférence sous la forme d'un sel d'addition acide phormaceutiquement uti-lisable, par exemple sous la forme d'un chlorhydrate, d'un sulfate, d'un phosphate, d'un tartrate, d'un ma-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
préparations administrables par voit orale peuvent également se présenter soue une forme telle qu'elles posaèdent un effet anorétique prolongé. 0'est ainsi qu'on peut, par exemple, préparer des comprimés renfermant la substance active incorporée dans un noyau en cire possédant une absorption prolongée dans le tronçon intestinal intérieur et renfermant, autour du noyau, un mélange de granulations renfermant la substance active conjointe-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
te dans l'estomac. Les capsules pour l'obtention d'un effet prolongé peuvent renfermer des pilules microsco-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ce active avec des enrobages présentant une vitesse de décomposition différente.

  
D'autres formes d'application sont, par exemple, des' élixirs ou des solutions administrables par voie parentérale. Ces dernières sont également préparées d'une manière usuelle.

  
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus :

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=47.1> 

  
froidissant et en agitant, 1,76 g de cyanure de sodium et traite le mélange formé, tout en agitant, par une

  
 <EMI ID=48.1> 

  
sulfurique. A cette solution acide, on ajoute assez rapidement 7 g d'un mélange de l-(2-chloro-5-méthyl-  phényl)-2-méthyl-propanol-(2) et de 1-(5-ohloro-2méthyl-phényl)-2-méthyl-propanol-(2). La température monte alors spontanément. On chauffe ensuite le mélange

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ensuite pondant deux heures à cette température. On le verse ensuite dans de l'eau glacée, neutralise par addition de carbonate de sodium et extrait à l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche et évapore. Le résidu, qui renferme un mélange des deux composés N-formylés, est chauffé pendant 90 minutes au bain de

  
 <EMI ID=50.1> 

  
d'acide chlorhydrique. Par refroidissement, il cristallise un mélange du chlorhydrate de 1-(2-chloro-5-méthyl-

  
 <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1>  
 <EMI ID=54.1> 
 <EMI ID=55.1>  

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On sépare la phase organique par décantation, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évaporé. On distille

  
 <EMI ID=61.1>   <EMI ID=62.1> 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  
mère de formule 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
chlorhydrique à une solution éthérée de cette basa, on obtient le chlorhydrate correspondant fondant à 260-261*.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1>  d'acide sulfurique, puis ensuite, pas trop rapidement,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
La température monte alors spontanément. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange pendant 30 mi-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
res et verse ensuite dans de l'eau glacée. On neutralise ensuite le mélange aqueux par addition de carbonate de sodium et l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche et l'évapore. Le résidu, qui

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
hexanormale d'acide ohlorhydrique. Le chlorhydrate désiré de la l-(2-chloro-5-méthyl-phényl)-2-méthyl-propyl-

  
(2)-amine est obtenu en évaporant Je solvant sous pres*ion réduite et en séchant le résidu. Il fond à 297-299*.

  
La matière de départ est obtenue comme suit :

  
A une solution de 565 g de 2-chloro-5-méthyl-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
on ajoute 4.000 g de glace, puis, au cours de 15 minutes,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
d'eau,, conjointement avec de la glace pilée pour maintenir la température entre zéro et 5[deg.]. On neutralise avec

  
 <EMI ID=76.1> 

  
l'aide de carbonate de sodium. Suivant les indications fournies dans la publication intitulée "Organic Synthe-

  
 <EMI ID=77.1> 
1.250 g de sulfate de cuivre, une solution de cyanure <EMI ID=78.1>   <EMI ID=79.1> 

  
la solution de sel de diazonium qui est décrite ci-dessus. Après avoir continué à agiter pendant 30 minutes, on laisse la température monter à la température ambiante. On laisse alors reposer pendant plusieurs heures, chauf-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
nique, la sèche et l'évapore, puis distille le résidu, ce qui fait qu'on obtient le 2-chloro-5-méthyl-benzonitrile.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
en agitant, 100 g du nitrilo indiqué ci-dessus. On chauf-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
à reflux, porte ensuite à 190[deg.] et agite pendant 2 heures à cette température. On verse le mélange dans de l'eau glacée et sépare par filtration l'acide 2-chloro-5méthyl-benzoïque brut, puis le recristallise dans de l'éthanol. On place 85 g de ce produit dans la cartouche d'un extracteur Soxhlet. Dans le ballon de l'extracteur, se trouvent 20 grammes d'hydrure de lithium et d'alumi-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
jusqu'à ce que la cartouche soit complètement extraite. On ajoute alors à froid de l'eau avec précaution, sépare la solution éthérée, la sèche et l'évapore, puis purifie par distillation l'alcool 2-chloro-5-méthyl-benzylique' obtenu. 

  
Tout en refroidissant, on ajoute lentement

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
chauffe pendant 30 minutes au bain de vapeur et verse ensuite dans de l'eau. On sépare la phase toluénique, la sèche et l'évaporé, puis distille le résidu. On ob- 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
l'addition, la température s'élève. On agite le mélange pendant 30 minutes sans poursuivre le chauffage, refroidit ensuite et dilue avec 75 car d'eau. On extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré avec une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu fournit par distilla-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
refroidissant à-reflux, on fait bouillir pendant 6 heu-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
nol à 95 % et de 10,4 car d'acide sulfurique, dilue en-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
la solution organique avec de l'eau, puis avec une so-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
veau avec de l'eau, sèche ensuite sur du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu fournit par distillation

  
 <EMI ID=93.1> 

  
agitant, on ajoute goutte-à-goutte 13,2 g de cet ester

  
 <EMI ID=94.1> 

  
duit de Grignard préparé à partir de 4,5 g de magnésium,

  
 <EMI ID=95.1> 

  
fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant

  
6 heures, le laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante et le décompose ensuite en ajoutant une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la solution organique par décantation, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore. Le 1-(2-chloro-5méthyl-phényl)-2-méthyl-propanol-(2) désiré est purifié par distillation.

  
A une solution de 2,82 g de cyanure de sodium

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
effectue la réaction suivant l'exemple 3 et chauffe pendant 90 minutes au bain de vapeur le dérivé N-tormylé  obtenu avec 32 car d'une solution aqueuse hexanormale 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
2-méthyl-phényl)-2-méthyl-propyl-(2)-amine obtenu après

  
 <EMI ID=99.1> 

  
La matière de départ est obtenue d'une manière . analogue à celle de l'exemple 3, en partant de la 5-chloro-2-méthyl-aniline.

  
EXEMPLE 5 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
fermant 0,05 g de chlorhydrate de l-(2-chloro-5-méthyl-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Ingrédients (pour 10.000 comprimés) : 

  

 <EMI ID=102.1> 
 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
active, la gomme adragante et 1.000 g de lactose. On ajoute ensuite le reste du lactose et l'amidon de mais, puis granule en ajoutant l'alcool. On broie la granule. tion et la passe en même temps à travers un tamis (N* 4 de la norme américaine) et sèche à l'air, puis broie à nouveau et passe en même temps à travers un tamis (N* 2 de la norme américaine). On mélange la granulation broyée avec le talc et le stéarate de magnésium, puis,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
primés d'un poids de 0,2 g.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
On peut préparer comme suit des comprimés d'une durée d'action prolongée qui sont constitués par un noyau renfermant 0,067 g do chlorhydrate de 1-(5-chloro-

  
 <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
On fait fondre la cire de Carnauba et l'alcool etéarylique et y ajoute la substance active finement

  
 <EMI ID=108.1> 

  
persion unitaire. On fait couler la masse fondue sur un tambour de refroidissement, rassemble les flocons qui se sont formés et passe à travers un tamis (Ne 12 de la norme américaine). On ajoute alors le stéarate de magnésium et fabrique par pressage, sur une machine

  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
On mélange le chlorhydrate de 1-(5-chloro-2- 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
dans l'alcool, pour former une granulation que l'on

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ricaine), sèche et tamise à nouveau de la même manière.  Avec la machine de Maneaty-Dry-Cota, on fabrique par

  
 <EMI ID=113.1> 

  
des noyaux décrits ci-dessus. Le poids global des com-

  
 <EMI ID=114.1>

Claims

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

et de leur* "la d'addition acide., dane lesquels "hal". représente un halogène d'un poids atomique compris entre

<EMI ID=117.1>

intérieur ou un halogène, ou de mélanges de ceux-ci, caractérisé par le fait que dans des N-acyl-l-(x-halo-

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

indiquée ci-dessus, on transforme le groupe N-acylaminogène en un groupe aminogène N-non-substitué et, si on

le désire, qu'on transforme un sel d'addition acide obtenu en le composé libre ou en un autre sel d'addition acide, et/ou, si on le désire, qu'on transforme un composé libre obtenu en un sel d'addition acide, et/ou, si

on le désire, qu'on scinde en les différents composants

un mélange d'isomères obtenu.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :

1) Dans un l-Y-l-(x-halogéno-y-méthyl-z-R, -

<EMI ID=120.1>

un groupe NO2 ou un groupe NO, et Y représente de l'hy-drogène ou un groupe hydroxyle libre ou réactivement

<EMI ID=121.1>

nogène N-non-substitué, et, si c'est nécessaire, remplace un groupe fonctionnel Y par de l'hydrogène et, si on le désire, transforme un sel d'addition acide obtenu en le composé libre ou en un autre sel d'addition acide, et/ou, si on le désire, transforme un composé libre ob- tenu en un sel d'addition acide, et/ou, si on le désire, scinde en les différents composants un mélange d'isomè- res obtenu.

2) On part de substances de départ, dans les-

<EMI ID=122.1>

nate.

3) On part de substances de départ, dans lesquelles le groupe N-acyle est le reste acyle d'un acide carboxylique.

4) On part de substances de départ, dana les-

<EMI ID=123.1>

aminogène.

5) On par-, d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un Htade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.

6) On forme une substance de départ dans les conditions de la réaction.

<EMI ID=124.1> correspondant, avec un cyanure métallique ou un nitrile organique, suivant la méthode de Ritter, en une N-acylamine qu'on hydrolyse simultanément.

9) On part de substances de départ dans les-

<EMI ID=125.1>

10) On part de substances de départ dans lesquelles "hal" est du chlore.

11) On part de composée dans lesquels le reste. phényle porte en position 2 un atome de chlore et en poaition 3 un groupe méthyle.

12) On part de composée dans lesquels le reste phényle porte en position 2 un groupe méthyle et en po,sition 5 un atome de chlore.

13) On part d'un mélange des composés indiqués sous 11) et 12), dont les composants ne se distinguent que par l'échange des restes en position 2 et 5 du noyau phényle.

II.- A titre de produits industriels nouveaux!

14) Lee composés obtenus par la mise en oeuvre

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

phényl)-propyl-(2)-amines de formule

<EMI ID=128.1>

dans laquelle "hal" représente un halogène d'un poids <EMI ID=129.1>

l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un halogène d'un poida atomique compris entre 19 et 80, ainsi que les mélanges de tels composée.

<EMI ID=130.1>

indiqués sous 15).

<EMI ID=131.1>

propyl-(2)-amines de formule

<EMI ID=132.1>

dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène d'un poida atomique compris entre 19 et 80.

<EMI ID=133.1>

indiqués sous 17).

<EMI ID=134.1>

<EMI ID=135.1>

20) Les sels d'addition acides dea composés indiqués sous 19).

<EMI ID=136.1>

propyl-(2)-amine.

22) Les sels d'addition acides du composé indiqué sous 21). 23) La 2-méthyl-l-(5-chloro-2-méthyl-phényl)-

<EMI ID=137.1>

24) Les sels d'addition acides du composé indiqué sous 23).

25) Un mélange des composés indiqués sous 21) et 23).

26) Les sela d'addition acides des mélangea indiquée sous 25).

<EMI ID=138.1>

exemples.

28) Les sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, des composés indiqués sous 15).

29) Les sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, des composés indiqués sous 17).

30) Les sels d'addition acides pharmaceutiquement utilisables, des composés indiqués sous 19).

31) Les sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, du composé indiqué sous 21).

32) Les sels d'addition acides, pharmaceutique-

<EMI ID=139.1>

33) Les sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, des mélanges indiqués sous 25).

34) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceuti-

<EMI ID=140.1>

propyl-(2)-amines de formule <EMI ID=141.1> dans laquelle "hal" représente un halogène d'un poids

<EMI ID=142.1>

l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un halogène d'un poids atomique compris entre 19 et 80, ou des mélangea de tels composés, ou des sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, de ces composés ou mélanges de composés.

35) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharma-

<EMI ID=143.1>

propyl-(2)-amines de formule

<EMI ID=144.1>

dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène d'un poids atomique compris entre 19 et 80, ou les sels d'addition acides, pbarmeceutiquement utilisables, des- dites aminea.

36) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des 2-méthyl-l-(x-chloro-y-méthyl-phényl)-

<EMI ID=145.1>

<EMI ID=146.1>

ou des sels d'addition acides, pharmaceutiquement utilisables, desdites aminés. Les préparations pharmaceutiques renfer-

<EMI ID=147.1>

tiquement utilisable, de celle-ci.

<EMI ID=148.1>

conjointement avec une matière de support pharmaceuti-

<EMI ID=149.1>

<EMI ID=150.1>

ment utilisable, de celle-ci.

39) Lee préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharma-

<EMI ID=151.1>

acide, pharmaceutiquement utilisable, de ce mélange.