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" NOUVEAUX ESTERS CARBAMIQUES HALOGENES A
EFFET THERAPEUTIQUE ".-
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La présente invention se rapporte à de nouveaux esters carbamiques halogénés à effet sédatif et hypnotique, de formule générale :
EMI2.1
Dans cette formule, R1 et R2 désignent de l'hydrogène, des radicaux alcoyle, cycloalcoyle , aryle, aralcoyle, amino, amino substitués ou carbamyle, ou des radicaux hétérocycli- ques, et R2 de l'hydrogène, des radicaux alcoyle ou aryle; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote de l'amide, un hétérocycle ; X1, X2 et X3 désignant des atomes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome.
On obtient ces nouveaux composés en substituant, par des méthodes connues en soi, dans des pentaérythritoltrihalohydrines de formule générale :
EMI2.2
dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations susmention- nées, le radical CO-N-R1 à l'hydrogène du groupe hydroxyle.
2 A cet effet, on fait réagir les trihalohydrines a) avec des halogénures de carbamyle
EMI2.3
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b) avec du phospgène et ensuite avec une amine
EMI3.1
c) avec des uréthanes
EMI3.2
d) avec des esters d'acide halogénoformique et ensuite avec une amine
EMI3.3
e) avec du phosgène et un alcool, l'ester d'anhydride carbonique mixte ainsi obtenu étant ensuite mis en réaction avec une amine
EMI3.4
f) avec des isocyanates C - N - R,
0 ou g) avec de l'urée.
Dans ces formules, R-. et R2 ont les significations susmentionnées, R3 désignant un radical alcoyle inférieur.
EMI3.5
-Les pentaérythritoî-halohydrines nécessaires pour ces réactions, par exemple la pentaérythritol-trichlorhydrine, la pentaérythritol-tribromhydrine ou la pentaérythritol-dichlorobromhydrine, - appelées par la suite hydrines -, peuvent être obtenues, de façon simple et connue, à partir de pentaérythritol.
Les composés aminés qui se trouvent à la base des
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esters d'acide carboxylique peuvent être, par exemple, de l'ammoniac; des amines primaires aliphatiques, telles que la méthylamine, l'éthylamine, l'éthanolamine, l'isopropylamine, la butylamine, la dodécylamine; les amines primaires cyclo- aliphatiques, telles que la cyclohexylamine ; desamines primaires aromatiques, comme l'aniline, la toluidine, la pchloraniline; des amines primaires araliphatiques, par ex- emple la benzylamine; des hydrazines ; deshydrazines sub- stituées, comme la N, N-diméthylhydrazine, le dioxyde de Naminothiomorpholine, la phénylhydrazine; des urées, telles que l'urée, la N,N-diméthylurée, des amines primaires hétérocycliques, comme l'aminopyrimidine;
des amines secondaires aliphatiques, par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la diéthanolamine; des amines secondaires araliphatiques, comme la N-méthylaniline; des amines secondaires aromatiques, telles que la diphénylamine et des amines secondaires cycliques (R1 et R2 sont reliés entre eux en formant un système cyclique), telles que la pyrrolidone, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la thiomorpholine, le carbazole, la phénothiazine et la dibenzazépine.
Les produits du procédé peuvent être obtenus, par exemple, de la façon suivante :on dissout l'hydrine dans un solvant inerte, puis on la fait réagir, à température élevée, de préférence en présence de quantités équimolaires d'une base auxiliaire, avec la quantité stoechiométrique de chlorure de carbamyle ou d'abord avec du phosgène ou un ester d'acide chloroformique et ensuite avec une amine, Les sels de la base auxiliaire qui se forment au cours de ces réactions sont séparés. La solution restante est lavée avec de l'eau, puis est soumise au post-traitement habituel. On peut également faire réagir l'hydrine et le phosgène en présence d'un alcool inférieur.
On obtient alors un ester d'anhydride carbonique qu'on met en réaction, après sépara-
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tion des sels, à température moyenne, avec l'amine; lors de l'emploi de phosgène, il est indiqué de chasser de la solution, avant le traitement ultérieur, le phosgène n'ayant pas réagi par soufflage avec de l'air ou de l'azote.
Lorsqu'on part pour la préparation des esters car- bamiques d'une hydrine et d'un uréthane, on fait bouillir, par exemple, l'hydrine dans de l'uréthane en une quantité 5 à 10 fois plus élevée. La réaction terminée, c'est-à-dire lorsqu'il n'est plus séparé d'alcool, on introduit le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait la phase organique avec de l'éther, puis on soumet au traitement ultérieur habituel.
Lors de l'emploi d'isocyanate, on fait réagir, par exemple en solution benzénique bouillante, des quantités équimolaires de 1 'hydrine et de l'isocyanate, avec addition de quantités catalytiques d'une base, telle que le méthylate de sodium ou la pyridine. Le mélange réactionnel, duquel l'es- ter carbamique commence le plus souvent à se séparer au cours de la réaction méme,est soumis au traitement ultérieur habi- tuel.
En employant de l'urée, on chauffe cette dernière, avantageusement en présence d'une petite quantité de sel de zinc, avec un excès de l'hydrine, à des températures compri- ses entre 100 et 200 C jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac. On sépare ensuite par distillation sous vide l'hydrine en excès et on soumet au traitement ultérieur ha- bituel.
Parmi les méthodes de préparation susmentionnées, le procédé à partir d'hydrine, d'amine et de phosgène qui est très avantageux au point de vue technique est suscepti- ble de nombreuses applications.
On a constaté, par des essais sur la souris, que les nouveaux composés possèdent d'excellentes propriétés sé- datives et hypnotiques, et que, tout en étant mieux supportés,
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ils dépassent l'effet sédatif et hypnotique de l'hydrate de chloral. Lors de ces essais, on a établi les doses moyennes léthales, hypnotiques, sédatives ainsi que les doses protégeant contre des électroconvulsions.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après :
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EMI7.1
Doses léthales moyennes (DL50)' doses hypnotiques moyennes (DH 50) doses sédatives moyennes (DSO) et doses protégeant contre des électro-convulsions (DE), dan chaque cas en mg/kg du poids de la souris, après une seule admlnis-fraction, respecci-
EMI7.2
ment par voie intrapéritonéale (i.p.) et pérorale (p.o.) des esters carb"""iques suivant la présente invention et d'hydrate de chloral.-
EMI7.3
Composé administré LD50 Polo,* HD 0 Duré 1 SD 50 Polo* 1 ED 0 .p. p.o1; i.p. Durée dui.p. p.o. .p.
UIUH sommeil ClUH#################################################### ClCH2--C-CH2-o..co-NH2 488 950 60,5 8 62 146 77
EMI7.4
<tb> C1CH2
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 3
<tb>
EMI7.5
CLCH C1CH\ CH3 ClCHZ -----C-CH2-0-CO-NH-CH 595 1310 6.,z 4 53 146 73 ClCH2 ./ CH3 suivant l'exemple 4 BrCH BrCH 2 supérieur BRCH 2 supérieur BrCH2 -----C-CH2-0-CO-NHZ 380 à - - 91
EMI7.6
<tb> BrCH2 <SEP> 1000
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 9
<tb>
EMI7.7
BrCH2-,.
CH3 BrCH2--C-CHZ-0-CO-NH-CH 670 1110 80 13 57 196 107
EMI7.8
<tb> 2 <SEP> 'CIBrCH- <SEP> CH3
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 10
<tb> C1OH
<tb>
EMI7.9
C1"""'C-CH 576 1094 267 24,5 205 223 210
EMI7.10
<tb> CI <SEP> ,/ <SEP> OH
<tb> hydrate <SEP> de <SEP> chloral <SEP>
<tb>
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Les renseignements suivants sur la façon dont on a procédé aux essais complètent les/données du tableau :
Les substances, avant d'être administrées, ont été dissoutes dans de l'eau distillée, à l'aide de butylène glycol-1-3 et de mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane comme solvants. Les doses léthales ont été déterminées 48 heures après administration intrapéritonéale et 72 heures après administration pérorale.
Pour l'effet hypnotique, on a déterminé la dose moyenne nécessaire pour qu'un animal couché sur le c8té, ne se lève plus lorsqu'on exerce une légère pression sur la queue.
Par doses sédatives, on a désigné les doses nécessaires pour qu'une souris tombe d'un cylindre en toile métallique, monté obliquement, tournant lentement (6 tours/ mn) et ouvert vers le bas.
Pour déterminer les doses protectrices contre l'électro-convulsion, on a provoqué électriquement, après administration interpéritonéale des substances pharmaceutiques, des convulsions clonico-toniques au moyen d'électrodes oculaires (25 mA; 0,25 sec; 50 Hz). Comme doses protectrices ont j été indiquées celles qui protégeaient les animaux contre une convulsion tonique en extension des extrémités postéri- eures .
Les composés conformes à la présente invention, à effet thérapeutique, peuvent être administrés par voie orale, rectale, subcutanée, sous toutes les formes de préparation usuelles en pharmacologie.
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont en poids.
EXEMPLE 1
On fait arriver, goutte à goutte, à 60 C, 33 parties de chlorure de diméthylcarbamyle, à 58 parties de penta-
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érythritol-trichlorhydrine dissoutes dans 100 parties de pyridine sèche. Le mélange réactionnel qui s'échauffe spontanément à 75 C, est brassé pendant 5 heures à cette température. La pyridine en excès est évacuée sous dépression ; résidu est versé dans de l'eau glacée et est extrait rapide- ment à l'éther. La phase éthérifiée est séchée à fond et concentrée. Lors de la distillation du résidu restant, on obtient 48 parties ( = 61%) de N,N-diméthylmarbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme d'une huile incolore ; point d'ébullition 111-113 C/0,2 mm Hg.
EXEMPLE 2
On ajoute lentement et en brassant, à 40 C, 40 parties de chlorure d'acide pyrrolidine-N-carboxylique dissoutes dans 50 parties de benzène sec, à une solution de 58 parties de pentaérythritol-trichlorhydrine, de 31 parties de triéthylamine et de 200 parties de benzène sec. On élève la température lentement et on fait bouillir pendant 20 heures à reflux. Après refroidissement, on sépare par succion le chlorure de triéthylamine de la solution. On lave la solution benzénique deux fois,chaque fois avec 100 parties d'eau, puis on sépare le benzène par distillation - vers la fin sous vide - . Le résidu est recristallisé dans de l'alcool ou de l'éther de pétrole.
On obtient 61 parties ( = 71%),de N,N-pentaméthylène carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle sous forme de cristaux blancs (point de fusion 74 à 75 C).
EXEMPLE 3 a) On fait arriver en brassant, goutte à goutte, à -15 C, à 300 parties de phosgène dissoutes dans 400 parties de toluène sec, 536 parties de pentaérythritol-trichlorhydrine dissoutes dans 1000 parties de toluène sec, puis à -5 C, 518 parties de tributylamine dissoutes dans 800 parties de toluène-sec. On enlève le bain de refroidissement, on brasse pendant 26 heures à température ordinaire, puis on
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chasse le phosgène en excès au moyen d'azote. On lave la solution réactionnelle deux fois avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N et une fois avec de l'eau glacée, on la sèche et la concentre.
Lors de la distillation du résidu sous vide, on obtient 582 parties (=82% du rendement théorique) de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle ; point d'ébullition 92-95 C/0,2 mm Hg. b) on introduit en brassant, à 35 C (chauffage spontané), dans une solution de 180 parties de ce chloroformiate dans 800 parties de benzène, de l'ammoniac jusqu'à ce que le chloroformiate se soit transformé en c arbamate, puis on brasse pendant 3 heures à température ordinaire. On filtre la solution benzénique, on la lave avec de l'eau froide jusqu'à ce qu'elle soit exempte de chlorure et la concentre.
Après recristallisation du résidu dans de l'éther de pétrole et ensuite dans du cyclohexane, on obtient 146 parties ( =
92% du rendement théorique) de carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2) éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion 84-85 C.
EXEMPLE 4
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à température ordinaire, à 64,9 parties d'isopropylamine dissoutes dans 400 parties de benzène sec, 140 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle (cf.exemple 3a), dissoutes dans 100 parties de benzène sec. Après 3 heures, on filtre la solution, on la lave avec de l'eau et la concentre par évaporation. Le résidu fournit, après recristallisation dans de l'éther de pétrole, 128 parties ( = 84% du rendement théorique) de N-isopropyl-carbamate de (tris-
EMI10.1
câorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion 80-81 c.
EXEMPLE 5
Oh fait arriver goutte à goutte, en brassant, à 39 C, 508 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-
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2-2-2)-éthyle (cf. exemple 3a) dissoutes dans 500 parties de benzène, à 396 parties de cyclohexylamine dissoutes dans 2. 000 parties de benzène. Après 3 heures, on filtre la solu- tion et on la concentre par évaporation ménagée. Par recristallisation du résidu dans du benzène/éther de pétrole, on obtient 530 parties (=84% du rendement théorique) de N-cyclohexylcarbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion 108-109 C.
EXEMPLE 6
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à environ 35 C, 508 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle dans un mélange de 300 parties de bioxyde de N-aminothiomorpholine, de 200 parties de triéthylamine et de 2500 parties de benzène. On brasse ensuite pendant encore 15 heures à température ordinaire, puis on essore par succion. Le résidu de filtration est lavé avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de chlorure, séché et recristallisé dans de l'acétone/éther de pétrole. Le rendement en N-(N'-thiomorpholinodioxydo)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2) -éthyle qui se présente sous forme de cristaux blancs, est de 460 parties (=64% du rendement théorique). Point de fusion 142-143 c.
EXEMPLE 7 a) On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à 500 parties de phosgène dissoutes à -15 C dans 800 parties de toluène sec, d'abord 900 parties de pentaérythritoldichlorobromhydrine dissoutes dans 2000 parties de toluène sec, puis à -5 C, 703 parties de tri-n-butylamine dissoutes dans 1800 parties de toluène sec ; enlève ensuite le bain de refroidissement, puis on brasse pendant encore 20 heures à température ordinaire. Le traitement ultérieur est effectué comme décrit à l'exemple 3a.
Par distillation à deux reprises du produit 'brut, on obtient 840 parties (= 74% du rendement théorique) de chloroformiate de (bis-chloromé-
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thyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle pur d'un point d'ébullition de 107 C/0,5 mm Hg. b) On traite 298 parties de ce chloroformiate dissoutes dans 3000 parties de benzène, à environ 35 C, par un cou- rant de gaz ammoniac, puis on opère comme décrit à l'exemple
3b. Par recristallisation du produit brut dans du benzène/éther de pétrole, on obtient 245 parties ( = 88% du rendement théorique) de carbamate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle, sous forme de cristaux blancs d'un point de ; fusion de 79-80,5 C.
Analyse : Cl : Calculé : 25,5%; Br : Calculé : 28,70%
Trouvé : 24,9%; Trouvé : 28,5%.
EXEMPLE 8
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à environ 35 C, 298 parties de chloroformiate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle (cf. exemple 7a) dissoutes dans 500 parties de benzène sec, à 118 parties dtisopropyl- amine dissoutes dans 2000 parties de benzène sec, puis on soumet au traitement ultérieur habituel. Par recristallisation du produit brut dans de l'éther de pétrole, on obtient 280 parties ( = 88% du rendement théorique) de N-iso-propylcarbamate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 81 C.
Analyse : Cl : Carboulé: 21,5%; Br : Calculé : 24,9%
Trouvé : 22,1%; Trouvé : 24,9%.
EXEMPLE 9 a) A 400 parties de phosgène dissoutes dans 800 parties de toluène sec, on fait d'abord arriver, goutte à goutte, à -15 C, 1000 parties de pentaérythritol-tribromhydrine dissoutes dans 3000 parties de toluène anhydre, puis, à -5 c, 570 parties de tri-n-butylamine dissoutes dans 2800 parties de toluène. On traite ensuite le.mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 3a. Lors de la distillation du produit brut, on obtient 1050 parties ( @ 80%) de chloro-
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formiate de (tris-bromométhyl-2-2-2)-éthyle pur. Point d'é-
EMI13.1
bullition 135-137 C/1 mm Hg. b) 387 parties de ce chloroformiate, dissoutes dans 2500 parties de benzène sec, sont traitées par un courant de gaz ammoniac, puis sont soumises au traitement ultérieur habituel (cf. exemple 3b).
Par recristallisation du produit brut dans du benzène, on obtient 285 parties ( = 77% du rendement théorique) de carbamate de (tris-bromométhyl-2-2-2)- éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion :
110, -110,5 C.
EXEMPLE 10
On fait réagir, conformément à l'exemple-4, 387 parties de chloroformiate de (tris-bromométhyl-2-2-2)-éthyle avec 118 parties d'isopropylamide. Le produit brut est recristallisé deux fois dans de l'éther de pétrole. On obtient,
EMI13.2
sous forme de cristaux blancs, du N-iso-propylcarbamate de Ciris-(brananéthyl-2-2-2)-éthyle avec un rendement de 255 parties'. 62% du rendement théorique). Point de fusion
84-85 C.
EXEMPIE 11
A une solution de 96 parties de pentaérythritol- trichlorhydrine etnde 250 parties de benzène, on fait arriver 1 partie de carbonate de soude et ensuite, goutte à goutte et en brassant, 60 parties d'isocyanate de phényle dissoutes dans 80 parties de benzène. On porte ensuite lentement le mélange réactionnel à l'ébullition, et après 7 heures, on lui ajoute 1 partie de méthylate de sodium, puis on le fait encore bouillir pendant 4 heures à reflux. On sépare ensuite à chaud par succion, et on concentre le filtrat jusqu'à ce qu'il soit réduit de moitié.
Le N-phényl-carbamate de/tris- chlorométhyl-2-2-2)-éthyle obtenu comme produit brut lors du refroidissement, est recristallisé dans du benzène. @ Rendement :151 parties (= 97% du rendement théorique); point de fusion : 106-108 C.
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EXEMPLE 12
A une solution de 252 parties de N,N-diméthylurée et de 5000 parties de benzène ordinaire, on ajoute, à,température ordinaire, une solution de 300 parties de triéthylamine et de 300 parties de benzène, et en même temps 762 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle.
Après 10 heures, on sépare le chlorure de triéthylamine, on concentre la solution restante, puis on addition- ne le résidu sirupeux d'éther de pétrole. Lors de l'ébullition du mélange résidu éther de pétrole, le produit du procédé, à savoir le N-(Nt,Nt-diméthylcarbamoyl)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle précipite sous forme d'une poudre blanche qu'on recristallise dans un mélange éther de pétrole-benzène ; de fusion 91-93 C.
EXEMPLE 13
Une solution de 185 parties de dédécylamine, 100 parties de triéthylamine et 1000 parties de benzène est additionnée, à température ordinaire, de 254 parties de chlo-
EMI14.1
roformiate de (tris-chloraméthyl-2-2-2j.éthyle. Au bout de 5 heures, on soumet au traitement ultérieur habituel. Le rendement en N-dodécyl-carbamate de (tris-chlorométhyl- 2-2-2)-éthyle qu'on a fait recristalliser dans de l'éther de pétrole, s'élève à 320 parties ; de fusion : 49-51 C.
EXEMPLE 14
On fait réagir, à température ordinaire, en l'es- pace de 3 heures, une solution de 120 parties de N,N-dimé- thylhydrazine dans 1000 parties de benzène, avec 254 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle. Après le traitement ultérieur habituel et après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient 240 parties de N-(N', N'-diméthylamino)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle; point de fusion 100 à 102 C.
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EXEMPLE 15
On fait bouillir pendant 10 heures à l'ébullition, dans 1500 parties de toluène anhydre, 254 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle, 200 parties de phénothiazine et 209 parties de dicyclohexyléthylamine.
Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel pendant peu de temps avec de l'eau; on sèche la couche organique et on la concentre jusqu'à ce qu'elle soit ramenée à 500 parties. La proportion de phénothiazine n'ayant pas réagi précipite et est séparée. Le filtrat est additionné de 500 parties d'éther de pétrole; l'ester (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthylique de l'acide N-phénothiazine-carboxylique se sépare sous forme de cristaux fine (point de fusion 160 à 162 C).
REVENDICATIONS
1.- Composés de formule générale
EMI15.1
dans laquelle R1 est de l'hydrogène, des groupes alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, amino, amino substitués, carbamyle ou des radicaux hétérocycliques, R2 est de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou aryle - R, et R2 pouvant former avec l'azote de l'amide, un hétérocycle-, X1, X2 et X3 sont des atomes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"NEW HALOGENATED CARBAMIC ESTERS
THERAPEUTIC EFFECT ".-
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The present invention relates to novel halogenated carbamic esters with a sedative and hypnotic effect, of general formula:
EMI2.1
In this formula, R1 and R2 denote hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, amino, substituted amino or carbamyl radicals, or heterocyclic radicals, and R2 denote hydrogen, alkyl or aryl radicals; R1 and R2 can form, with the nitrogen atom of the amide, a heterocycle; X1, X2 and X3 denoting halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
These new compounds are obtained by substituting, by methods known per se, in pentaerythritoltrihalohydrins of general formula:
EMI2.2
wherein X1, X2 and X3 have the meanings mentioned above, the radical CO-N-R1 to the hydrogen of the hydroxyl group.
2 For this purpose, the trihalohydrins a) are reacted with carbamyl halides
EMI2.3
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b) with phospgene and then with an amine
EMI3.1
c) with urethanes
EMI3.2
d) with haloformic acid esters and then with an amine
EMI3.3
e) with phosgene and an alcohol, the mixed carbon dioxide ester thus obtained then being reacted with an amine
EMI3.4
f) with C - N - R isocyanates,
0 or g) with urea.
In these formulas, R-. and R2 have the aforementioned meanings, R3 denoting a lower alkyl radical.
EMI3.5
-The pentaerythritoî-halohydrins necessary for these reactions, for example pentaerythritol-trichlorohydrin, pentaerythritol-tribromhydrin or pentaerythritol-dichlorobromhydrin, - hereinafter called hydrins - can be obtained, in a simple and known manner, from pentaerythritol.
Amino compounds that are found at the base of
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carboxylic acid esters can be, for example, ammonia; aliphatic primary amines, such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, isopropylamine, butylamine, dodecylamine; cycloaliphatic primary amines, such as cyclohexylamine; aromatic primary amines, such as aniline, toluidine, pchloraniline; araliphatic primary amines, for example benzylamine; hydrazines; substituted dehydrazines, such as N, N-dimethylhydrazine, Naminothiomorpholine dioxide, phenylhydrazine; ureas, such as urea, N, N-dimethylurea, heterocyclic primary amines, such as aminopyrimidine;
aliphatic secondary amines, for example dimethylamine, diethylamine, diethanolamine; araliphatic secondary amines, such as N-methylaniline; aromatic secondary amines, such as diphenylamine and cyclic secondary amines (R1 and R2 are linked together forming a ring system), such as pyrrolidone, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, carbazole, phenothiazine and dibenzazepine.
The products of the process can be obtained, for example, as follows: the hydrin is dissolved in an inert solvent, then it is reacted, at elevated temperature, preferably in the presence of equimolar amounts of an auxiliary base, with the stoichiometric amount of carbamyl chloride or first with phosgene or an ester of chloroformic acid and then with an amine. The salts of the auxiliary base which form during these reactions are separated. The remaining solution is washed with water and then subjected to the usual post-treatment. Hydrin and phosgene can also be reacted in the presence of a lower alcohol.
A carbon dioxide ester is then obtained which is reacted, after separating.
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tion of salts, at medium temperature, with the amine; when using phosgene, it is advisable to expel unreacted phosgene from the solution before further processing by blowing with air or nitrogen.
When starting for the preparation of the carbonic esters of a hydrine and a urethane, for example, the hydrin is boiled in urethane in an amount 5 to 10 times greater. When the reaction is complete, that is to say when the alcohol is no longer separated, the reaction mixture is introduced into water, the organic phase is extracted with ether, and then subjected to the treatment. usual subsequent.
When using isocyanate, equimolar amounts of hydrine and isocyanate are reacted, for example in boiling benzene solution, with addition of catalytic amounts of a base, such as sodium methylate or pyridine. The reaction mixture, from which the carbamic ester most often begins to separate during the reaction itself, is subjected to the usual further processing.
Using urea, the latter is heated, advantageously in the presence of a small amount of the zinc salt, with an excess of the hydrin, at temperatures between 100 and 200 ° C. until no more ammonia is given off. The excess hydrin is then removed by vacuum distillation and subjected to the usual further treatment.
Among the above-mentioned preparation methods, the process starting from hydrin, amine and phosgene which is very advantageous from a technical point of view is susceptible of numerous applications.
It has been found, by tests on mice, that the new compounds have excellent sedative and hypnotic properties, and that, while being better tolerated,
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they go beyond the sedative and hypnotic effect of chloral hydrate. During these tests, the average lethal, hypnotic and sedative doses as well as the doses protecting against electroconvulsions were established.
The results are collated in the table below:
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Mean lethal doses (LD50), mean hypnotic doses (DH 50) mean sedative doses (DSO) and doses protecting against electro-convulsions (ED), in each case in mg / kg of the weight of the mouse, after a single administration. fraction, respecci-
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ment intraperitoneally (i.p.) and perorally (p.o.) of the carb "" "esters according to the present invention and of chloral hydrate.
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Compound administered LD50 Polo, * HD 0 Duration 1 SD 50 Polo * 1 ED 0 .p. p.o1; i.p. Duration dui.p. p.o. .p.
UIUH sleep ClUH ############################################## ##### ClCH2 - C-CH2-o..co-NH2 488 950 60.5 8 62 146 77
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<tb> C1CH2
<tb> following <SEP> example <SEP> 3
<tb>
EMI7.5
CLCH C1CH \ CH3 ClCHZ ----- C-CH2-0-CO-NH-CH 595 1310 6., z 4 53 146 73 ClCH2 ./ CH3 according to example 4 BrCH BrCH 2 upper BRCH 2 upper BrCH2 - --- C-CH2-0-CO-NHZ 380 to - - 91
EMI7.6
<tb> BrCH2 <SEP> 1000
<tb> following <SEP> example <SEP> 9
<tb>
EMI7.7
BrCH2- ,.
CH3 BrCH2 - C-CHZ-0-CO-NH-CH 670 1110 80 13 57 196 107
EMI7.8
<tb> 2 <SEP> 'CIBrCH- <SEP> CH3
<tb> following <SEP> example <SEP> 10
<tb> C1OH
<tb>
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C1 "" "'C-CH 576 1094 267 24.5 205 223 210
EMI7.10
<tb> CI <SEP>, / <SEP> OH
<tb> hydrate <SEP> of <SEP> chloral <SEP>
<tb>
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The following information on how the tests were performed supplements the / data in the table:
The substances, before being administered, were dissolved in distilled water, using butylene glycol-1-3 and polyoxyethylene sorbitan mono-oleate as solvents. Lethal doses were determined 48 hours after intraperitoneal administration and 72 hours after peroral administration.
For the hypnotic effect, we determined the average dose necessary for an animal lying on its side, not to stand up when a slight pressure is exerted on the tail.
By sedative doses, we denote the doses necessary for a mouse to fall from a cylinder of wire mesh, mounted obliquely, rotating slowly (6 revolutions / min) and open downwards.
To determine the protective doses against electro-convulsion, after interperitoneal administration of the pharmaceutical substances, clonic-tonic convulsions were electrically induced by means of ocular electrodes (25 mA; 0.25 sec; 50 Hz). As protective doses have been indicated those which protected the animals against tonic convulsion in extension of the posterior extremities.
The compounds in accordance with the present invention, with a therapeutic effect, can be administered orally, rectally or subcutaneously, in all the forms of preparation customary in pharmacology.
The parts shown in the following examples are by weight.
EXAMPLE 1
33 parts of dimethylcarbamyl chloride, 58 parts of penta-
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erythritol-trichlorohydrin dissolved in 100 parts of dry pyridine. The reaction mixture, which heats up spontaneously to 75 ° C., is stirred for 5 hours at this temperature. The excess pyridine is evacuated under vacuum; residue is poured into ice-water and quickly extracted with ether. The etherified phase is thoroughly dried and concentrated. On distillation of the remaining residue, 48 parts (= 61%) of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N, N-dimethylmarbamate are obtained as a colorless oil; boiling point 111-113 C / 0.2 mm Hg.
EXAMPLE 2
40 parts of pyrrolidine-N-carboxylic acid chloride dissolved in 50 parts of dry benzene are added slowly and with stirring, at 40 ° C., to a solution of 58 parts of pentaerythritol-trichlorohydrin, 31 parts of triethylamine and 200 parts of dry benzene. The temperature is raised slowly and the mixture is boiled for 20 hours at reflux. After cooling, the triethylamine chloride is removed from the solution with suction. The benzene solution is washed twice, each time with 100 parts of water, then the benzene is separated by distillation - towards the end under vacuum -. The residue is recrystallized from alcohol or petroleum ether.
61 parts (= 71%) of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N, N-pentamethylene carbamate are obtained in the form of white crystals (melting point 74 to 75 C).
EXAMPLE 3 a) Stirring, drop by drop, at -15 ° C., to 300 parts of phosgene dissolved in 400 parts of dry toluene, 536 parts of pentaerythritol-trichlorohydrin dissolved in 1000 parts of dry toluene is obtained, then to -5. C, 518 parts of tributylamine dissolved in 800 parts of dry toluene. Remove the cooling bath, stir for 26 hours at room temperature, then
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flushes excess phosgene with nitrogen. The reaction solution was washed twice with a mixture of ice and 2N hydrochloric acid and once with ice water, dried and concentrated.
On distillation of the residue under vacuum, 582 parts (= 82% of the theoretical yield) of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl chloroformate are obtained; boiling point 92-95 C / 0.2 mm Hg. b) are introduced, with stirring, at 35 C (spontaneous heating), in a solution of 180 parts of this chloroformate in 800 parts of benzene, ammonia until 'until the chloroformate is transformed into arbamate, then it is stirred for 3 hours at room temperature. The benzene solution is filtered, washed with cold water until it is free of chloride and concentrated.
After recrystallization of the residue from petroleum ether and then from cyclohexane, 146 parts are obtained (=
92% of the theoretical yield) of (tris-chloromethyl-2-2-2) ethyl carbamate in the form of white crystals. Melting point 84-85 C.
EXAMPLE 4
Is brought drop by drop, with stirring, at room temperature, to 64.9 parts of isopropylamine dissolved in 400 parts of dry benzene, 140 parts of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl chloroformate (cf. .example 3a), dissolved in 100 parts of dry benzene. After 3 hours, the solution is filtered, washed with water and concentrated by evaporation. The residue gives, after recrystallization from petroleum ether, 128 parts (= 84% of the theoretical yield) of N-isopropyl-carbamate (tris-
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cooromethyl-2-2-2) -ethyl in the form of white crystals.
Melting point 80-81 c.
EXAMPLE 5
Oh made drop by drop, while stirring, at 39 C, 508 parts of chloroformate (tris-chloromethyl-
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2-2-2) -ethyl (cf. example 3a) dissolved in 500 parts of benzene, to 396 parts of cyclohexylamine dissolved in 2,000 parts of benzene. After 3 hours, the solution is filtered and concentrated by gentle evaporation. By recrystallization of the residue from benzene / petroleum ether, 530 parts (= 84% of the theoretical yield) of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N-cyclohexylcarbamate are obtained in the form of white crystals. Melting point 108-109 C.
EXAMPLE 6
508 parts of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl chloroformate are added dropwise, with stirring at about 35 C, in a mixture of 300 parts of N-aminothiomorpholine dioxide, 200 parts of triethylamine and 2500 parts of benzene. Then stirred for a further 15 hours at room temperature, then filtered off with suction. The filter residue is washed with water until it is free of chloride, dried and recrystallized from acetone / petroleum ether. The yield of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N- (N'-thiomorpholinodioxydo) -carbamate, which is in the form of white crystals, is 460 parts (= 64% of the theoretical yield). Melting point 142-143 c.
EXAMPLE 7 a) With stirring, 500 parts of phosgene dissolved at -15 ° C. in 800 parts of dry toluene are obtained dropwise, first 900 parts of pentaerythritoldichlorobromhydrin dissolved in 2000 parts of dry toluene, then at -5 C, 703 parts of tri-n-butylamine dissolved in 1800 parts of dry toluene; then remove the cooling bath, then stir for a further 20 hours at room temperature. The subsequent treatment is carried out as described in Example 3a.
By distillation twice of the crude product, 840 parts (= 74% of the theoretical yield) of (bis-chloromethyl chloroformate) are obtained.
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pure 2-2-thyl bromomethyl-2) -ethyl with a boiling point of 107 C / 0.5 mm Hg. b) 298 parts of this chloroformate dissolved in 3000 parts of benzene are treated at approximately 35 C, with a stream of ammonia gas, then the operation is carried out as described in Example
3b. By recrystallization of the crude product from benzene / petroleum ether, 245 parts (= 88% of the theoretical yield) of (bis-chloromethyl-2-2 bromomethyl-2) -ethyl carbamate are obtained in the form of white crystals of a point of; fusion of 79-80.5 C.
Analysis: Cl: Calculated: 25.5%; Br: Calculated: 28.70%
Found: 24.9%; Found: 28.5%.
EXAMPLE 8
With stirring, 298 parts of (bis-chloromethyl-2-2 bromomethyl-2) -ethyl chloroformate (cf. example 7a) dissolved in 500 parts of dry benzene are brought dropwise, with stirring, to 118 parts. parts of isopropylamine dissolved in 2000 parts of dry benzene, then subjected to the usual subsequent treatment. By recrystallization of the crude product from petroleum ether, 280 parts (= 88% of the theoretical yield) of (bis-chloromethyl-2-2 bromomethyl-2) -ethyl N-iso-propylcarbamate are obtained in the form of crystals. whites with a melting point of 81 C.
Analysis: Cl: Carboulé: 21.5%; Br: Calculated: 24.9%
Found: 22.1%; Found: 24.9%.
EXAMPLE 9 a) At 400 parts of phosgene dissolved in 800 parts of dry toluene, 1000 parts of pentaerythritol-tribromhydrin dissolved in 3000 parts of anhydrous toluene are first made to arrive dropwise at -15 ° C. -5 c, 570 parts of tri-n-butylamine dissolved in 2800 parts of toluene. The reaction mixture is then treated as described in Example 3a. In the distillation of the crude product 1050 parts (@ 80%) of chloro-
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Pure (tris-bromomethyl-2-2-2) -ethyl formate. Point of-
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boiling 135-137 C / 1 mm Hg. b) 387 parts of this chloroformate, dissolved in 2,500 parts of dry benzene, are treated with a stream of ammonia gas, then are subjected to the usual subsequent treatment (cf. example 3b).
By recrystallization of the crude product from benzene, 285 parts (= 77% of the theoretical yield) of (tris-bromomethyl-2-2-2) -ethyl carbamate are obtained in the form of white crystals. Fusion point :
110, -110.5 C.
EXAMPLE 10
387 parts of (tris-bromomethyl-2-2-2) -ethyl chloroformate are reacted in accordance with Example-4 with 118 parts of isopropylamide. The crude product is recrystallized twice from petroleum ether. We obtain,
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as white crystals, Ciris- (brananethyl-2-2-2) -ethyl N-iso-propylcarbamate in a yield of 255 parts. 62% of theoretical yield). Fusion point
84-85 C.
EXEMPY 11
To a solution of 96 parts of pentaerythritol-trichlorohydrin and 250 parts of benzene, is added 1 part of sodium carbonate and then, dropwise and with stirring, 60 parts of phenyl isocyanate dissolved in 80 parts of benzene. The reaction mixture is then slowly brought to the boil, and after 7 hours, 1 part of sodium methoxide is added thereto, then it is further boiled for 4 hours at reflux. It is then separated hot by suction, and the filtrate is concentrated until it is reduced by half.
The / trischloromethyl-2-2-2) -ethyl N-phenyl-carbamate obtained as crude product on cooling is recrystallized from benzene. @ Yield: 151 parts (= 97% of theoretical yield); melting point: 106-108 C.
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EXAMPLE 12
To a solution of 252 parts of N, N-dimethylurea and 5000 parts of ordinary benzene is added, at room temperature, a solution of 300 parts of triethylamine and 300 parts of benzene, and at the same time 762 parts of chloroformate. of (tris-chloromethyl-2-2-2) - ethyl.
After 10 hours, the triethylamine chloride is separated, the remaining solution is concentrated, then the syrupy residue of petroleum ether is added. Upon boiling of the petroleum ether residue mixture, the process product, namely (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N- (Nt, Nt-dimethylcarbamoyl) -carbamate precipitates as a white powder which is recrystallized from a petroleum ether-benzene mixture; fusion 91-93 C.
EXAMPLE 13
To a solution of 185 parts of dedecylamine, 100 parts of triethylamine and 1000 parts of benzene is added, at room temperature, 254 parts of chlorine.
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(tris-chloramethyl-2-2-2j.ethyl roformate. After 5 hours, the usual subsequent treatment is carried out. The yield of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N-dodecyl-carbamate which was recrystallized from petroleum ether, is 320 parts; melting point: 49-51 C.
EXAMPLE 14
A solution of 120 parts of N, N-dimethylhydrazine in 1000 parts of benzene is reacted at room temperature over 3 hours with 254 parts of (tris-chloromethyl-2- chloroformate. 2-2) -ethyl. After the usual further work-up and after recrystallization from petroleum ether, 240 parts of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl N- (N ', N'-dimethylamino) -carbamate are obtained; melting point 100-102 C.
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EXAMPLE 15
254 parts of (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl chloroformate, 200 parts of phenothiazine and 209 parts of dicyclohexylethylamine are boiled for 10 hours at boiling point in 1500 parts of anhydrous toluene.
After cooling, the reaction mixture is extracted for a short time with water; the organic layer is dried and concentrated until it is reduced to 500 parts. The proportion of unreacted phenothiazine precipitates and is separated. 500 parts of petroleum ether are added to the filtrate; the N-phenothiazine-carboxylic acid (tris-chloromethyl-2-2-2) -ethyl ester separates out as fine crystals (mp 160 to 162 C).
CLAIMS
1.- Compounds of general formula
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wherein R1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, amino, substituted amino, carbamyl or heterocyclic radicals, R2 is hydrogen or alkyl or aryl radicals - R, and R2 may form with the nitrogen of the amide, a heterocycle-, X1, X2 and X3 are halogen atoms, preferably chlorine or bromine.
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