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" NOUVEAUX ESTERS CARBAMIQUES HALOGENES A
EFFET THERAPEUTIQUE ".-
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La présente invention se rapporte à de nouveaux esters carbamiques halogénés à effet sédatif et hypnotique, de formule générale :
EMI2.1
Dans cette formule, R1 et R2 désignent de l'hydrogène, des radicaux alcoyle, cycloalcoyle , aryle, aralcoyle, amino, amino substitués ou carbamyle, ou des radicaux hétérocycli- ques, et R2 de l'hydrogène, des radicaux alcoyle ou aryle; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote de l'amide, un hétérocycle ; X1, X2 et X3 désignant des atomes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome.
On obtient ces nouveaux composés en substituant, par des méthodes connues en soi, dans des pentaérythritoltrihalohydrines de formule générale :
EMI2.2
dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations susmention- nées, le radical CO-N-R1 à l'hydrogène du groupe hydroxyle.
2 A cet effet, on fait réagir les trihalohydrines a) avec des halogénures de carbamyle
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b) avec du phospgène et ensuite avec une amine
EMI3.1
c) avec des uréthanes
EMI3.2
d) avec des esters d'acide halogénoformique et ensuite avec une amine
EMI3.3
e) avec du phosgène et un alcool, l'ester d'anhydride carbonique mixte ainsi obtenu étant ensuite mis en réaction avec une amine
EMI3.4
f) avec des isocyanates C - N - R,
0 ou g) avec de l'urée.
Dans ces formules, R-. et R2 ont les significations susmentionnées, R3 désignant un radical alcoyle inférieur.
EMI3.5
-Les pentaérythritoî-halohydrines nécessaires pour ces réactions, par exemple la pentaérythritol-trichlorhydrine, la pentaérythritol-tribromhydrine ou la pentaérythritol-dichlorobromhydrine, - appelées par la suite hydrines -, peuvent être obtenues, de façon simple et connue, à partir de pentaérythritol.
Les composés aminés qui se trouvent à la base des
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esters d'acide carboxylique peuvent être, par exemple, de l'ammoniac; des amines primaires aliphatiques, telles que la méthylamine, l'éthylamine, l'éthanolamine, l'isopropylamine, la butylamine, la dodécylamine; les amines primaires cyclo- aliphatiques, telles que la cyclohexylamine ; desamines primaires aromatiques, comme l'aniline, la toluidine, la pchloraniline; des amines primaires araliphatiques, par ex- emple la benzylamine; des hydrazines ; deshydrazines sub- stituées, comme la N, N-diméthylhydrazine, le dioxyde de Naminothiomorpholine, la phénylhydrazine; des urées, telles que l'urée, la N,N-diméthylurée, des amines primaires hétérocycliques, comme l'aminopyrimidine;
des amines secondaires aliphatiques, par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la diéthanolamine; des amines secondaires araliphatiques, comme la N-méthylaniline; des amines secondaires aromatiques, telles que la diphénylamine et des amines secondaires cycliques (R1 et R2 sont reliés entre eux en formant un système cyclique), telles que la pyrrolidone, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la thiomorpholine, le carbazole, la phénothiazine et la dibenzazépine.
Les produits du procédé peuvent être obtenus, par exemple, de la façon suivante :on dissout l'hydrine dans un solvant inerte, puis on la fait réagir, à température élevée, de préférence en présence de quantités équimolaires d'une base auxiliaire, avec la quantité stoechiométrique de chlorure de carbamyle ou d'abord avec du phosgène ou un ester d'acide chloroformique et ensuite avec une amine, Les sels de la base auxiliaire qui se forment au cours de ces réactions sont séparés. La solution restante est lavée avec de l'eau, puis est soumise au post-traitement habituel. On peut également faire réagir l'hydrine et le phosgène en présence d'un alcool inférieur.
On obtient alors un ester d'anhydride carbonique qu'on met en réaction, après sépara-
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tion des sels, à température moyenne, avec l'amine; lors de l'emploi de phosgène, il est indiqué de chasser de la solution, avant le traitement ultérieur, le phosgène n'ayant pas réagi par soufflage avec de l'air ou de l'azote.
Lorsqu'on part pour la préparation des esters car- bamiques d'une hydrine et d'un uréthane, on fait bouillir, par exemple, l'hydrine dans de l'uréthane en une quantité 5 à 10 fois plus élevée. La réaction terminée, c'est-à-dire lorsqu'il n'est plus séparé d'alcool, on introduit le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait la phase organique avec de l'éther, puis on soumet au traitement ultérieur habituel.
Lors de l'emploi d'isocyanate, on fait réagir, par exemple en solution benzénique bouillante, des quantités équimolaires de 1 'hydrine et de l'isocyanate, avec addition de quantités catalytiques d'une base, telle que le méthylate de sodium ou la pyridine. Le mélange réactionnel, duquel l'es- ter carbamique commence le plus souvent à se séparer au cours de la réaction méme,est soumis au traitement ultérieur habi- tuel.
En employant de l'urée, on chauffe cette dernière, avantageusement en présence d'une petite quantité de sel de zinc, avec un excès de l'hydrine, à des températures compri- ses entre 100 et 200 C jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'ammoniac. On sépare ensuite par distillation sous vide l'hydrine en excès et on soumet au traitement ultérieur ha- bituel.
Parmi les méthodes de préparation susmentionnées, le procédé à partir d'hydrine, d'amine et de phosgène qui est très avantageux au point de vue technique est suscepti- ble de nombreuses applications.
On a constaté, par des essais sur la souris, que les nouveaux composés possèdent d'excellentes propriétés sé- datives et hypnotiques, et que, tout en étant mieux supportés,
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ils dépassent l'effet sédatif et hypnotique de l'hydrate de chloral. Lors de ces essais, on a établi les doses moyennes léthales, hypnotiques, sédatives ainsi que les doses protégeant contre des électroconvulsions.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après :
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Doses léthales moyennes (DL50)' doses hypnotiques moyennes (DH 50) doses sédatives moyennes (DSO) et doses protégeant contre des électro-convulsions (DE), dan chaque cas en mg/kg du poids de la souris, après une seule admlnis-fraction, respecci-
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ment par voie intrapéritonéale (i.p.) et pérorale (p.o.) des esters carb"""iques suivant la présente invention et d'hydrate de chloral.-
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Composé administré LD50 Polo,* HD 0 Duré 1 SD 50 Polo* 1 ED 0 .p. p.o1; i.p. Durée dui.p. p.o. .p.
UIUH sommeil ClUH#################################################### ClCH2--C-CH2-o..co-NH2 488 950 60,5 8 62 146 77
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<tb> C1CH2
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 3
<tb>
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CLCH C1CH\ CH3 ClCHZ -----C-CH2-0-CO-NH-CH 595 1310 6.,z 4 53 146 73 ClCH2 ./ CH3 suivant l'exemple 4 BrCH BrCH 2 supérieur BRCH 2 supérieur BrCH2 -----C-CH2-0-CO-NHZ 380 à - - 91
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<tb> BrCH2 <SEP> 1000
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 9
<tb>
EMI7.7
BrCH2-,.
CH3 BrCH2--C-CHZ-0-CO-NH-CH 670 1110 80 13 57 196 107
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<tb> 2 <SEP> 'CIBrCH- <SEP> CH3
<tb> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 10
<tb> C1OH
<tb>
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C1"""'C-CH 576 1094 267 24,5 205 223 210
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<tb> CI <SEP> ,/ <SEP> OH
<tb> hydrate <SEP> de <SEP> chloral <SEP>
<tb>
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Les renseignements suivants sur la façon dont on a procédé aux essais complètent les/données du tableau :
Les substances, avant d'être administrées, ont été dissoutes dans de l'eau distillée, à l'aide de butylène glycol-1-3 et de mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane comme solvants. Les doses léthales ont été déterminées 48 heures après administration intrapéritonéale et 72 heures après administration pérorale.
Pour l'effet hypnotique, on a déterminé la dose moyenne nécessaire pour qu'un animal couché sur le c8té, ne se lève plus lorsqu'on exerce une légère pression sur la queue.
Par doses sédatives, on a désigné les doses nécessaires pour qu'une souris tombe d'un cylindre en toile métallique, monté obliquement, tournant lentement (6 tours/ mn) et ouvert vers le bas.
Pour déterminer les doses protectrices contre l'électro-convulsion, on a provoqué électriquement, après administration interpéritonéale des substances pharmaceutiques, des convulsions clonico-toniques au moyen d'électrodes oculaires (25 mA; 0,25 sec; 50 Hz). Comme doses protectrices ont j été indiquées celles qui protégeaient les animaux contre une convulsion tonique en extension des extrémités postéri- eures .
Les composés conformes à la présente invention, à effet thérapeutique, peuvent être administrés par voie orale, rectale, subcutanée, sous toutes les formes de préparation usuelles en pharmacologie.
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont en poids.
EXEMPLE 1
On fait arriver, goutte à goutte, à 60 C, 33 parties de chlorure de diméthylcarbamyle, à 58 parties de penta-
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érythritol-trichlorhydrine dissoutes dans 100 parties de pyridine sèche. Le mélange réactionnel qui s'échauffe spontanément à 75 C, est brassé pendant 5 heures à cette température. La pyridine en excès est évacuée sous dépression ; résidu est versé dans de l'eau glacée et est extrait rapide- ment à l'éther. La phase éthérifiée est séchée à fond et concentrée. Lors de la distillation du résidu restant, on obtient 48 parties ( = 61%) de N,N-diméthylmarbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme d'une huile incolore ; point d'ébullition 111-113 C/0,2 mm Hg.
EXEMPLE 2
On ajoute lentement et en brassant, à 40 C, 40 parties de chlorure d'acide pyrrolidine-N-carboxylique dissoutes dans 50 parties de benzène sec, à une solution de 58 parties de pentaérythritol-trichlorhydrine, de 31 parties de triéthylamine et de 200 parties de benzène sec. On élève la température lentement et on fait bouillir pendant 20 heures à reflux. Après refroidissement, on sépare par succion le chlorure de triéthylamine de la solution. On lave la solution benzénique deux fois,chaque fois avec 100 parties d'eau, puis on sépare le benzène par distillation - vers la fin sous vide - . Le résidu est recristallisé dans de l'alcool ou de l'éther de pétrole.
On obtient 61 parties ( = 71%),de N,N-pentaméthylène carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle sous forme de cristaux blancs (point de fusion 74 à 75 C).
EXEMPLE 3 a) On fait arriver en brassant, goutte à goutte, à -15 C, à 300 parties de phosgène dissoutes dans 400 parties de toluène sec, 536 parties de pentaérythritol-trichlorhydrine dissoutes dans 1000 parties de toluène sec, puis à -5 C, 518 parties de tributylamine dissoutes dans 800 parties de toluène-sec. On enlève le bain de refroidissement, on brasse pendant 26 heures à température ordinaire, puis on
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chasse le phosgène en excès au moyen d'azote. On lave la solution réactionnelle deux fois avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N et une fois avec de l'eau glacée, on la sèche et la concentre.
Lors de la distillation du résidu sous vide, on obtient 582 parties (=82% du rendement théorique) de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle ; point d'ébullition 92-95 C/0,2 mm Hg. b) on introduit en brassant, à 35 C (chauffage spontané), dans une solution de 180 parties de ce chloroformiate dans 800 parties de benzène, de l'ammoniac jusqu'à ce que le chloroformiate se soit transformé en c arbamate, puis on brasse pendant 3 heures à température ordinaire. On filtre la solution benzénique, on la lave avec de l'eau froide jusqu'à ce qu'elle soit exempte de chlorure et la concentre.
Après recristallisation du résidu dans de l'éther de pétrole et ensuite dans du cyclohexane, on obtient 146 parties ( =
92% du rendement théorique) de carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2) éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion 84-85 C.
EXEMPLE 4
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à température ordinaire, à 64,9 parties d'isopropylamine dissoutes dans 400 parties de benzène sec, 140 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle (cf.exemple 3a), dissoutes dans 100 parties de benzène sec. Après 3 heures, on filtre la solution, on la lave avec de l'eau et la concentre par évaporation. Le résidu fournit, après recristallisation dans de l'éther de pétrole, 128 parties ( = 84% du rendement théorique) de N-isopropyl-carbamate de (tris-
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câorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion 80-81 c.
EXEMPLE 5
Oh fait arriver goutte à goutte, en brassant, à 39 C, 508 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-
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2-2-2)-éthyle (cf. exemple 3a) dissoutes dans 500 parties de benzène, à 396 parties de cyclohexylamine dissoutes dans 2. 000 parties de benzène. Après 3 heures, on filtre la solu- tion et on la concentre par évaporation ménagée. Par recristallisation du résidu dans du benzène/éther de pétrole, on obtient 530 parties (=84% du rendement théorique) de N-cyclohexylcarbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion 108-109 C.
EXEMPLE 6
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à environ 35 C, 508 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle dans un mélange de 300 parties de bioxyde de N-aminothiomorpholine, de 200 parties de triéthylamine et de 2500 parties de benzène. On brasse ensuite pendant encore 15 heures à température ordinaire, puis on essore par succion. Le résidu de filtration est lavé avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de chlorure, séché et recristallisé dans de l'acétone/éther de pétrole. Le rendement en N-(N'-thiomorpholinodioxydo)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2) -éthyle qui se présente sous forme de cristaux blancs, est de 460 parties (=64% du rendement théorique). Point de fusion 142-143 c.
EXEMPLE 7 a) On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à 500 parties de phosgène dissoutes à -15 C dans 800 parties de toluène sec, d'abord 900 parties de pentaérythritoldichlorobromhydrine dissoutes dans 2000 parties de toluène sec, puis à -5 C, 703 parties de tri-n-butylamine dissoutes dans 1800 parties de toluène sec ; enlève ensuite le bain de refroidissement, puis on brasse pendant encore 20 heures à température ordinaire. Le traitement ultérieur est effectué comme décrit à l'exemple 3a.
Par distillation à deux reprises du produit 'brut, on obtient 840 parties (= 74% du rendement théorique) de chloroformiate de (bis-chloromé-
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thyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle pur d'un point d'ébullition de 107 C/0,5 mm Hg. b) On traite 298 parties de ce chloroformiate dissoutes dans 3000 parties de benzène, à environ 35 C, par un cou- rant de gaz ammoniac, puis on opère comme décrit à l'exemple
3b. Par recristallisation du produit brut dans du benzène/éther de pétrole, on obtient 245 parties ( = 88% du rendement théorique) de carbamate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle, sous forme de cristaux blancs d'un point de ; fusion de 79-80,5 C.
Analyse : Cl : Calculé : 25,5%; Br : Calculé : 28,70%
Trouvé : 24,9%; Trouvé : 28,5%.
EXEMPLE 8
On fait arriver goutte à goutte, en brassant, à environ 35 C, 298 parties de chloroformiate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle (cf. exemple 7a) dissoutes dans 500 parties de benzène sec, à 118 parties dtisopropyl- amine dissoutes dans 2000 parties de benzène sec, puis on soumet au traitement ultérieur habituel. Par recristallisation du produit brut dans de l'éther de pétrole, on obtient 280 parties ( = 88% du rendement théorique) de N-iso-propylcarbamate de (bis-chlorométhyl-2-2 bromométhyl-2)-éthyle sous forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 81 C.
Analyse : Cl : Carboulé: 21,5%; Br : Calculé : 24,9%
Trouvé : 22,1%; Trouvé : 24,9%.
EXEMPLE 9 a) A 400 parties de phosgène dissoutes dans 800 parties de toluène sec, on fait d'abord arriver, goutte à goutte, à -15 C, 1000 parties de pentaérythritol-tribromhydrine dissoutes dans 3000 parties de toluène anhydre, puis, à -5 c, 570 parties de tri-n-butylamine dissoutes dans 2800 parties de toluène. On traite ensuite le.mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 3a. Lors de la distillation du produit brut, on obtient 1050 parties ( @ 80%) de chloro-
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formiate de (tris-bromométhyl-2-2-2)-éthyle pur. Point d'é-
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bullition 135-137 C/1 mm Hg. b) 387 parties de ce chloroformiate, dissoutes dans 2500 parties de benzène sec, sont traitées par un courant de gaz ammoniac, puis sont soumises au traitement ultérieur habituel (cf. exemple 3b).
Par recristallisation du produit brut dans du benzène, on obtient 285 parties ( = 77% du rendement théorique) de carbamate de (tris-bromométhyl-2-2-2)- éthyle sous forme de cristaux blancs. Point de fusion :
110, -110,5 C.
EXEMPLE 10
On fait réagir, conformément à l'exemple-4, 387 parties de chloroformiate de (tris-bromométhyl-2-2-2)-éthyle avec 118 parties d'isopropylamide. Le produit brut est recristallisé deux fois dans de l'éther de pétrole. On obtient,
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sous forme de cristaux blancs, du N-iso-propylcarbamate de Ciris-(brananéthyl-2-2-2)-éthyle avec un rendement de 255 parties'. 62% du rendement théorique). Point de fusion
84-85 C.
EXEMPIE 11
A une solution de 96 parties de pentaérythritol- trichlorhydrine etnde 250 parties de benzène, on fait arriver 1 partie de carbonate de soude et ensuite, goutte à goutte et en brassant, 60 parties d'isocyanate de phényle dissoutes dans 80 parties de benzène. On porte ensuite lentement le mélange réactionnel à l'ébullition, et après 7 heures, on lui ajoute 1 partie de méthylate de sodium, puis on le fait encore bouillir pendant 4 heures à reflux. On sépare ensuite à chaud par succion, et on concentre le filtrat jusqu'à ce qu'il soit réduit de moitié.
Le N-phényl-carbamate de/tris- chlorométhyl-2-2-2)-éthyle obtenu comme produit brut lors du refroidissement, est recristallisé dans du benzène. @ Rendement :151 parties (= 97% du rendement théorique); point de fusion : 106-108 C.
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EXEMPLE 12
A une solution de 252 parties de N,N-diméthylurée et de 5000 parties de benzène ordinaire, on ajoute, à,température ordinaire, une solution de 300 parties de triéthylamine et de 300 parties de benzène, et en même temps 762 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle.
Après 10 heures, on sépare le chlorure de triéthylamine, on concentre la solution restante, puis on addition- ne le résidu sirupeux d'éther de pétrole. Lors de l'ébullition du mélange résidu éther de pétrole, le produit du procédé, à savoir le N-(Nt,Nt-diméthylcarbamoyl)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle précipite sous forme d'une poudre blanche qu'on recristallise dans un mélange éther de pétrole-benzène ; de fusion 91-93 C.
EXEMPLE 13
Une solution de 185 parties de dédécylamine, 100 parties de triéthylamine et 1000 parties de benzène est additionnée, à température ordinaire, de 254 parties de chlo-
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roformiate de (tris-chloraméthyl-2-2-2j.éthyle. Au bout de 5 heures, on soumet au traitement ultérieur habituel. Le rendement en N-dodécyl-carbamate de (tris-chlorométhyl- 2-2-2)-éthyle qu'on a fait recristalliser dans de l'éther de pétrole, s'élève à 320 parties ; de fusion : 49-51 C.
EXEMPLE 14
On fait réagir, à température ordinaire, en l'es- pace de 3 heures, une solution de 120 parties de N,N-dimé- thylhydrazine dans 1000 parties de benzène, avec 254 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle. Après le traitement ultérieur habituel et après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient 240 parties de N-(N', N'-diméthylamino)-carbamate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)- éthyle; point de fusion 100 à 102 C.
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EXEMPLE 15
On fait bouillir pendant 10 heures à l'ébullition, dans 1500 parties de toluène anhydre, 254 parties de chloroformiate de (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthyle, 200 parties de phénothiazine et 209 parties de dicyclohexyléthylamine.
Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel pendant peu de temps avec de l'eau; on sèche la couche organique et on la concentre jusqu'à ce qu'elle soit ramenée à 500 parties. La proportion de phénothiazine n'ayant pas réagi précipite et est séparée. Le filtrat est additionné de 500 parties d'éther de pétrole; l'ester (tris-chlorométhyl-2-2-2)-éthylique de l'acide N-phénothiazine-carboxylique se sépare sous forme de cristaux fine (point de fusion 160 à 162 C).
REVENDICATIONS
1.- Composés de formule générale
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dans laquelle R1 est de l'hydrogène, des groupes alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, amino, amino substitués, carbamyle ou des radicaux hétérocycliques, R2 est de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou aryle - R, et R2 pouvant former avec l'azote de l'amide, un hétérocycle-, X1, X2 et X3 sont des atomes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.