BE620167A

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Publication number: BE620167A
Authority: BE

Description


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  Nouveaux composés organiques et leur préparation. 
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  .' .. - Demanderesse a trouvé <M<a l'on obtient un hepd4cp<!pH.de 4 inconnu usqM'tci, e .iYyolutEmy...-ro3yl-I.-rr3---lysr-L- aeaxty--a.rîy--rn.a.an.-.-ifiolucyl-glyeyl-L-l,eucy.-. mé.ianrimei en condensant le nouveau tëtrapeptide, la It-pyro jRlut8înyl-L*ppplyl-l.-séï'yl-ï<-lysine> dans lenuel le groupe ±-=tu* dn reste de lysine oet ptot4pê sap un groupe approprié  Jp rroure fmide tprt4i'nal dq psttê de -Ya.ze est protépé éventuelle- ment iar un groupe aprronri4 et le groupe  e.rba,ricue dtt rpfte de lysine est éventuellement par un ''OliT3' pouvant réagir , . - avise les groupes avo-0 l,heayaeo.e, le apartvl-t,.,lsny L-pry.I,aaY.-,-isoleuaY.

   avn.--.euy1-I..mthioninanic.e dans , lequel éventuellement le roue p-carboxyliaue du rp5te d'aeid" as- 

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 panique est   otégé   par un groupe appropria puis en éliminant en un seul ou plusieurs stades les groupes protecteurs de l'hendé- 
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 eaoeptide ainsi obtenu de formule ci"-dessus, dans lequel le groupe amino du reste de lysine est protégé par un groupe approprie, le groupe   terminai   de   L-pyroglutamine   est éventuellement   protégé   par un groupe appropria et le groupe   @-carboxylique   du reste d'acide 
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 aspara1aue est éventuellement protépé par un groupe appropria* L'hendécapeptiae peut éventuellement être transformé en un sel1 par exemple en acétate, trifluoracétate, p-o7.uène-su.fanate, tartrate, ,1uconate.

   maléate, malate, métanesu1tonate, citrate. 



  Des exemples dé groupes introduits pour protéger le oroura amide terminal du reste de pyroglutemine sont les restes carhobenzocy,. to.uène-sulfonyle, carbo-tert.butoxy et p-n1tro- carbobpn7oxy. Des exemples de groupes protecteurs du groupe *¯ amino du reste de lysine sont les restes carbobenzoxy, toluène- 
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 sulfonyle, carbo-tert-butoxy, phtalyle, for1le, trifluoracétyle et   o-nitro-earbobenzoxy.   De*! exemples de groupes protecteurs du groupe 0-carboxylique du reste d'acide asparapique sont les restee 
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 bpnxyle, p-nitxc-benyle, méthyle., éthyle et tert.butyle ainsi que le proupe amide.

   Des exemples de groupes du tétrapeptide pouvant réagir avec ]e groupe amino terminai de lfheptapeptide sont l'azide et l eet* r !>-n1 tro-uhpnyl1que, les anhydrides non symétriques et h produit de réaction de l'acide avec le dicyclohexyl -carbodi-tm1de. 



  L'hendécapp.t1de préparé selon cette invention est un hypotenseur et il peut être utilisé comme anti-hypertenseur dans 1<="! cas d'hyoertenpion ainsi que pour régler l'abaissement de la tension artéripl1 nar exemple dans les interventions chirurgicales Fn raison de son action sur les va1!eux, il peut être dyalement utilisé1 ecue VasOdi18,ilLtt\1r dont. les trouves de circulation et les   spasmes   du système vaseulaire. Il peut servir d'agent pour accroître l'irrigation des vaisseaux coronaires dans les cas de spasmes coronaires, d'attaoue d'angine de poitrine et d'infarctus ainsi nue pour supprimer les spasmes vasculaires dans la   zone   d'ir- 

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 fixation des vaisseaux du cerveau.

   En outre, ce nouveau compose 
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 peut servir à faciliter la pénétration d'un aedament dôme les 
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 tissus par-la vote sanguine, 
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 Il existe un grand nombre dow possibilités de synthèse de ce nouvel hendécapeptide. On condense avantageuse#ent,. pour le préparer, l'ester p-nitro-ohénylique de la N-carbobezoxy-- tihénylalariine avec l'ester méthylique de la t-isoleucine puis on élimine le groupe benzoxyearbonyle et on condense l'eater d1pept1 dique ainsi obtenu avec la H-earbQbenzaxy-l  al fjyline et aprhs 411 minatton du groupe bnzoxycarbonyl., on condense l'ester tripepti- 1que formé avec l'ester ,..penzy11que de l'acidp M-carbobentoxy.1, asparagique.

   Apres élimination des troupes benr.oJYC41rbonyle. et ben-t zylee on fait réagir l'ester tétrapeptldlQue libre ainsi obtenu avec le carbonate de tert.butyle et p-nitro-phényle r> lt l'eat n' %4thyli que de la B.carbo-tertbutoxy-L-aspartrl.t.alanYl..L-phénYllanYl-t... isoleucine formé et transformé en azide par l'intermédiaire de l'h1- 
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 drazide (voir figure 1 ci-après). Cette azide est ensuite condensé 
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 avec le glycyl-L-lecyl-zethoninacidej, lequel est obtenu par condensation de la N-trityl-glycyl-L-leueine avec la L-.éthion1 et élimination du grorpe trityle puis l'heptappt1dlde ainsi 'obte.' nu est transfert en L-a sp4rtyl-L-alanyl -L-phênylalanyl-L-i sol oucyl. glycyl-L-leucyl-L...métl110n1nam1de par traitement avec l'acide tri- fluoraçétique (voir figure II). 



  Par ailleurs, on condense l'ester pnitro-phenyliq de l'acide !l";carbob'n.&oxy-L-pyrog1.utamlque avec la t-proline puis le dipeptide ainsi obtenu AvAc Ibeqtpr méthylique de 1* L-s6rvl.c Nr-carbobenzoxy-J,-lysine". lenvel est lu:t-meme obtenu par condensation de la N-tri tyl-L-sé:r:Lne avec l'ester méthylique de la é-Jl-ee.rbobPn:,' xoxy-t-lysine et élit'dnation du groupe trityle. Après éliminntlon. des groupes benzoxycarbonylp par hydrogénation catAlytique, on.,fait réagir l'ester tétx&peptidiquo libre ainsi forme, avec le carbonate de tert.butyle et p-nîtrophényle puis L'ester ¯éthylioue de la L-P1- ' rorlutamyl-L-pro1yl...L-dryl-- -N..car1;o-tel't. -b\1tO:3ly-t..lls:1ne fot''':, 

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 mé (voir fi,!ure III) est transformé en axide par l'intermédiaire de l'hydraride et 3'aawide est condensé avec l'heptapeptide décrit plus haut.

   Le traitement de l'hendécaept1de protégé au Moyen diacide tr1fluorcétique fournit l'hendécapeptide doué d'activité biologique (V01gUre IV), lequel est éventu'*lleatp t transformé 
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 en un sel. 
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  L'exemple 1 suivant décrit la préparation de, 'Pester m4thy-a lique de 1-î N-carlaahen,oxy-L--a.angl.L-phényllarty.-L.-lsa.eucirie (voir figure 1), l'exemple 2 la préparation de l'hydrazide de la N- carbo-trt.-butoxY.L-aprtyl-L-a18nyl-L-phénylalanyl-L-1soleucine (voir f Pur I), l'exemple 3 la préparation du L-aspartyl-L-alanYl- L- PhénYlé.llanYl-j8 eucyl-r.lycyl-L-l eucyl-L-méthioX1nmn1de (voir f1vure II), l'e 4 la préparation de l'efter méthylique de la L..pvroa3uamy:-L .prt.ylwLtér. -N.aarbcs.text.-tttx;ILlysi.ne (voir figure III) et l'exemple 5 la préparation du L-Py.co,utatnyi- L-prolyx-:.-aéryl-Ir-lyry3.-L-aspartyl-L--alanyl h--nhnyl.alany7.-L-i.ò- leucyl-lycyl-L-leucyl-L-méth10ninam1de (voir figure IV). 



  Sign'firation des abréviations utilisées dans les 
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 figurer et les exemples: 
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 H - Pyr - OH = L-pyroclutaatine H - Pro - OH = L-proline H - Ber .. OH = L-sérine H - Lys - OH = -lysine 
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 H - Jisp(tH)--0H acide L-llspara,1oue H - Ala - OH   L-alan1ne , ; H - pj,p   OH * L-phénylalï nine 
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 H ... Ile - OH * L-isoleucie 
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 p - Gly - OH = Glycine 
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 H - Leu - OH * 4'"'J.Pllf:.ii H - Met - SH2 = L-méthioinamide ff 
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 CBO * CarbofceriROxy j |i CTB CarbcHtfrt.-btttoxy 01 Tri = Tri,tT't ' ONP   p-ni.; a-plény'LOcy vMe   Methoty i bzz 

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 EXEMPLE \ CB0-41 -Phe-I?i *OCB . 



  (voir figure I) On dit! août It13 9 de CBO-Phe-ONP et 50 9 de lf-r1e ..o#, dans 1000 Ca-, de chlorofomc, on laisse au repos une nuit à 20*C puis on lave à l'eau, à lucide chlorhydrtoue dilue et avec du b1- carbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, 9n .ve" pore sous pression réduit** et on additionne la résidu d#4ther éthy- 11que. Il cristallise 13   f de CBQ-Phe-Il& -OCR 3 (point <?<' fusion M6*C qu'on dissout dates 1100 c  d'une solution 3,5-n d'acide . brom!11drfrue dans l'acide acétique glacial. Après 1 heure à 200C on évapora sous pression réduite, on ajoute de I*étheÎ éthylique, on dissout le produit er1stallilJé dans 600 ca de cblorQiorn' et on  Joute 48 ON 3 de trtéthyla.JI11ne, 72 g de d1cyclohexylearbodl-la1de et 68 g de CBO-41,*--09.

   On laisse au repos pendant une nuit à obe puis on filtre, on lave la solution à l'eau* à lucide ch1orby:1r1que dilué. et avec une solution eoueuse dil't bicarbonate de sodium, on èôcb 
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 sur le sulfate de. sodium, on évapore sous vide et on additionne 
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 le résidu d'éther éthylique. Il cristallise 132 g de CBO....u....Phe-I1r -(Point de fusion 152'C; ± a-720 = -20  dans l'acide acéti- que à 95%). 



  EXEMPLE 2i CTBsp-(OH-l-Phe-Ile -SH-SH-j. 



  (voir figure ï) On dissout 1-32 g de. CBO-Ala-Phe-Ile -OCH, dans 1500 #" d'une solution 3j,5-xi d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial on laisse 1 heure au repos à 20 0 puis on évapore sous 
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 pression réduite, on ajoute, de l'éther éthylique, on dissout le 
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 produit cristallisé dans 1200 en de chloroforme, on ajoute 95 g de CBO-A3p-(OBz)-OH 37 eu 3 de trléthylallt1ne et 60   de <11cyclohexyl... lI.rbod1.1m1p, paie on caisse au repos pendant une nuit à 0.0. on filtre, on lave la solution à l'eau, à l'acide cblorhyrtr1llue dilue 
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 et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur 
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 du sulfate de sodium on évapora sou* pression réduite et. on addition*' ne le résidu d'éther éthylique.

   Il cristallise 140 g de tetrapfpti- 

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 de (point de fusion; 135*C avec décomposition; ,a",1 4" dan. l'acide acétique à 95%) qu'on dissout dans 1600 On 3 de méthanol à 90% nuit on hydrogène a 20<'C et sous 1  pression normale sur un catalyseur au palladium pour éliminer les groupes benzoxycArbO- nyle et benzyle. On filtre, on évapore sous vide, on dissout le résidu dans 1200 em3 de diméthyl-foroemide et on ajoute 28 0%3 de   triéthylamine   et   200 g   de carbonate de   tert.-butyle   et p-nitro- 
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 phényle. Au bout de 40 heures à 20 G, on évapore sous vide, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'acide acétique dilué,on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous vide et on additionne d'éther éthylique.

   Il cristallise 93 g de 
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 CTB-Asp (OH)-Alp-Phe-Ile OCH 3 (point de fusion : 1200C avec dé- composition; *e[j7 " -55. dans le méthanol), ou'on additionne d'une solution de 250 g d'hydrate d'hydrazine dans 1000 car de méthanol. Après 4 jours à 20 C on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans 300 cm3 d'eau, on ajuste le pH à   4,5   
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 au moyen (''acide chlozhy9riane 4-nit on refroidit à 000 et on filtre On obtient ainsi 73 g de CB-.Asp(QH-Ala-.Phe.-I,e NH-HH2 (point de fusion 22C C avec décomposition ; /<C7 " -62  dans le méthanol). F.XF1o!PLE .3 : H....Asp(OH)-Ala-Phe-I1e -G2y-eu-,t-.et-HH.

   (voir figure II) Un dissout 129 g de Tri-Gly-Leu-OH, 45 g de R-Xet-x% etj 65 9 de di c"cloh exylcarbodi1.m1de 'dans 1300 em3 de chlorure de mé.   thylène,   un laisse une nuit au repos à 0 C puis on filtre,   m     lave?   
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 la solution à 1  acide chlorhydrioue dilué et avec du b1cartQnate de sodium acueux, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on additionne d'éther éthylique.

   On obtient 
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 ainsi 112 g de Tri-Rly-1-eu-Met-NHo (point de fusion : 212 C ar" -4' dans 1. d1auth11to*lI1idB) \111'On abandonne pendant 20 minutes à 9ô*C dans un mëlpnpe de 600 en 3 d'acide acétique cris,    talli sable   et 600 cm3 d'eau, puis on refroidit à 20 C, on   filtre, %   on évapore la solution sous pression réduite, on lave le   résidu     à l'éther éthylique et on le cristallise dans un mélange de métha-    
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 nol et d'éther.

   On obtient 62 g d'acétate de H-Gly-Leu-Net-UH2 !L- 

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 (point de fusion 130*C avec décomposition* -o-7l. -359 dans l'aci- de acétique à 95yC)* qu'on additionne d'une solution préparée en dissolvant 95 g de' C7B-Ast>(OU}..Ala...Phe...Ile -NH-JiIl2 dans 400 ffa' , d'acide chlorhydrique 2-n et 600 rAt3 de 41méthy1torm-:uI1de à -5<*C et en ajoutant 85 car de nitrite de sodium 2-n et, au bout de S minutes, 163 en" de triéthylamîne et 600 em3 de d1m4thYl,tona8J11de.. 



  On laisse au repos pendant une nuit à 0 C pute on évapore sous pression réduite on lave le résidu à l'acide chlornydriave dilué froide on le dissout dans du tétrahydrofurane et ou précipite par addition d'eau. On obtient ainsi 92 g de C'!'B,...4t.SP(OH)...Ala-Phe...X14 #ay| Leu..Het-Na2 (point de fusion$ 245 C; L4¯71 * *3$'' dans le dlné. thylforwaMlde) qu'on dissout dans 2000 3 d'acide trlluoraét1qUe et on laisse la solution au repos pfrdant une heure à 2SoC.

   On 4v&-* pore ensuite sous pression réduite  on diesout 10 résiéu Aan  la  méthanol, on ajoute 16. ça de tr1...n...butyl"mine et on précipite au moyen d'éther éthylique. - On obtient 77 e de 14-âsp(OH)-Àla.Ph*, Ile ...Gly-LeU-Het-N1i2 (!>oint de fusion.* 265ec arec décomposition; LaJ2. -36<' dans l'aida acétique à 9su).' EXÏMPM: A t H-Pyr-Pro -Ser-Lys(CTa)-OCH3- (voir figure III) On dissout 280 g de CBO-Pyr-ONP et 92 4 de H-Pyo a . dans un Mélange de 1000 Cil' de tétrahydrofurene et 300 CIl' (Peau, on ajoute en 20 minutes 400 ce .3 de SAOU 2-n et on laisse au repos pendant une nuit à 20.".

   On evaaore sous pression réduite, on 
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 additionne lu résidu de 1500 cn3 d'eau, on lave avec de l'acétate 
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 d'éthyle, on acidifie la solution aqueuse au moyen d'acide chlor- 
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 hy:ir:lque 4-n puis on extrait au tmiorurt de .éthylène on sèche la *- 
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 solution organioue sur du sulfata de sodium, on évapore sous près- 
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 . sion réduite et on additionne le résidu d'éther êtbylique..11 .crh.... tallise 170 g de C'30-pyr-pro -OR (point de fusion 198*<*; 21 " ...:.090 dans l'acide antique à z).. 

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  On dissout par ailleurs à OOC 270 g de i-Lya(CH4)-.flCH, 195 cm de tr1-n-butylem1ne, po ! de Tri-Ber-OH et 172 g de dicy- clohexylcarbodi-imide dans 5 litres de chloroforme, on laisse au repos pendant une nuit à 0 C puis on filtre, on lave la solution à l'acide   chlorhydrioue   dilué et avec du bicarbonate de sodium   aoueux,   on sèche sur sulfate de podium, on évapore sous pression 
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 * réduite et on ajoute de l'éther éthylioue.

   Il cristallise 342 g de Tri-5erwys(CBO)-OCH (point de fusion : t ï02 C; -a-7l -45" dans le diméthYlformmlde) qu'on dissout dans 200 c 3 d'acide acéti- que   glacial   et 2000 car  d'eau   et on abandonne la solution au repos      pendante   minutes   à 95 C.   On   ajouteensuite 2000   car   d'eaux on refroidit à 5 C, on filtre et on évapore la solution sous pression 
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 réduite.

   Cn dissout le résidu dans de l'eraioniacme normale on extrait au chlorure de   méthylène,     on   sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on addi- tienne le résidu d'éther   éthylique,   Il cristallise 179 g de H-Ser- 
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 Lye-(CBO)-OCH3 (poirt de fusion : 780C), qu'on dissout dans 1700 cas de chloroforme et 1130 cm3 d'acétonitrile en mène temps que les   @   170 g de   CBO-Pyr-Pro-OH   obtenus ci -dessus puis on ajoute 102 g de 
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 dicyclohe::ylcarbodi-lmide.

   On laisse une nuit au repos à OOC puis on filtre, on évapore la solution sous pression réduite, on dissout le résidu dans   l'acétate   d'éthyle, on lave la solution \ l'acide 
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 chlorhyrlrinue dilué et avec une solution aqueuse d  bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite et on   additioc/.e   le résidu d'éther éthylique, Il   cristal...   
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 lise 285 de tétrapertide (point de fusion 60OCe ,,"/u -?6a dans l'acide acétique à 95% qu'on dissout dans 2500 cm3 de méthanol et 
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 on hydrogène en préserve d'un catalyseur au platine ou au pallad1wlt à 20 C sous la   pressiez     normale,

     pour éliminer les groupes   benzoxy.     carbonylf     On   filtre, on additionne la solution d'éther   éthylique   
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 et on filtre le 0-Pyr-,>ro -Ser-Jys-OCH3 01 tenu- (Ii45 g, point de fusion; 80C j àJ1:; * -.34" dans l'acide acétique a bzz qu'on dissout dans 700 cm' d iméthy.formamide et on ajoute 150 g de      

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 carbonate de tert....but Ile et p..n1tro-ph6nyle, On laisse 4 jours . '1": ..": <u repos à 25*C pU1e.'ch évapore sous pression réduite, on lave le résidu à l'éther et inique et on le recristallise dans un mélango de chlorure de mèthylélia et d'éther 4tbylîoue.

   On obtient 140 g de H-Pyr-Pro 3 (point de fusion 90*C avec 4éc01IIPO- sition; f H-Pn-p;ro .Ser-tys-Asp-(Olt)-.a1f.-Pbe- #EXEMPLE f H-Pyy-Pro '8ep-Ï.ys-.sp*(OH)*l<-Phe- Ileu¯Qly-Lm-Het- H2 (vo:11" ,t1rure IV) On dissout 81 g de 9-Pyr-Pro -Sey-Jys dag$ 750 car* de méthanol, an ajoute 200 cm3 d'hydrate dJhydra:1ne on laisse au repos pendant une nuit à 200C puis on évapo"" sous pros- sion réduite, on dissout le résidu dans 900 cm3 de méthanol et on   ajoute 5   litres   d'éther   éthylique.

   Il   cristallise 61 9   de H-Pyr-Pro 
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 ..Sel'-Lys(CTB)..Nn...NB2 (point de fusion i 120*c rj2l   -6$* dan$ le méthanol) qu'on dissout dans .40 cm 3 d'acide chlorhydrique nore mal et 880 em3 de diméthylfor#am1de puis on ajoute à -5'*t 60 car 3 de nitrite de sodium 2-n   et    au bout de 5   minutes,   92 cm3 de   trié-     thylamine   et 65 g de H-Asp(OH)-ala-Phe-Ile-Gly-Leu-Met-NH2. On lais- se au repos pendant une nuit à 0 C puis on évapore sous pression   ré-   duite et on lave le résidu à l'éther éthylique et avec de l'acide 
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 acétique dilué. On obtient 82 g d benedcapeptide (point de fusion 2)OOC avec décomposition, /"aj?|0* -61  dans l'acide acétique à 95' qu'on dissout dans 2 litres d'acide tri fluor acétique.

   On laisse du repos pendant 1 beure   à   25 C puis on évapore sous pression réduite 
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 et on lave le résidu avec 1000 cr3 d'<*au ajustés à pH 6,5 par une addition de bicarbonate de sodium  On obtient 71 je de H-Pyr-PTo-Sér LYSAnp(OH)" 1.-Phe-1'OlY-LfU-Met-Na2 $OU$ la forme 4#une PQu4re difficilement soluble dans de l'eau   neutre*   Par hydrolyse acide sous atmosphère   d'azote,   ce produit donne l'acide glutamique, la 
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 proline, la serine, la lytine, l'acide aspara?1ue. l'alanine, la PU   nylalanine,   l'isoleucine, la glycine, la leucine, la méthionine et   l'ammoniaque   en proportions équimolaires. Le peptide libre peut être dissous dans l'eau en présence d'un équivalent d'un acide. 

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  Par évaporation, on obtient le sel correspondant.

Claims

R E S UM E.

La présente Invention comprend notamment! EMI14.1 1'') Un procédé de préparation d'un nouvel hend4capeptid8, le h-pYroglutamyl-L-pro7.y.-b..sry.-i-Zyayl-L-aspartyI-a.any'J.-b' Phénylalan-L-1soleucYl-glycyl-t-ieucyl-L-méth1on1naide, procédé selon lequel on élimine, en un seul ou éventuellement en plusieurs stades, le: groupes protecteurs d'un tel hendécapeptide dont le EMI14.2 groupe ±¯amino du reste de lysine est protégé par un groupe ap.. proarié, le groupe amide terminal du reste de L-pyrog-lutaMine est éventuellement protégé par un groupe approprié et le group.

-carboxy11uue du reste d'acide asparaginue est éventuellement protégé par un groupe approprié, et on transforme le cas échéant l'hendécapeptide en un sel.

2 ) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 ) présentant. les particularités suivantes, prises séparément ou en combinaison: a) le groupe amino du reste de lysine est protégé de EMI14.3 préférence tvir un groupé benzoxycarbonyle, toluènesulfonyle, t,- batoxy-carbqnvle, phtalyle, formyle, tr.f,uoraaîtyle ou pni.t3r- benzoxycarbcnyle, le groupe amide terminal du reste de L-pyrofiuta- mine est protégé de préférence par un groupe benzoxycarbonyle, to- luènesulfonyle, t.-lutoxyaarbonyle ou p-nitro-benzoxyeurbonyli et le groupe P-carboxylique du reste <J*acide asparogloue eqt woiifé de préférence par un reste benzYlJ'p-nitrobenzyle, méthyle, éthyle ou t-butyle ou pnr le groupe amide;

b) on prépare l'hePdécapept1de dont le ,ro"e am1nQ du reste de lysine est protêt de préférence par les restes spécial sous a) et éventuellement le groupe amide terminal du reste de Si¯ EMI14.4 pvroluTam1r et le groupe 9-carboxylique du reste de l'acide as- paraique sont protégés par les groupes spécifiés sous a) en con- densant le nouveau tétrapeptide, la L-pyrorlutamyl-L-prolYl-Lséryl <Desc/Clms Page number 15> 1,-lysine, dont le groupe amino du reste de lysine est protégé de préférence par un des restes spécifias sous a), le groupeamide EMI15.1 terminal du reste L-pyroglutsminyle est éventuellement protégé de préférence par un des reste*! spécifies sous a)

et le groupe car- boxylique du reste de lysine est éventuellement remplacé par un groupe pouvant réagir Avec les croupes minés, de préférence l'azide EMI15.2 ou l'ester p-nîtro-phénylique, les anhydrides non symdtrîcues et le produit de réaction de l'acide .avec le dicyclohoxylaîtrbodi-intde, avec un dérivé deheptapeptide de formule ït-a!5p8rtyl-Ï.-&l*nyl*I."phe<' nyl-alanyl--1so1eucyl-lyqyl-L-leucyl-L-.éth1on1namlde. dont éven. tuellement le groupe P-earboxylique du rest* aspartyle est fonction- nellement modifié par un groupe protecteur appropriât de préférence par un reste benzyle, p-rdtrobenzyle, méthyle, éthyle, t-butyle ou par le groupe amide.

3 ) A titre de produits industriels nouveaux. EMI15.3 a) Le L-PYPQllutem11-L-prQlr-L-sér11-1-1ysYl-L.aspartYl- ït-al8nyl-L-phnylalnl-ï<-isoleucyl-î.-lycyl-L-leucyl-t.-tBethionina!ni de; b) le dériva d'hf.!ndép.8.pptide spécifié sous a} dans le- quel le groupe t-am1i\O 'du reste de lysine ett protégé, de préfèrent ce par un des restes tels oue spécifiés sous 20) a), le groupe aai- de terminal du reste de L-nyrofluta#ine est éventuellement protégé, il de préférence par un des reptps spécifies sous 20) a) et le groupe 0-earboxyllaue du reste d'ac1dp asparaeîoue est eventuelleaent pro tégé de préférence p&r un des restes spécifiés sous 2 ) a).

4 ) Procédé de produit? et substance comme ci-dessus dé- crit avec référence aux exemples cités, @