JPS633000A - ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（■）： 〔式中、ＸはＨ１Ｃ２〜Ｃ５のアルカンカルがニル、Ｃ
３〜Ｃ６のカルがキシアルカンカルボニル又はｐ−トル
エンスルホニルで１）、Ａは／ＩＪシン、アラニン、ロ
イシン、フェニルアラニン、チロシン、リシン又はアル
ギニン残基であり、Ｂはグルタミン、プロリン、アルギ
ニン又はリシン残基もしくは直接的な化学結合であり、
ｎは１〜３の整数であり　Ｒ１はＨ又はＣ１〜Ｃ５のア
ルキルであり、そしてＣかにゾチド結合のグリシン、ア
ラニン、ロイシン、フェニルアラニン、グルタミン又ハ
セリン残基である場合、ＲはＣ１〜Ｃ３のアルコキシル
又はアミノ基であり又はＣが直接的な化学結合である場
合、Ｒはペプチド結合のグリシン、アラニン、ロイシン
、フェニルアラニン又ハセリンメチルエステル、エチル
エステル又はアミド残基である〕で表わされるペプチド
誘導体に関する。

この対象（グチドは興味あるものである。なぜならば、
病理上の組織に存在するタンノｆり質分解性酵素の作用
下で、それらは分解し、次の一般式（）： 〔式中、ｎ及びＲ１は式（１）におけるのと同じであり
、そしてそれぞれ、Ｃが前記アミノ酸残基又は他方水素
原子である場合、Ｒ２は上記で定義された通りである〕
のＣ−末端ペプチドエステル又はアミドを与えるからで
ある。これらのペプチド誘導体は自発的に環化し、そし
て次の一般弐〇ＩＤ：〔式中、ｎ及びＲ１け式（ｒ）に
おけるのと同じであり、ＲはＨ１メチル、イソブチル、
２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル又はベンジル
であり、そしてＲ４は水素原子であり、又はＲ４と共に
Ｒ３はジー、トリー又はテトラメチレン鎖を形成する〕
で表わされるスピロ環状ペプチドを与える。

式（２）のスピロ環状ペプチドは一部既知であり、−部
新規である。それらは、異なった生物学的システムに影
響を及ばず薬力学的に活性な物質である。従って、シク
ロ（Ｌ−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカ
ル？ニル＞　ハ、　実験動物の環境機能に対１７て（Ｌ
　Ｋｒｅｊｃｌなど、。

Ａｃｔｉｖｉｔａｓ　Ｎａｕｒｏｓａ　５ｕｐｅｒｉｏ
ｒ、出版物）及び委る他の薬理学的試験（Ｃｚａｃｈｏ
ａｌｏｖａｋ　ａｕｔｈｏｒｅｅｒｔｉｆｉｅｍｔｅ　
Ａ２３１２２７　）において注目すべき効果を示す。

前記スピロ環状ペプチドは比較的低い可溶性であり、そ
してこれは薬剤投与形を調製することにおいて好都合で
な−１．。

前記障害を克服するための可能なルートは、追加の任意
の変性されたアミノ酸又はそれよりも低分子量ペプチド
成分を含有する、十分に可溶性の、より親水性の前駆体
化合物を調製し、そして病態生理学的な条件下で、酵素
分解によって冒された（感染された又は炎症した）組織
においてそれぞれ薬力学的に活性な物質を与えることに
基づく。

従って、前記活性物質は、過剰投与による不都合な結果
を伴わないで、生物の実際の要求量に実質的に相当する
量で目的の器官にすぐに遊離されるか又は安全に運ばれ
、そしてその徐々の遊離により、長い時間にわたって所
望の効果を引き出す。

本発明によれば、前記式（至）のスピロ環状化合物によ
る安全で、効果的且つ経済的な薬物治療の目標は、薬物
前駆体（ブロー薬物）の特性における対象の式（１）の
−（ゾチド誘導体の使用によシ達成される。切断されて
いない完全な式（１）のペプチド誘導体は、生理学的に
不活性であり、そして非病理学的条件下で生物学的活性
物質を遊離しないで又は健康な組織に所望しない残基を
残さないで生物から代謝され、そして排除される。

対象の式（１）のペプチド誘導体の病態生理学的切断は
、ある純粋なタンパク質分解酵素（７°ロチアーゼ）、
たとえばトリプシン、カリクレイン、キモトリプシン、
カテプシンＧ、）ロンビン、プラスミン又は１Ｘ因子１
及びアミノエチダーゼ、たとえばロイシンアミノペプチ
ダーゼ、又はアミノジペプチジル−ペプチダーゼ、たと
えばＤＡＰ　■４ブチダーゼの作用下で又は脳、肝朦、
腎臓、膵臓、肺、心臓又は腸組織もしくは血清の生来の
内存性酵素システムの作用下で身体の温度及び−４でも
たらされる。

前記薬力学的に活性なスピロ環状ペプチド、すなわち式
（曲の２．５−ピペラジネジオン誘導体を得るために、
そのようにして遊離された式（Ｉｔ）の中間化合物の自
発的な環化は、病理学的に影響された組織において類似
する温和な条件下で約４〜１２時間、進行する。

上記の切断機構が、３７℃でｐＨ７，４の”Ｔｒｉｓ″
緩衝液（ｔｒ＋ｍ／ヒドロキシメチル／アミノメタンの
ための短縮名称）中でロイシンアミノペプチダーゼ（Ｌ
ＡＰ）　Ｋ　ヨリエチルロイシル−アラニル−１−アミ
ノ−１−シクロペンタンカルｄ？キシレー）（Ｒｆ＝０
．４４）を切断するために、ｎ−ブタノール：酢酸：水
の４：１：１溶液中での薄層クロマトグラフィーによっ
てインビトロで示された。その形成されたエチルアラニ
ル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルがキシレー）
　（Ｒｆ＝０．１６　）は、シクロ（アラニル−１−ア
はノーｌ−シクロインタン力ルゲニル）（Ｒｔ＝ｏ、６
４）を与えるために自発的に環化する。スピロ環状生成
物への出発ペプチド誘導体の二段階転換は、２時間のイ
ンキュベーションの後でさえ著しく進行する。類似する
証拠がまた、他のペプチド及び他の酵素システムのため
にも得られた。従って、エチルＮ−アセチルチロシル−
アラニル−１−アミノ−１−シクロ（ンタンカル？キシ
レート、エチル３−カルがキシゾロヒ芽ニルフェニルア
ラニル−７エニルアラニルー１−アミノ−１−シクロペ
ンタ／カル〆キシレート及びＮ−アセチルチロシル−１
−アミノ−１−シクロペンタンカルがニルセリンメチル
エステルは、キモトリジシンにより切断され、そしてエ
チルグリシル−プロリル−アラニル−１−アミノ−１−
シクロペンタンカルボキシレートハ同様にＤＡＰ　■に
より切断された。比較結果は、上記純粋な酵素の代わり
に酵素活性を有する生来の組織抽出物の使用により得ら
れた。

対象の式（１）のペプチド誘導体の構造的な目的は、第
１Ｋ所望する無視してよい毒性及び投与の生理学的観点
に集中された。従って、Ｃ−末端保護基としてＥｔ（エ
チル）を有する類似するエステルが好ましく、そして適
切な酸付加塩、すなわち有力的にはクエン酸塩への生成
物の転換が好都合であると思われた。生物学的に活性な
スピロ環状ペプチド誘導体への中間化合物の環化を促進
するために、予備策略が選ばれた。

対象の一般式（１）の化合物は、ペプチドの調製化学の
従来の方法によって得られる。対象化合物を調製するだ
めの適切なルートは、主に、次の一般式帽 Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｗ　　　　　　　　（転）〔式中、Ａ及び
Ｂは式（１）におけるのと同じであり、ＹはＣ２〜Ｃ５
のアルカンカルブニル又は保護基、たとえばベンジルオ
キシカルがニル又はｔ＠ｒｔ　−ブチルオキシカルがニ
ルであり、そしてＷはカルー？キシ活性化成分、たとえ
ば反応性ハロゲン原子又は無水物もしくは反応性エステ
ル機能体である〕で表わされる−１！グチドＩ導体と次
の一般式（ＩＩ）　：〔式中、ｎ　、　Ｒ’　、　Ｒ２
及びＣは前記に定義された通りである〕で表わされるイ
グチド酵導体とを反応？しめ、続いて、そのようにして
得られた（デチド誘導体を脱保護し、そしてその遊離さ
れた生成物の単離から成り、その後所望によυ、その生
成物は、酸付加塩に転換され又はアシル化される。

ｚｊ象の式（１）の化合物への便利なもう１つのルート
は、次の一般式（Ｖ）： 以下余白 〔式中、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ１は式（１）におけるのと同
じであシ、そしてＹ及びＷは式■におけるのと同じであ
る〕で表わされるペプチド誘導体とグリシン、アラニン
、ロイシン、フェニルアラニン又はセリンメチルエステ
ル、エチルエステルもしくはアミドとを反応せしめ、セ
して次に脱保護し、単離し、そして場合によっては塩を
形成し又はアシル化することから成る。

前記アシル化段階は、次の一般式： ％式％ 〔式中、Ｘは式（Ｉ）におけるのと同じである〕で表わ
されるカル？ン酸の反応性誘導体の使用にょシ、好まし
くはその酸無水物又はハロダン化物によシもたらされる
。製造のために必要とされる出発原料は、特許文献に記
載される方法にょシ利用できる既知の物質である。

さらに特別な方法が、次の非制限的な例によって例示さ
れる。融点はＫｏ　ｆ　ｌ　ｅ　ｒに基づいて決定され
、そして修正されていない。分析用サンプルは７０　Ｐ
ａで乾燥せしめられた。旋光性：　Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ　１４１　旋光計。１−　ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ
：水の４：１：１溶液（Ｓ、）及び１−　Ｂｕｄ）（：
　ＡｅＯＨ：ピリジン：水の１５：３：１０：６溶液（
Ｏ２）システムにおけるシリカダル（−Ｋｔｅａ＠Ｌｇ
ｅｌ　”Ｍａｒｅｋ）を充填する薄層クロマトグラフィ
ー。溶液の蒸発は回転真空蒸発器上で行なわれた。

竺ユ エチルベンジルオキシカルボニルロイシル−アラニル−
１−アミノ−１−シクロベンタンカルボキシレート： ジメチルホルムアミド（７０Ｉｎ／）中ペンノルオキシ
カルボニルロイシル−アラニン（６，７２，！ｉ’。

２０ｍモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
（２，３ｐ、２０ｍモル）を添加し、そして−５℃に冷
却した後、　Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジ
イミド＜４．４９＞を混合した。１時間の攪拌及び冷却
（−５℃）の後、Ｎ−エチルピペリジ７（２，８ｍ１）
によりその塩酸塩（３，８１゜２０ｍモル）から遊離さ
れたエチル１−アミノ−１−シクロにンタンカル？キシ
レートのジメチルホルムアミド（４（１＋／）溶液を添
加し、そしてその反応混合物をさらに２時間、室温で攪
拌した。

続いて１２時間放置した後、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ル尿素沈殿物を濾過し、ジメチルホルムアミドによシ洗
浄し、そしてそのＦ液を蒸発せしめた。

その残渣を酢酸エチル−水混合液中に溶解し、そしてそ
の有機相を、連続的に１Ｍ塩酸、水、５チ炭酸水素ナト
リウム及び水と共に振盪し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめ、そして蒸発せしめた。その残液を酢酸エチル
（２５ｍｇ）及び石油エーテル（２００ｍｅ）から結晶
化し、融点１０２〜１０４℃の標記化合物７．６．＠（
８０チ）を得、そして類似する再結晶化の後、その融点
は１０４〜１０６℃であった。〔α几’＝−３５，９°
（ｃ＝０．２゜メタノール）。

以下余白 エチルロイシル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペ
ンタンカルボキシレートクエン酸塩：メタノール（１０
０１１１／）中、前記エステル（７，５、ｉｉｒ、１５
．８ｍモル）の溶液に、トルエン（３０Ｉ１１／）中、
５チＰｄ／Ｃ触媒（０，８Ｉｉ）の懸濁液を添加した。

初期水素圧２　ＲＩｆＰｍ及び２０００　ｒ、ｐ、ｍ、
の攪拌速度でオートクレーブ中において、水添分解を室
温で行なった。１０分後、そのオートクレーブをガス抜
きし、触媒を戸去し、そしてｐ液を蒸発せしめた。その
残渣をメタノール（３９ｍｇ）中に溶解し、そしてクエ
ン酸（３，３１のメタノール（２０ｍｇ）溶液を添加し
た。その得られた溶液をエーテル３００ＪＩＪと共に徐
々に混合し、そして定常で２時間維持した後、クエン酸
塩の沈殿物を分離し、エーテルにより洗浄し、そしてデ
シケータ−中において五酸化リン上で乾燥せしめ、標記
生成物４６７ｇを得た。Ｒｆ＝０．４４　（Ｓ、）　　
、　Ｒｆ＝０．５８（Ｏ２）　　、　（α：）、＝−１
０，９°（ｅ　＝０．２　、　ＭａＯＨ）。

類似する方法により次の化合物を得た：エチルペンジル
オキシカルがニルアラニル−アラニル−１−アミノ−１
−シクロペンタンカルボキシレート、収率７６チ、融点
１３４〜１３６℃（酢酸エチル−石油エーテル）、［α
］　　＝−３９，２°（ｃ＝Ｏ３２，メタノール）；エ
チルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シクロイン
タンカル？キシレートクエン酸塩、融点＝９９〜１０２
℃、　Ｒｆ　＝０．４０　（Ｓ　）　　、　Ｒｆ＝０．
５６　（Ｏ２）　　、　Ｃα］、　＝−１４，８°（ｅ
　＝０．２　、　ＭｓＯＨ）　：メチルペンジルオキシ
カルがニルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シク
ロブタンカルボキシレート、融点＝１０１〜１０３℃、
〔α］　　＝−４３，０°；メチルアラニルーアラニル
ー１−アミノ−１−シクロブタンカルボキシレートクエ
ン酸塩、　Ｒｔ　＝０．２７（８１）　ＩＲｆ＝ｏ、５
２　（Ｏ２）　　、　［α）、＝−１２，９°；エチル
ベンジルオキシカルがニルアラニル−アラニル−１−ア
ミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレート。

融点＝１１０〜１１２℃、〔α）　　＝−４２，２°；
より チルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シクロヘキ
サンカルがキシレートクエンｅ塩、　ａｔ　＝０．３７
　（ｓ、）　　、　Ｒｒ＝ｏ、６ｓ　（Ｏ２）　　、　
Ｃα）、　＝−４２，２°；エチルヘンシルオキシカル
ボニルフェニルアラニル−フェニルアラニル−１−アミ
ノ−１−シクロインタンカルボキシレート （トルエン−石油エーテル）、〔α］　　＝−２２，５
°；エチルフェニルアラニル−フェニルアラニル−１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートクエン酸
塩、　Ｒｆ＝０．６４　（Ｓ、）　　、　Ｒｆ＝０．７
８（Ｓ２）。

〔α］　　＝−４，７°。

さらに調製された本発明の化合物及び中間体：：Ｌ　ｆ
　Ｊ／　ｉ　６　ｙ　ｉ　　−ブチルオキシカルがニル
−Ｈｇ−ニトロアルギニル−アラニル−１−アミノ−１
−シクロインタンカルボキシレート（ＮＫ：アルギニン
残基におけるグアニジンＮ原子）　：　Ｎ（１−ｔｓｒ
ｔ　−）ｆルオキシ力ルがニルーＨｆＫ−二トロアルギ
ニン及ヒエチルアラニル−１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボキシレートヒドロプロミドからＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドを用いてカルがジイミド技法によって
得られた。融点＝１１２〜１１５℃（酢酸エチル）、〔
α］　　＝−２０，４゜（ｅ　＝０．２　、　ＭｅＯＨ
）。

エチルアセチルロイシル−ＨＥ−ニトロアルギニル−ア
ラニル−１−アミノ−１−シクロ（ンタンカル？キシレ
ート：Ｎ−アセチルロイシン及ヒエチルＮｇ−ニトロア
ルギニル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタン
カルボキシレート塩酸塩が同様にして得られた。収率＝
６９チ、融点＝２２３〜２２５℃（水性エタノール）　
、　Ｒｆ　＝０．３３　（Ｓ、）　、　Ｒｆ＝０．６９
　（Ｓ２）　、　Ｃα）、＝−１１，８゜（ｃ＝０．２
．ジメチルホルムアミド）。

メチルアセチルロイシル−Ｈｌ　：ｉ’′Ｅｌ　７−ベ
ンジルオキシカルがニルリシル−アラニル−１−アミノ
−１−シクロペンタンカルボキシレート二Ｎ−アセチル
ロイシン及びメチルＮ　：Ｌ７’′０７−ペンシルオキ
シカルがニルリシル−アラニル−１−ア＜ノー１−シク
ロペンタンカルボキシレート塩酸塩カラ同様にして得ら
れた。収率＝７２％、融点＝２０２〜２０４℃、　Ｒｆ
＝０．５２　（Ｓ、）　　、　Ｒｆ＝０．６３（Ｓ２）
１〔α）、＝−４１，６°（ｅ−０，２，Ｍ・ＯＨ）。

エチルアセチルロイシル−アルギニル−アラニル−１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：
その類似するＮｇ−ニトロアルギニル類似体から圧力水
添分解性（６ＭＰａ　）脱保護によって得られた。収率
冨７８％、融点＝２０３〜２０５℃（メタノール−酢酸
エチル）、〔α〕２０＝　−３２，１’（ｅ　＝　０．
２　、　ＭｅＯＨ）。

メチルアセチルロイシル−リシル−アラニル−１−アミ
ノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：その
類似するベンジルオキシカル−ニル誘導体の圧力水添分
解（２ＭＰａ　）によって同様に得られた。収率＝８５
チ、融点＝２１０〜２１２℃（メタノール−酢酸エチル
）、〔α］　　＝−４７，１゜（ｃ　＝０．２　、　Ｍ
ｌ！ＯＨ）。

注：メタノールー酢酸エチルの代わりにまた、ＭｅＯＨ
−ＡｅＯｇｔ　（Ａｃ−アセチル、　Ｅｔ−エチル）を
使用することもできる。

例２ ベンジルオキシカル７＋？ニルグリシル−プロリル−ア
ラニンメチルエステル： ベンジルオキシカルがニルグリシル−プロリン４ンタク
ロロフエニルエステル（５，５５ｇ、１０ｍモル）のジ
メチルホルムアミド（３（Ｈ＋ｌ）溶液に、Ｎ−エチル
ピ（リジンＣ１，４ｍ１）にょシその塩酸塩（１，４１
、１０ｍモル）から遊離されたアラニンメチルエステル
を添加した。５時間攪拌しそして１２時間、室温で維持
した後、その溶液を蒸発せしめ、その残渣を酢酸エチル
中に取り、そしてその有機相を連続的に１Ｍ塩酸、水、
５％炭酸水素す）　ＩＪウム及び水により洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめた。

その残渣を酢酸エチル−石油エーテルから結晶化し、融
点１０３〜１０６℃の標記生成物１．９５Ｉｉ（５０％
）を得た。分析用サンプルを同様に再結晶化し、融点１
０５〜１０８℃の生成物を得た。

〔α）、＝−１００，１°（ｅ　＝　０．２　、　Ｍ＠
ＯＨ）。

前記エステルのアルカリ加水分解によってベンジルオキ
シカルがニルグリシルーグロリルーアラニンを得た。収
率＝７９チ、融点＝１４４〜１４５℃（基台メチレンー
石油エーテル）。

〔α〕。＝−９５，６°。

前記化合物及びエチル１−アミノ−１−シクロインタン
カル？キシレートから例１の方法によってエチルベンジ
ルオキシカルボニルグリシルーグロリルーアラニルーｌ
−アミノ−１−シクロペンタンカル鱈？キシレートを得
た。収率＝７８％。

〔α）２０＝−６１，５°。

前記生成物の水添分解性脱保膿によってエチルグリシル
−プロリル−アラニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカル？キシレートクエン［１得た。融点＝１１５〜１
１８℃、Ｒｆ＝０．２２（Ｓｌ）。

Ｒｔ＝ｏ、５ｓ　（ｓ２）　ｒ　Ｃα）、＝−６２，７
°。

例３ エチル３−カルΔ？キシグロピオニルフェニルアラニル
ーフェニルアラニル−１−’ｙミノー１−シクロペンタ
ンカルボキシレート： エチルベンジルオキシカルがニルフェニルアラニル−フ
ェニルアラニル−１−アミノ−１−シクロペンタンカル
ボキシレート（５９０１１１１ｉ＋、１ｍモル）のメタ
ノール溶液を、例１の方法によって水素添加した。メタ
ノール溶液を蒸発せしめ、テトラヒドロフラン中に溶解
し、蒸発せしめ、そして８０℃で２時間、ジメチルホル
ムアミド中、グルタル酸無水物（１７５ｍ／）によジア
シル化した。

その反応混合物を蒸発せしめ、そしてその生成物を水に
より沈殿せしめ、標記化合物を得た。融点＝１９３〜１
９６℃（ジメチルホルムアミド−水）。

例４ Ｎ、Ｏ−ジアセチルチロシル−アラニンメチルエステル
： Ｎ、０−ジアセチルチロシン（１３，３ＩＩ、５０ｍモ
ル）及びＮ−エチルピペリジン（’Ｉｔ）（Ｄ前もって
一１５℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１００ｍ）
溶液に、エチルクロロホルメート（５＃Ｉ／）を添加し
た。攪拌及び冷却（−１５℃）を１５分間行なった後、
Ｎ−エチルピペリジン（７ｍ／）によりその塩酸塩（７
，０ｇ、５０ｍモル）から遊離されたアラニンメチルエ
ステルを混合した。０℃で２時間、攪拌し、そして室温
で１２時間保持した後、その溶液を蒸発せしめ、その残
渣を酢酸エチル中に取シ、そしてその有機相を連続的に
１Ｍ塩酸、水、５チ炭酸水素ナトリウム及び水により洗
浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥せしめ、そして
蒸発せしめ友。２−プロパノ−ルー石油エーテルからの
結晶化は、標記生成物１０．６ｇ（６０チ）を与えた。

分析用サンプルを同様にして再結晶化した。融点−１７
３〜１７６℃。

Ｎ−アセチルチロシル−アラニン： メタノール（１００ｄ）中に溶離された前記保護された
エステル（７ｇ、２０ｍモル）を、２Ｍ水酸化ナトリウ
ム（９５ｍ／）により１時間、加水分解し丸。その反応
混合物を既知方法で加工し、非晶質生成物を得た。Ｒｆ
＝０．５９　（Ｓｌ）　　、　Ｒｆ　＝０、６７　（８
２）。

エチルＮ−アセチルチロシル−アラニル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボキシレート：前記化合物及び
エチル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレ
ートから例１の方法ニヨって得た。収率＝８８チ、融点
＝１６８〜１７１℃。

〔α）”　＝−３，１’（ｃ　＝０．２　、　ＭｅＯＨ
）　＠類似する方法により次の化合物を得た：エチルｔ
ｓ＋ｒｔ−ブチルオキシカル？ニルグルタミニルー１−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート：　ｔｓ
ｒｔ−プチルオキシカルデニルグルタミン及びエチル１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートから得
た。収率＝６２’１融点＝１３１〜１３２℃。

エチルグルタミニル−ｌ−アミノ−１−シクロペンタン
カルボキシレート塩酸塩：氷酢酸中において塩化水素に
よる前記化合物の脱保獲によって得た。Ｒｆ＝ｏ、３ｓ
　（８，）　、　Ｒｆ＝ｏ、４４　（８２）。

エチルＮ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルがニル−Ｎ０
−ベンジルオキシカルがニルリシル−グルタミニルー１
−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート：それ
ぞれ保護されたりシン化合物及び前記ジイプチドエチル
エステルから無水物技法によって得た。収率＝９３％、
融点＝１２７〜１３０℃。

エチルＮｏ−ベンジルオキシカルがニルリシル−グルタ
ミニルー１−アミノ−１−シクロインタンカルボキシレ
ート塩酸塩：前記化合物の類似する脱保護によって得た
。Ｒｆ　＝０．２８　（８，）、　Ｒｆ　＝０、６３　
（Ｓ２）。

エチルアセチルロイシル−Ｎｏ−ベンジルオキシカルボ
ニルリシル−グルタミニルー１−アミノ−１−シクロ（
ンタンカルはキシレートニジメチルホルムアミド中にお
いてＮ−アセチルロイクン及びその対応するトリペプチ
ドエチルエステルからＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
存在下でカルがジイミド技法によって得た。融点＝２３
１〜２３２℃（水性ジメチルホルムアミド）。

エチルアセチルロイシル−リシル−グルタミニルーｌ−
アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：
前記銹導体の水添分解性脱保護によって得た。メタノー
ル−エーテルから結晶化した後、Ｒｆ　＝０．２４　（
８，）　、　Ｒｆ　＝０．５１　（８□）であった。

エチルＮ”　−ｔ＠ｒｔ　−７’チルオキシカルがニル
ーＮＯ−ベンジルオキシカルがニルリシル−グリシル−
１−−ｒミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート：
それぞれ保護されたりシン及びエチルグリシル−１−ア
ミノ−１−シクロ４ンタンカル？キシレートヒドロプロ
ミドから無水物技法によって得た。Ｒｔ　＝０．４１　
（ｓ、）　、　Ｒｔ　＝０．７２　（ｓ２）。

エチルＮ０−ペンツルオキシカルボニルリシル−クリシ
ル−１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート
塩酸塩：上記のようにして前記化合物の類似する脱保護
によって得た。Ｒｆ＝０．２８（Ｓ、）　、　Ｒｆ　＝
０．６３　（Ｓ２）。

エチルアセチルロイシル−Ｎｆｌ−ベンジルオキシカル
ＴＪ？ニルリシル−グリシル−１−アミノ−１−シクロ
ペンタンカルボキシレート：ジメチルホルムアミド中に
おいてＮ−アセチルロイシン及び前記トリペプチドのエ
チルエステルから得た。融点＝１７９〜１８２℃（水性
ジメチルホルムアミド）。

エチルアセチルロイシル−リシル−グリシル−１−アミ
ノ−１−シクロペンタンカルボキシレート酢酸塩：前記
化合物の水添分解性脱保護によつて得た。メタノール−
エーテルから結晶化した後、Ｒｔ　＝０．２５　（ｓ、
）　、　Ｒｔ　−０，５４（ｓ２）であった。

メチルＮ、Ｏ−ジアセチルチロシル−１−アミノ−１−
シクロ（ンタ／カルボキシレー）　：Ｎ。

０−ジアセチルチロシン及びメチル１−アミノ−１−シ
クロペンタンカルボキシレートから無水物技法によって
得た。収率＝４３チ、融点−２１０〜２１２℃（エタノ
ール）。

Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルｄｆン酸：前記エステルのアルカリ加水分解によ
って得た。融点＝２５２〜２５４℃（水性エタノール）
。

Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１−シクロペンタ
ンカルがニルセリンメチルエステル：前記酸及びセリン
メチルエステルから同様にして得た。融点＝１２８〜１
３２℃（２−グロノ４／−ルー石油エーテル）、〔α］
”＝＋８．６°。

例５ エチルベンジルオキシカルがニルアラニル−グリシル−
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート： Ｎ−エチルビ（リジン（０，７１ｆｆｊ）によりその塩
酸塩（１，０，ｊ９，５ｍモル）から遊離されたエチル
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレートのジ
メチルホルムアミド（２５ｍ／）溶液に、ベンジルオキ
シカルがニルアラニル−グリシンｐ−二トロフェニルエ
ステル（２，１ｇ、５ｍモル）全少量づつ添加した。３
時間の攪拌及び室温での１２時間の放置の後、その溶液
を蒸発せしめ、その残渣を酢酸エチル中に取ジ、そして
連続的に１チアンモニア及び水によシ抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥せしめ、そして蒸発せしめた。その
残渣を酢酸エチル−石油エーテルから結晶化し、融点１
１９〜１２１℃の標記生成物１．４ｐ（６７％）を得た
。分析用サンプルを同様にして結晶化した場合、融点１
３７〜１３９℃であった。

〔α）　　＝−３，４°。

例１に記載しているようにしての前記化合物の水添分解
性脱保護は、エチルアラニル−グリシル−１−アミノ−
１−シクロペンタンカルボキシレートクエン酸塩を与え
た。Ｒｆ＝０．２８（Ｓ、）。

Ｒｒ＝ｏ、７１（ｓ２）　　、　Ｃα）、＝＋７．３°
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＨ、Ｃ＿２〜Ｃ＿５のアルカンカルボニル
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿６のカルボキシアルカンカルボニル又は
   ｐ−トルエンスルホニルであり、Ａはグリシン、アラニ
   ン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リシン又
   はアルギニン残基であり、Ｂはグルタミン、プロリン、
   アルギニン又はリシン残基もしくは直接的な化学結合で
   あわ、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ＾１はＨ又はＣ＿１
   〜Ｃ＿３のアルキルであり、そしてＣがペプチド結合の
   グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、グ
   ルタミン又はセリン残基である場合、Ｒ＾２はＣ＿１〜
   Ｃ＿３のアルコキシル又はアミノ基であり又はＣが直接
   的な化学結合である場合、Ｒ＾２はペプチド結合のグリ
   シン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン又はセリ
   ンメチルエステル、エチルエステル又はアミド残基であ
   る〕で表わされるペプチド誘導体及び医薬的に許容でき
   るその酸付加塩。 ２、エチルロイシル−アラニル−１−アミノ−１−シク
   ロペンタンカルボキシレート及びそのクエン酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸
   付加塩。 ３、エチルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シク
   ロペンタンカルボキシレート及びそのクエン酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸
   付加塩。 ４、メチルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シク
   ロブタンカルボキシレート及びそのクエン酸塩である特
   許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸付
   加塩。 ５、エチルアラニル−アラニル−１−アミノ−１−シク
   ロヘキサンカルボキシレート及びそのクエン酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸
   付加塩。 ６、エチルフェニルアラニル−フェニルアラニル−１−
   アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及びその
   クエン酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド
   誘導体及びその酸付加塩。 ７、エチルグリシル−プロリル−アラニル−１−アミノ
   −１−シクロペンタンカルボキシレート及びそのクエン
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体
   及びその酸付加塩。 ８、エチル３−カルボキシプロピオニルフェニルアラニ
   ル−フェニルアラニル−１−アミノ−１−シクロペンタ
   ンカルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
   ペプチド誘導体及びその酸付加塩。 ９、エチルＮ−アセチルチロシル−アラニル−１−アミ
   ノ−１−シクロペンタンカルボキシレートである特許請
   求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸付加塩
   。 １０、エチルアセチルロイシル−リシル−グルタミニル
   −１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及
   びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
   ド誘導体及びその酸付加塩。 １１、エチルアセチルロイシル−リシル−グリシル−１
   −アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及びそ
   の酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘
   導体及びその酸付加塩。 １２、Ｎ−アセチルチロシル−１−アミノ−１−シクロ
   ペンタンカルボニルセリンメチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸付加塩
   。 １３、エチルグルタミニル−１−アミノ−１−シクロペ
   ンタンカルボキシレート及びその塩酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその酸付加塩。 １４、エチルアラニル−グリシル−１−アミノ−１−シ
   クロペンタンカルボキシレート及びそのクエン酸塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体及びその
   酸付加塩。 １５、エチルアセチルロイシル−アルギニル−アラニル
   −１−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及
   びその酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
   ド誘導体及びその酸付加塩。 １６、メチルアセチルロイシル−リシル−アラニル−１
   −アミノ−１−シクロペンタンカルボキシレート及びそ
   の酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘
   導体及びその酸付加塩。