BE620485A - - Google Patents

Info

Publication number
BE620485A
BE620485A BE620485DA BE620485A BE 620485 A BE620485 A BE 620485A BE 620485D A BE620485D A BE 620485DA BE 620485 A BE620485 A BE 620485A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
amino
group
aromatic
carbon atoms
desc
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Publication of BE620485A publication Critical patent/BE620485A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/18—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/14—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 rrpeM'e a .8JBino-ftleoylatioa d'amine$ arona-tiques ou 'aromat1queehtércoyeliqucs secondaires. 
 EMI1.2 
 



  Par le terme "amino-alcoylation", on entend l1 introduction 
 EMI1.3 
 du radical Ê 1> o R1 et R2 représentent dea groupes alcoyles, tandis que A représente un radical alcoylène   à   chaîne droite ou ramifiée. 
 EMI1.4 
 



  Dans de nombreux cas, l'amino-aleoylation d'sainta 11ph tiques secondaires simples peut être effectuée directement   p   traitement de l'aminé secondaire, par exemple   avec   un dériré 
 EMI1.5 
 halogène d'un dialcoyl-amino-aloane. 



  Toutefois lors de Ilaminc-alcoylation d'aminés seconder 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 tot <µi "'"" f--T,#' o<t terteen1: 10B électrons .ont r#a:!  ; 'I!!J 14 l'esrp's 'l, \J2:ote et qui, par conséquent, ont de faibles 'J.\-;)J:f,';:1""" ,r\":2i:')'}1: ce simple procéda deaminc-alocylation ne ?t'Lr2, "<-":' lement pas.

   Comme aminée faiblement aoidee, '--on aidera u - - ß emp., la diphényl-smine et ses dérives nuo.é,i, psa nbç # li>9 ainei qu'une série d'amines aromatiques-hétdeo. o101iq\i).{ p '3ndairee connexes à la diphényl-amine, où l'atome d'azote rsis î.âcorpor6 au noyau hétérocyclique. la N-alcoylation des composta de ce genre peut être effectuée en transformant,au moyen d'une base forte, comme par exemple l'amidure de lithium ou de etdiumq l'aminé secondaire en dérivé N-alcalin correspon- dont, puis en le faisant réagir avec l'agent d'aloo11ation tous fo.'me d9>n ester réactionnel d'un dialcoyl-amino-alcanolg par exempl A¯feaigéïiur9a Paffsi ?,ex composée, pouvant être préparés par ce dernier procédée on peut citer la 10-dialcoyl-amino-alcoyl-phénothiazine et ses dêrivéa nucléaires substitués, de même que la 5-dialcoyl- o . - , ¯ :5 ;

  ,jazépins et ses dérivés. La plupart â9 ces " 7iT';'=: :,4 .99 propriétés thérapeutiques de valeur. 



  0 2o-<- Q' .",g;2, re a1  peut obtenir la lü-,3'-diméthyl.attino- @P11flrQt21 en condensant le composé N-alcalin de la $hêmt>\*r7 < vn  str réactionnel de 3-diméthylamino*l- propanol, Ses deux composée réactionnels sont instables et doi- vent être utilisée immédiatement. Le composé N-aloalin est, de prr ^ r( - moyen d'une suspension d'amidure de sedlî# /": ¯r5" T '. u  inerte, comme par exemple le toluène ou 3 sy"?" -. 0 przoeee implique à la fois des dangers d'incendie et 4'Gp0± la ?g@ générale, le 3-diathyl-aminowi-oh'.oro- pIÇ'i@I)"H' -"-'' : :;^?  îsîîa dérivé réactionnel du 3-diméthyl- ' .4--:

   âr :1 *3t toxique et on le prépare à partir le 7v"e"j. --?-*±<? s>q2, q au shierure de thionyle, qui exerce un effet très irritait vur les membranes muqueuses. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 fi Les dérivés de 5H-dibenb)aépir.e, par exempts ï 5-(5l-diffiéthyl-affiino-prpyl)5E-àibvin3fbyf )aaépino- ses* i < #*> sus par un procédé a6J:r..içe?is .".a-',-'r ¯ 2*l¯i -"::,..:!" '- :W .Viv.v et présentant les aises 1;,,:...n".v±...- -.;: '" Suivant la présenta z w .... trous que, pea- L:....! J nouveau procédé, on povit o.ï w , une étape Vu .. excellent rendement, les omc6 tx-scités ainsi qu  1 i¯ vés N-dialcoyl-9jaino-a2;--lio-c .. '-- série dtutr6 ami0 aromatioues ou aromatir;.-ß ;: .ooyo::cuea secondaLres..

   B@ 1 le nouveau procédé suivant la présente invention ren.\i .,, ¯... ¯ l'emploi d'un milieu réactionnel inerte; en o tï0 0 2,,'; cl ¯j,- sants réactionnels utilisés SÓ1t :., kÈ':8 et peuvv '; 1i!'", 4.'-;nus facilement. 



  La caractériati;"':'::1 ;F¯. =y r¯ ¯ procédé \:. . ¯ . :'¯. ¯ L invention consiste- à ¯::-::.'> a;:r = . - ,-:!1poa ds .. .- r générale 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 où X représente deux atora-ee dhyrj-'e séparas, reliée chacun à leur noyau aromatique respectif, .1 pouvant également rspréstarï ter zéro, 0, S, CE 2P CH.-CE2 ou CE * OS, Rl représentant un hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, pouvant être substitué par un halogène, un # groupe alcoxy, un groupe acyle OCRk, où RI représente un groupe alcoyle, de préférence à 1-3 at a:

   carbonel, eu un  2Dôupe Dru , où Y représente 0 ou 3 et ... - groupe alot.yle. d -3brétd- ronce à 1-6 atomisa de carbone -#. quci -12 e la !aês@ i,L, , cation que IL, R, et R étant ¯" 3= ues sa dîftgtenteu 0 ave un ester d'acide carbonique J'.;y . ;é4.=,ra.e 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 e 1 Ots reprênente groupe R est radio o R3 représente un groupe A<'N p' où A est un radical alcoyi- lène primaire à chaîne droite ou ramifiée à 2-6 atomes de car- bone, l'atome d'azote étant ramifié en position 2 ou 3, R5 re présentant un groupe alcoyle, de préférence à 1-6 atomes de carbone, ou les deux groupes R5 formant éventuellement ensemble,! avec l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique substitué, tandis que R4 a la mme signification que R3 ou représente un groupe alcoyle, de préférence à 1-6 atomes de carbone.

   Ensuite, on isole le produit obtenu,   répondant &   la formule 
 EMI4.2 
 où.   X,   A, R1 R2 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. 



   Le procédé d'amino-alcoylation suivant la présente inven- tion est un nouveau procédé d'alcoylation directe, qui n'est pas général pour les esters de l'acide carbonique. Le procédé est spécifique aux esters d'acides carboniques avec les alcools aliphatiques comportant un groupe amino tertiaire substitué, en position 2 ou 3 de la chaîne hydrocarbonée. 



   Les considérations théoriques de même que le fait qu'on obtient d'autres   composas-   amino-alcoyliques comme sous-produits au cours du procédé d'alcoylation, semblent montrer que   l'aminp-   alcoylaton a lieu par une étape intermédiaire activée, dans laquelle un composé d'onium cyclique est en équilibre avec un ion carbonium, avec lequel l'aminé secondaire réagit ultérieure- ment, en formant le produit amino-alcoylé final. r 
On effectue de préférence l'amino-alcoylation en présence   d'un   catalyseur basique. Comme catalyseurs de ce genre, il y a par exemple, les sels alcalins d'acides faibles tels que le carbonate de potassium, l'acétatede potassium ou le phatalate de   potassium.   



   En pratique, il est préférable de chauffer   l'amine     aromati-   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 que ou 6tromatique-h<terocyclique secondaire avec le 'catalyseur basique à une température, de préféli,nce comprise entre 150 et 27C'Cp pour ajouter ensuite, goutter goutte, l'ester d'acide carbonique pondant une période appropriée. 



  On peut isoler les composés N-timino-alcoyies obtenus de façon connue en soi et on les obtient avec d'excellents rende- me te. Etant donné que le Procédé peut être effectué sans emplo- ya de milieu réactionnel inerte, la capacité de production par unité de volume réactionnel est remarquablement élevée. 



  Parmi les aminés aromatiques ou aromatiques-hetërocycliquee secondaires pouvant être amino-alcoylées suivant le procédé de . la présente invention, on peut citer la diphényl-amine, la phdnoxazine, la phénothlazine, la carbazole, l'acridan, la 5H. dibenz(b,i)azépins de mtme que la 10,ll-dihydro-5H-dibens (b,J*) azépine et leurs dérivée nucléaires substitues. 



  Parmi les esters d'acide carbonique pouvant être utilises oonme agents d'alcoylation, on peut, par exemple, citer les esters asymétriques d'acide carbonique de 2-diméthy'inc 
 EMI5.2 
 étlianol ou de 3¯dimétûyl-amino¯l-propanol et d'thPlp  t? H-p? que les esters symétriques correspondants d'ac3,'?' :oni ;rr ces amino-alcools. 



  On obtient des rendements pratiquement quantîtat,'-fn ,4,1 esters d'acide carbonique du type asymétrique en faisant   réagis'   l'amino-alcool correspondant avec un ester d'acide chloreformi que en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple la triéthylamine. Les esters symétriques d'acide carbonique   peuvent;   
 EMI5.3 
 dtre obtenus par trans-estérification entre un d.alCCy.Caxbna- te, par exemple le diéthyl-carbonate, et 1 a.^.nol:CO.A z présence d'un catalyseur basique. 



   On peut également former les esters d'acide carboni situ de la manière suivante 
On fait réagir un mélange de l'aminé aromatique ou armati- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 <?s"9"V"f*¯iî¯'?Vi,-g;w3 r anlao-allmoel formule e;'""'BJ,'f< -'\1''''''''-'''','i'1,-,Q 1'!iC'I1D'Qaaire ai un 1ï:lo-aloool de formule 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 efe A ¯v 9Bt les significations indiquées oi-donnuai avec un fliaXe"*"-- .boaate* le rapport moléculaire entre l'aminé aeoon- dairç, ' ##:. Ino-aleool et le dialcoyl-carbonate doit être de (0,8 - 1,2) s (it6 - 2,4) s (3-5)p de préférence 1:2:4. Le pro- cède est, de préférence, réalisé 3e la manière suivante t On chauffe un mélange de l'aulne secondaire et de l'amino- aloool, puis on ajoute ultérieurement le dlalooyl-carbonate. 



  L'addition d'un composé basique, comme par exemple le carbonate de po;r.ua ou l'alcoolate d'aluminium, catalyse la réaction. 



  On par distillation, l'alcool avec l'excès d'amino- alcoe3, et 4c dialcoyl-carbonatep puis on isole le composé amino- alooyl4 par des procédés habituellement connus. 



  7-, c"r?13 ?piv;ts illustrent davantage le nouveau pro- 8.r . ¯ ¯ - fremple ¯?*:emple I. isâiS-# '::,-.''aig7?lCT<âlT>feényl¯amino--pro.pane, '7,oule ballon réactionnel, équipé pour la distillation et glea9 rw un baîn d'huile à 260 C, on place de la diphényl- aoiïi9 (84,5 g) et du phtalate de potassium (20 g).

   Tout en agi- tant pendant 1-2 heures, on ajoute, goutte à goutte, l'ester mixez {7 en < d iméthyl-amino-1-proxanol et d'éthanol av.eo de 3,- k:iae f 1-éthaxycarbonyloxy-i-diméthy.-amino- prT -¯"=? "''*par# partir de 3-diméthyl-amino-l-propanol et de eh3L±r"Vrt"Ç9 $5éthyle dans une solution d'acétone, en préeen- à #¯ '"r:-":î;77>çu5'i#'*s Pendant cette période, on recueille 40-50 si -C- v .,.. n mzlange réactionnel obtenu est maintenu'à " j-nisr-v 30 mîritez supplénentairas, puis on le refroidit à 180*C et l'on poursuit la distillation sous vide (15 mm) 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 jusqu'à ce que la distillation s'arrête. 



  On extrait le résidu dissous dans de l'éther avec rat l'acide chlorhydrique.   la solution se-t lz.JLiuv<= ¯.--., de l'hydroxyde de sodium Ilnt¯¯ , - se sépares e&t j r.Ow- veau absorbée dans de 1 E é  a¯= De la solution tß: on par diatil:.ic.. j.¯j vide, du l-diméthyl-aBino-3-diph'l-:i.se prjpan@ ( g u # un point d'ébullition de 122-1:'":..: M-T.-'TÏ , 9-(3'-diméthyl-amino-propyl)carbazole* En procédant comme à l'exemple I, mais en rempla, diphénylamine par de la asrbaacl-' ;&3i,± g)   on bt-êni .. 1. 



  9-3'-diréthyl-aynino-F opy.)car:ao. (96 9),, ayect toi g-turL1; d'ébullition de 152-.55;rxy; mm 1.0 >-3rate a un 3-$ lez sion de 182-18300, 10- (3 ' -diméthyl-amino- pgopyi / t>nt .noxaggae . 



  *.3n procédant comme à 1'exemple 1, mais en remplaçant la diphénylamine par de la phdnoxrh :e (926 5 g) , on obtient e la 10-(3'-di!në'thyl-amino-pro?ylph4no3-'aK:@ (100 g), ayant vm peint ? d'ébullition de 154-158 C/C,? mm. la chlorhydrate (recriktsliiaé dans de l'acétone) a un poim de fusion de 132-134eC. 



  Exemple IV. 



  10,3'^diméthyl-amino-ro.pyl)acridan... ' ' En procédant comme à l'exemple 1, mais en remplaçant la diphénylamine par de l'acridan (9055 H;, on obtient du 10-(3'-' dithy1-amino-propyl)acrcirsn (9. -M .yant un point dlëbtxlli- tion de 164-170*0/0,4 mm. 



  ExeN'ple y. 



  2-chloro-10-(2 '-dimëthl-asKinj..- ## :ÉnaTtj.azi.n. 



  Dans un ballon réa.c'sonm-.; >3. pour la distillstidu -1% 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 rophénothiazine (58,5 g) et de l'acétate de potassium'(8   g).   



  Tout en agitant pendant 1-2 heures, on ajoute, goutte à goutte, 
 EMI8.1 
 du bis(2-àiméthyl-aminothyl)aarbonate (102 g), ayant un point d'ébullition de 125-128*CA5 mm. Lorsque la distillation est terminée, on maintient le mélange réactionnel à   230*0   pendant 30 minutes supplémentaires, puis on le refroidit. Lorsqu'on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique, il se sépare un chlorhydrate peu soluble. Le chlorhydrate est transformé en base libre avec un excès d'hydroxyde de sodium. Une solution de la base libre dans de l'acide chlorhydrique donne le   chlorhydra-   
 EMI8.2 
 te cristallin de 2-chloro-10-(2'-diméthyl-amino-éthyl)phénothia" sine (60 g). Recristallisé dans du chlrobenzène le composé a un point de fusion de 252-253 C. 



   Exemple VI 
 EMI8.3 
 2-chloro-.IO- -d.méth 1-am.no- ro 1 hénothiazine. 



  Dans un ballon réactionnel, équipé pour la distillation et 
 EMI8.4 
 plongé dans un bain d'huile à 220-23000, on place de la 2-oh3.o ro-phénothiazine (58,5 g) et de l'acétate de potassium (8 g). 



  Tout en agitant vigoureusement pendant 2 heures, on ajoute, 
 EMI8.5 
 goutte à goutte, l'ester mixte (87,5 g) de 3-diméthyl-amino-l- propanol et   d'éthanol   avec de l'acide carbonique. En même tempe, on recueille 35,40 ml de distillât. On maintient le mélange réactionnel obtenu à 230 c pendant 30 minutes   supplémentaires ,   on le refroidit à   200 C   et on poursuit la distillation sous vide (15   mm),   jusqu'à ce qu'elle soit terminée. 



   On refroidit le résidu et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique. La solution acide est alcalinisée avec de l'hy-. droxyde de sodium et l'huile, qui se sépare, est absorbée dans de l'éther. 



   A partir de la solution éthérée, on obtient, par distilla* 
 EMI8.6 
 tion bous vile, de la 2-ohloro'-10-(3'-diméthyl-"amino-pro'yl)   phénothiazi   (66 g),ayant un point   d'ébullition   de 20 215 c 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 0,6 ma. Lorsqu'on le laisse!reposer, le composé cristallise facilement. Eoint de fusion' 51-53C. Le chlorhydrate a un ; poi ueion 1'3-195 . point de fusion de 193-195*0. exemple YII g &hlorp¯10 (5 diméthyl- amino--propyl)phénothiazine. 



  ! En procédant comme indiqué à l'exemple VI, nain en reapla'- ! 
 EMI9.2 
 çant l'ester mixte par l'ester symétrique, à savoir le bis (5- diméthyl-amino-propyl))oarbonate (116 g), o-z obtient la 2-chloro-j 10-(3'-diméthyl-amina-propyl)phénothiazine (60 g). 
 EMI9.3 
 Exemple VIII 
 EMI9.4 
 2.ohlaro.-i0- '- "-.mêth 2-1"- i érs,zi!vl ro 1 rénothi azixe. ' 
 EMI9.5 
 En procédant comme à l'exemple VI, mais en utilisant l'es- 
 EMI9.6 
 ter mixte (115 g) de 3-('-méthy..l'-pipraziny.).1-propazaol et d'éthanol avec de l'acide carbonique, on obtient de la. 2..ch.oro-; lO-O'-(4"-méthyl-l"-p1pérazinyl)propygphénothiazine (71 g), ayant un point d'ébullition de 196-204*C/0,05 mm. Le dimaléata a un point de fusion de 2D3-20A.

   C, Exemple II 2-chloro-10- t- 4-îorm l..l"- i raz.n 1 ro .' : otkira ' En procédant comme indiqué à l'exemple vx9 1 an \&t;l";i sant l'ester mixte (122 g) de 3-(4I-formyl-l8-plpérasslnyl)-l- # propanol et d'éthanol avec de l'acide carbonique, on obtient la -ch.oro-iC1- -f 4"'-ormy.-1"-pipérazinyl,)proPYphnothia (63 g), ayant un point d'ébullition de 250-260 C/0,07 mm. S 
 EMI9.7 
 picrate a un point de fusion de 198-200 0. 
 EMI9.8 
 



  Exenrple X -. '-diraéth 1-amino- ro . -20 17.-dihydro- -zbpazcina Dans un ballon réactionnel, équipé pour la di3:till1;!j'<.i Q1; plongé dans un bain d'huile à 2&0 0, on place de la .?,11-diy dro¯5H-dibens(b,f)azépine (42,8 g) et du phtalete de p-,..¯ r (10 g). Tout en agitant pendant 1 1/2 heure, on ajoute, tta j à goutte, l'ester mixte (88 g) de 3-diéthy3.amino.-lprogaa, . 
 EMI9.9 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 



  O'ï â 6v"-v-'-.X 1-7 Se ?-.9M bonlqtlei Mn même temps,, on. Tq@t4?--c ? a3. de distillât. On maintient le mélange réaoti- na2, v fiïv>3'3Ç Tmflaat 30 minutes supplémentaires, on le refroi- <U% 4 ?'"'# riC en poursuit la distillation sous vide (15 ma) p,tan qAtren minutes. le distillât total s'élève à 28*0 al.. On z? 8frc; ; le résidu à la température ambiante, on le dissout dans fie - r et on l'extrait avec de l'acide chlorhydriue. la epl. cide est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium et la base, qui se sépare sous forme d'une huile, est absorbée dans de 116-where Par distillation fractionnée sous vide, on obtient de,la 5-(3'-diméthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)az<piM (50 gaz Pi.a', un point d'ébullition de l?-1?'f Cf 0, mm. 



   ;a..ieé dare de l'acétone, le chlorhydrate a un point de en 173-175*Ce Exemple . XI 5-/TU. f 4L   -ml étïrl-l'?d i érazin 1 ro 1 -10 ,ll-dihydro 5H¯ 7,- T-s'' CBm.6 iadiqué à l'exemple X, mais en utilisant l'esté- #1.-¯A-i! 5 %J d 3-(4'-méthyl-l'-pipérazinyl)-l-propanol et d9#'XSiaBl ass d* l'acide carbonique, on obtient la 5-41 (s,yT-Ngyi)ppopy][/-io,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f) aép3,ae (60,5 g), ayant un point d'ébullition de 164-170*0/0,4mm. 



  Lorsqu'on la laisse reposer, la base cristallise. Point de fueîç5a ¯ CP-C'VÇO dîchlorhydrate correspondant a un poiiit de fuoî,,-, 3-? T"351"?3 Exemple XII, - ¯-'é , ,....ro'a:l)5 dibenCéa.)azénine. 



  ,4,. # . -îî.-jr*- riw indique à l'exemple 10, mais en rempla- <µ&>&, :<:. âç T 4 ^> : b,) azépine par de 1 dibenz(b,f)azepine 1&2.1 on DbtJevt de la 5 (3'-diméthyl amino propyl)-5H  dibeng(1î,fîa±épine (42 g), ayant un point d'ébullition de 155- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 165*0/0,3 mm. lorsqu'on la laisse reposer la base cris.N 1 :.... 



  Point de fusion s a4-56 C.. 



  Recriatallisë dans dr 2-pgntar.oI. 1 chlûjfrc -. point de fusion de 170-1'. y da ' i u 4' i... v.. S Y 2-chloro-7.(- -dimétl i...:s.no-¯,-1  ':.nothia.s.iBL&. 



  Dans un ballon réactieMiel de J'3C MI, équipé pû.r 1., 6i.-. filiation, on mélange de 1 S-#.. -:-thiazine (2,5 g)p e 3-diméthyl-aaino-1-propa : '2;>o , du carbonate de lâoreu- sium anhydre (1,35 g). Tout en agitant, on chauffe le 4!:.¯c- 125*0. Pendant 6 heures, on ajoute, goutte à goutte, 4u 2i.i, carbonate (60,0 g). Au  ours de goutte ;t'a'6,y..... met le ballon réactionnel aous eîdeg 1& pression ev !--#>. :# de Hg au début et de 3?& 1 la >'¯- w  mair.ti'sa Z. s;'..*:' re rëactionnollê entre 15e; *t IS'-Oi L. plus, aa c¯'-u. iv " 4 dition goutte à goutte,  >k 9¯¯ .. ae le -Q2tc:,zi le reflux et le distillat soit d' a aolns 10:1. Lorsque 1 ae,.on goutte à goutte du diéthyl-cafbona-te eut terminée, on met le ballon réactionnel sous pression atnoap&ériqtie. et l'on port&, la ! température a 200"C pendant 1 heur*.

   Entre le reflux et le dis- tillat, on maintient un rapport de 3xyz, lsl. Ensuite, on înter-t L rompt l'apport de chaleur, tandis que la pression.du ballon réactionnel est réduite à 14 mm de Hg, ce qui provoque la népa- ration, par distillation, d'une certaine quantité de liquide. 



  Le résidu, constitua principalement de 2-ohloro-10-(3'-dimethyl- amino-propyl)phr,othiazin.9, de 3-s<;i¯Yyl-amino-I-propmmnolg da carbonate de potsssium et de 2-cl: .;J, xnothiazixe n'ayant pas réagi, est rei'rô3di à la tempérât' , ;bite et traité eosme BUit On ajoute 1CO ml d'eau, j,ue :*: .-.'trait la phase aqu U3  alec 1 x 100 ml et 2 oc 50 ml &"ct,. , -. :-te .a phast aa, contenant du carbonate de poYa3z--T eu entrait la phaeg 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 recueillie   avec 3   x   125   ml de HCl IN puis on transfert les 
 EMI12.1 
 produite basiques, à savoir la 2-chlorô-10-(3'-dlméthyl-diamino-' propyl)phénothiazine et le 3-diméthyl-amino-l-propanol  dans la phase aqueuse acidifiée.

   On purifie cette dernière par   extrac- ' '   tion aveo 50 ml d'éther, puis on la neutralise avec 250 ml   de :   NaOH 3N. de façon à précipiter une huile, consitués principale- 
 EMI12.2 
 ment de 2-chloro-10-(3'..diatéthy.amino prQpy2jphdnothiazine. On      extrait la phase aqueuse neutralisée aveo 1 x 100 ml et 2 x 50 ml d'éther. On sèche la solution éthérée en l'agitant avec des pastilles de   KOH,   puis on la décante et l'on sépare l'éther par distillation sous vide. Le résidu obtenu est distillé sous un vide   d'huile,   On recueille la fraction, ayant un point   d'ébul- ;   lition compris entre 201 et 210,5  (1 mm), tout en écartant le résidu.

   La fraction recueillie eet une base pure de   2-ohloro-' -   
 EMI12.3 
 lO-(3'-diméthyl-amlno-propyl)phénothiazinet que l'on obtient avec un bon rendement et qui a un point de fusion de   54-56*0.   La base contient 11,1% de Cl et 8,8% de N ce qui correspond aux teneurs théoriques en chlore et en azote. Son chlorhydrate a un point de fusion de 192-194 c   REVENDICATIONS.   
 EMI12.4 
 



  1.- Procédé d'amino-alcoylation d'aminés aromatique. ou aromatiques-hétérocycliques secondaires, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale : 
 EMI12.5 
 Dans laquelle X représente deux   atomes   d'hydrogène   séparés,     reliée   chacun à leur noyau aromatique respectif, Y pouvant éga- 
 EMI12.6 
 lement Représenter zéro, 0, S, CH2, CH2-CH ou CH m cul It, re- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. présentât un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un grou <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 pefB1QOY18 à chaîne droite :1 ramifiée, .pouvant être substitué ! ! par un. halogène, un groupe ,lïoxy, un groupe acyle OCR', ou Ruz 1 , est un groupe alooyle, de r(iNrenoe à 1-3 atomes de carbone, ou un groupe 'Yït", dans laq; e.le Y représente 0 ou S, et R" est un groupe alcoyle, de préférjiînce à 1-6 atomes de carbone, R2 e,"y zt la même signification {ue R, Rl et R2 étant identiques ou différents, avec un estie, .. f ncide carbonique de formule générale s EMI13.2 EMI13.3 "5 Df5 laquelle B3 représente un groupe A-N....
    R 1 où A est un 1 5 radical alcoylène primaire à chaîne droite ou ramifiée à 2-6 atomes de carbone et ou l'atome d'azote est en position 2 ou 3 de la chaîne d'alcoylène, R5 étant un groupe alcoyle, de préfé- rence à 1-6 atomes de carbone, ou les deux groupes R5 pouvant éventuellement former, avec l'atome d'azote, un noyau hétéro. cyclique substitué, tandis que R4 a la même signification que R3 ou représente un groupe alcoyle, de préférence à 1-6 @@ de carbone, en isolant ensuite le produit obtenu répondant à la formule ! EMI13.4 Dans laquelle X, A R1 R2 et R5 ont les significations indi quées ci-dessus.
    2.- Procédé suivant la revendication 1 caractérisé de et qu'on effectue la réaction en précenoe d'un catalyseur basique 3 Procédé suivant la revendication 1 et 2caractéridé en ce qu'on chauffe l'amine aromatique ou aromatique-hétérocyclique secondaire devant être amino-alcoylée avec le catalyseur basique, <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 ;:-, TÇ- '-#?-'.. 'l'i> 'P;;o4:té:!::'ent'e, on<pr1ee entre 150 et i±70*Ct - .r ¯ x : out@. goutte à goutte, pendant une période pTZ'i.T*'56 Tta3tr d'acide carbonique.
    .*<= .??3d suivant la revendication 1, caractérise, en ce î o0 -b du poedé d'alcoylation, on forme l'ester d'acide #.'- r "0. fosul (II) in situ, en faisant réagir l'amine a3'9!s . -;. - , ou aromatique-htérocycliq\1e secondaire aveo un em1n-11 de formule : EMI14.2 EMI14.3 Dans laquelle A et R5 ont les significations indiquées à la rever.àloatîon 1, en présence d'un dïalcoyl-carbonate.
    5. Procédé suivant la revendication 4, caractérise en ce que -2 mct9.oa a lieu en présence d'un catalyseur basique.
    .- Y.-ocidd suivant la revendication 4- et 5, caractérisé en ce qugozi emploie l'aminé secondaire, l'amino-alcool et le dlsû "'#"V'v-"Tiïonft'*e a.a un rapport molaire de (0,8-1,2) 1 do1'-' (-'-:}; due lt2t4.
    "-- *"¯s?ovl .,"Mpriï,-alcoflation d'aminés aromatiques o arosi'-i' ' #a.-aa h4téî?eeycliq,ues secondaires, en substance comme dé- eritp A réferant en particulier aux exemples. e4,. Composée amîno-alcoylée répondant à la formule géné- ral (111) et obtenus par le procédé suivant les revendications 1 à 60
BE620485D BE620485A (fr)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE620485A true BE620485A (fr)

Family

ID=193916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE620485D BE620485A (fr)

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE620485A (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346573A (en) * 1961-07-21 1967-10-10 Novo Terapeutisk Labor As Process for aminoalkylation of phenothiazine and derivatives thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346573A (en) * 1961-07-21 1967-10-10 Novo Terapeutisk Labor As Process for aminoalkylation of phenothiazine and derivatives thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US20240294561A1 (en) Prodrugs of Thyroid Hormone Analogs, Methods of Making and Methods of Using Thereof
CH680440A5 (fr)
EP0461958B1 (fr) Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2472564A1 (fr) Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
EP0418933A1 (fr) Dérivés d&#39;alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
FR2463122A1 (fr) Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides
BE620485A (fr)
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0051514B1 (fr) Dérivé d&#39;acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
LU87719A1 (fr) Derives di-substitues des n,n&#39;-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant
CN103073559A (zh) 手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用
EP0251938B1 (fr) Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l&#39;indole
EP1483256A2 (fr) Methode de production de piperazines chiraux 1,4-disubstitues
MC1562A1 (fr) Phenothiazines,leur procede de preparation et produits en contenant
FR2761064A1 (fr) Piperazines derivees d&#39;amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
RU2038354C1 (ru) Производные бензопирана или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
EP0346240B1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénothiazine, leur préparation et les compositions qui les contiennent
JPH05506008A (ja) ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CH622790A5 (en) Process for the preparation of dibenzopyranones
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
BE570307A (fr)
JP3041049B2 (ja) シス（＋）３−［４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリンの製法及び中間体
FR2533561A1 (fr) Procede de preparation des carbamates vinyliques et nouveaux carbamates vinyliques