BE621049A - - Google Patents

Description

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  .111-carbamate de 3-(al.pha,àlpharalphâ'-trifluoro-m-tolyloxy)- 1,2-propanediol et compositions phaymaceutiquea contenant le dit   composé'*.   
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  , la présente invention a trait au 1-carbamate de 3-(alphH,alt'hh,a'lhà'-trit'luoro-m-'tolyloxy)-1,2-propanediol qui   est un. composé   nouveau représenté par la   formule   
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 aux nouvelloacompoaitiona contenant le dit composé et à un. procédé d'utilisation desdites nouvelles compositions comme . agent- calmant et comme agent de détente des muscles pour le 
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 traitement des troublée spasmodiques et neuromusculaires. 



   Le   composé   de la présente invention est actif par voie orale et   parentérala   avec une longue durée d'action 
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 chez les oiseaux, 1wo animaux, les mammifères et les honimea. 



  On peut préparer le compoaépar des modes opératoire  classiques en utilisant comme matière première le 3-(alpha, a.pla,o,Jp.tia-txfii'l.uax.m-tax.yloxy).1,-.praptxnedial (Lindenatruth et collaborateurs, , Am., Chem, Soo. 7, 1886, 1950). 



  On peut utiliser les modes opératoires suivante 1 A. On fait réagir le 3..(al.pxia.aT.Ylia,aliatia-tr.ï't.toro. m-tox.yl.ux,y).-1,-pxapa.nedial avec du carbonate de diéthyle en excès et on sépare   l'éthanol   obtenu et l'excès de carbonate 
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 de diéthyle-par distillation. On mélange le résidu avec un solvan approprié, par exemple l'alcool i.edprupy2lque, puis on introduit le mélange dans de l'alcool iaopropylique suturé par de 1'ammoniac. On sépare 11a.lcOQl isopropylique sous puis on dissout le résidu dans l'éther.   On   lave la solution éthérée avec de l'eau, on   la   sèche sur du sulfate de   magnésium   anhydre, puis on sépare l'éther par dia- -tillation.

   L'huile ainsi obtenue, lorsqu'elle cristallise au sein d'un solvant approprié, donne le 1-carbamate de 
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 ^ 3 f, alptiaalpüa, alphu-trii luoro-w-t aly laxy )-1, 2-pra,paxaa di cal . 



  B. On fait réagir le 3-(a.pho.,alFlia,alphrxtxi.ucixa m-tolyloxy)-1 ,2-propanèdiol avec des quantités approximative- ment   équimolaires de   phosgène en   présence   d'un solvant   orga-   nique, comme par exemple le benzène, le   toluène,   etc. On ajoute lentement le phosgène tout en maintenant   e   mélange '   réactionnel-4   une température d'environ 25 C. Lorsque toute la matière solide est discute, on ajoute lentement au   mélange   
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 réaotionnel une portion éciulmoiaire d'un accepteur d'acide,. comme la pyridine, la N ,N-dimêthylani1:i.no, la triétYylamine, 

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 eto. lu réaction est achevée en 30 à 60 minutes environ, un chjorocarbonate intermédiaire étant formé.

   Ce ohlorocarbonata   intermédiaire   peut être isolé si on le   désire.  Toutefois, il est   généralement satisfaisant   de séparer   simplement     la.   couche de   solvant   organique, par exemple le benzène, contenant le 
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 compose intermédiaire et de le faire réagir avec.de liammoniaot tout en   maintenant   le mélange réactionnel à une température   réduite,   de   l'ordre   par exemple de 5 C à 10 C, pendant une période de plusieurs heures, par exemple 5 à   6 heures.'     On   
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 obtient le produit reaotionnel, a. savoir le 1-çarbamate de 3 (alpha , alpha , a pha-i;

  xà,uo.ro-m-t olylacy 1, 2-propanediol aous la foras d'une substance solide et on le fait recristal- liaer au sein d'un solvant sous la forme d'une'poudre oris- tallisée blanche. 



   C.   On,fait   réagir un   halogénoformiate   de phényle, par exemple le   chloroformaite   de phényle, avec le   3-(alpha,   
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 aJ.ptia,a.pha.-txüluoxa-m-tolyloxy)-X,2-propanedial, ce qui donne le carbonate de 3- (alpha, alpha, alpha-trifluor o-m-tolyloxy)   2-liydrox,ypropyl-pliényle intermédiaire et on fait réagir ce dernier avec l'ammoniac, en vue d'obtenir le 1-catbamatç de 3- (alpha, alpha, alpha-trifluoro-m-tolyloxly)-<1,2pro pane diol, D, On fait réagir du chlorure de carbamyle avec le 3-(a pha,al,,ys.,alpho,-trïi'luoxo-m-toi.yloacy-1, -,propaxiediol, de   préférence   en opérant à des températures réduites, par exemple   comprises   entre environ -5 C et 5 C, et en présence 
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 d'un accepteur d'acide comme la t ri éthy lamine,

   la NIN-diei4tlWl. amiline, la pyridine, ee, en vue d'obtenir le 1-carbamate de 3.. ( a ahs,, al plm't s,a.pha-tz.f'a.uoro-m-tol,Ylox,ß-1, 2--pxopane ai o 1. w-tolyloor 1;, Or. fait réagir le 3-(alpha,alpha,alpha¯trif luor<r)- 1,2-propanediol avec du cyanate de sodium et de l'acide chlo- xbydxvcu, ce qui. donne le 1-carbamate de 3- (alpha, alpha, alpha'-trifluoro-m--tolyloxy)l,2propamed'ip'l. 

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  F.   On   fait réagir un mélange d'un   carbamate     d'alkyie   
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 d'ordre inférieur, comme par exemple l'uréthane, et le 3. a7.pha, a7.pha, &7.pha-t:^ii"7uora m-t al,y 7. oy ). 1, -pr oprxxcd.o en présence d'isopropylate d'aluminium, ce qui donne le 1-carbamate de 3-(al,pha,alpYia,e.l.yha-txi''luoxo-m.-tol,ylnxy) 1,2-prapanedio7.. 



  G. On fait réagir un 3-rla7orzie.-1,2- propanediol,. parexemple le 3-chloro-1,2-propanediol, avec le phosgène en présence d'un accepteur d'acide, 0011úll0 3a,xwm,l. 'a triéthylamine, la N.N-diméthylaniline, la pyridine, etc, puis on effectue une réaction avec l'ammoniac en vue d'obtenir le carbamate de 3-halagène.2-hydrayprapyle, que l'on trans- forme à son tour en 1-cartamate de 3-(alpha,alpha,alpha-tri- fluoro-m-tolyloxy)-1,2-propanediol par réaction avec un alphavalpha,a3pha-trifluoro-Di-créaylate de métal alcalin. 



  H. On fait réagir le 3-(alpha, alpha, alpha-trifluoro-   m-tclyloxy)-1,2-propanediol   avec du carbonate   diéthylique   en présence d'un catalyseur en vue d'obtenir un carbonate cyclique et un   monoeater   et on traite le produit ainsi obtenu par l'ammoniac, en opérant   de' la   manière décrite dans le, brevet britannique n    861.960   en vue de l'obtention du 1- 
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 carbamate de 3.-(alphe.,a,l.pha,alpha,txif'laoro-m-to7.y7.oxy)-1,2- propanediol, 
Dans les réactions précédentes, on .obtient souvent le 1-carbamate désiré répondant à la formule   1,   à l'état de mélange avec le 1,2-dicarbamate ou le 2-carbamate.

     Bans   ces,   cas-là,   on peut séparer le 1-carbamate désiré du sein du 
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 mélange en opérant par des modes opératoires clé- niques, par exemple par chromatographie ou par cristallisation fraction- née. Si on le désire, le 1-oarbamate .séparé peut être 'alors   @   
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 purifié, pa:rêxem.ttJ,e par recristallisation. ' *# Les exemples suivants sont donnés à titre ilJ\1Btra.t:t' 

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 mais rir>rit ,inie.tif, des procèdes et produits de la présente 
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 invention, 
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 Exempte 1. 1-oarbamate de 3-(alphp--fall)haalpha-trifluoro-m- toy[loxy)-1 , 2-propanedlol. 



  A 20 g (0,0846 mole) de 3-(alpha,alpha,alpha- trl.F?uarara-tra.y.ay)1 f2-,roparaedi.al fondu. (à 10Q C), on ajoute, tout on agitant,, 0#4 9 (Û,QO74 mois) de' méti4viatu de aodium i't 75 Ml (73 ee $62 mole) de carbonate ditnylique, On chauffe le ni6l.finè,,e tout en agitant pendant PO riliiuteui on r3éLyurt pat' Qint?iiJation Itèthariol produit. Au bf de 80 minutes, la Interne est de 130*0. On aloi,  par distillation sous precrrlt7n réduite le reste de l'éthanol et le carbonate dléthyllque en excès  On mélange le résidu avec 100 n.l d'alcool ino-,)ropylique et on introduit ce m6lange bout en agibant dans 150 ml d'alcool isnpropyliquo :mbuv4i d'ammoniac On agite le indlanea pendant 16 heures. à 25 C dans un ballon f(.>rm4 hermétiquement* On. sépare le solvant aous pression réduite et on fait dissoudre la résidu dans l'éthsr. 
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  On lave'la solution éthérée 4 deux'reprises avec dû l'eau et on rç.ekrc :vur du, nulfabe de magriésium anhydre. On l'ait évaporer l'56reç, cr: qui, drnno une huile qui se solidifie aprt-3 un loniç repos. On fait dissoudre cette subabanoe solide (20,5 g) dans 50 ni 1,'r.ctr,rr at on la -fait adsorber sur une colonne 
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 cht'utaat''tf;raj.hjue oontenant 800 g de Floriail (ililut44- tie 011 élu  La colonne avec un mélange d'acétune et (te r c,:1l.,r;aalv ''3 (le SkeJJysolve 3 est essentiellement un mélange d'hexanes ayant une gamme d'ebullition comprime entre 60 C et ;T9 Ç) lai proportion d'acétone dans le mélange étant progressivement accrue au fur et à mesure que l'elution ne puuruuj.1.

   On fait évaporer les f raclions ayant de 5oc4 à 80% 

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 d'acétone   (en     volume)'et on   combine les matières solides 
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 résiduelles ainai obtenues, Apres trois rooristalliaationa, de cette substance au sein d'un mélange d'éther et de Skellysolve B, on obtient 3t55 g de 1-oarbamate de 3-(alpha, r.plaa.,alha-'ri'luoro--m-tol.ylox3r)-i,2-rjropanodiol, fondant à une température de 107,800 - lo8t8ce. 



  Analyse ! tenaura calculées pour Cil il 12 F311040 t 47  32 un Il 1 41531 en N 5,02; tunouru trouvai fi, en 0 47   2B | an il 4,58;. en N i 5, i8 T!t!'rh..rmig8 (auspeuaLon dans l'huile jultidriile) s billoil (3490, 3400, 3320, 3360, 3't90) ; 0=0 (1723) 0-l (1620, 1610, 1510, 1500); C-0 (1345, 1327, 1240)} OP (1157, 1143b 1120j   1105,   1CH5);C-0 (alcool) (1070,   1035);   noyau (875,   863,   808, 785, 778, 703).      
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  T".xe1nt31e 2. 1-carUuntite de 3-.(alpho.,alpha,alpha-triiluoro-m- tolylax,y)-i,2proiun edlol, On ajoute 8,48 g (0,0542 mole) de ah'Lora:orm;4tte de phényle en Ilealiace de 20 miriutes à une solution formée de 12,8 g (0,0542 mole) de 3-(xl;Ia,rlphs.,a.hu.bri7.uurom- tolyloxy)-1,2-propanediol danu 100 m de pyridine, refroidi'; d4iie un 'bain'de glace. On agite le riti-lange ainsi obtenu à 25 C pendant 22 heures, puis on l'ajoute en l'espace de 15 minutes 4 500 ml   d'ammoniac   liquide, tout en agitant. On maintient au   reflux   la solution ainsi obtenue   (dans   un   conden-   seur à anhydride carbonique solide) pendant 8   heures*   ON laisse l'ammoniac s'évaporer et on fait évaporer la pyridine sous pression recuite.

   On .traite le résidu avec de   l'éther   et de l'eau.   On   sépare les couches. On lave la couche   éthérée   
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 avec trois portibns de 60 ml d'acide chlorhydrique 10%, trois portions d 60 ml de solution aqueuse   d'hydroxyde   de sodium à 5%, et deux portions de   60   ml d'eau et on sèche sur 

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 du uulx'a,te de ma fin eu mm anhydre. On réduit le volume de la solution mu' ur bain de vapeur d'eau. On ajoute du ;ike.l, yem7.ro B et on poursuit l'évaporation jusqu'à oe que dus criutaux se forment. On refroidit le mélange et on le filtre. On fuit , évaporer davantage le filtrat, on le refroidit et on le   filtrer   ce qui donne 3,5 g de substance solide ayant 
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 un point de fusion de 99 0 - 106 00.

   Uft9Rutre évaporation,      le refroidissement et la   filtrat ion   du second filtrat donnent une substance solide qui, après   recristallisation   au sein d'un mélange d'éther et de Skellysolve B, a un point de fusion 
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 de 98 e 10500 et pèse 1,17 g. On combine les deux récoltes      de substance solide.et on les fait recristalliser au sein et 
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 d'un mélange d'éther/de Skellyeolve B, ce qui donne 4,11 g de 1**caï'bamate de 3... (alpha, alpha, alpha-trif luoro-m-tolyloxy )- 1,2-propanodiol fondant à,' 106C-10T,  C. Si on mélange avec le produit de .iexernpl.c 1, le point de fusion n'est pas abaissé. J<1-xemHt,e ,3. 1-carbamate de 3¯(B-lpha, alpha, alpha-trlfluoro-m- ttlÏ.OC,ß ).. 1 , wpx'Upaxledio.. 



  A, , Carbonat cyclique de 3-(alpha,alpha,alpha- t:.t.uara-tn.t olyl ory )-1, 2-propane di o, . 



   On agite et on chauffe lentement à la température ' i de   roïlux   (environ 120 C) pendant   75   minutes, un mélange formé 
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 de 4éti5 g (0,18 mole) de 3-(alphatalpha,alpha-trifluoro-m- ! to.y.oY ) 1, 2px'opane dl.o. de 70 g (0,59 mole) de carbonate de '#   diéthyle   et 1,5 g (0,011 mole) de carbonate de potassium anhydre.'      
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 On sépare 1.'éthanal qui se forme par distillation à une tempéra-. ' ture de 791i0 ... 8140. On aépare sou pression réduite le carbonate ' de di,Ghyle en excès.

   On traite le résidu par 1000 ml d'éther et   200   ml d'eau.   On   lave la couche éthérée avec deux portions   de   200 ml   d'eau   et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.   @   

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 On réduit le volume de la solution   éthérée   nur le bain de 
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 vapeur et on ajoute du SXel.k,solVe B.

   On réduit davantage le volume de la solution, on refroidit et on filtre, ce qui donne une matière solide qui recristallise au sein d'un mélange d'éther et de Skellysolve   B   en donnant 38,3 g de 
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 carbonate cyclique de -(a..hrz,a.ptia,r7.pha tr..uaa m tolyloxy)-1,2-ipropanediol fondant à 48 C - 4900, Analyse : teneurs calculées pour 0 ilH9p 304 t en C 50e4O en a 3,au; en z' 21,74; teneurs trouvées en 0 50,64; en -¯¯H¯3.,13j¯ea F 21,73. 



  .-¯ ¯ B. 1-carbamate de 3..(ai.pha,al.pha,.a7.ph(z-t,,luox'o m-to7.yloxy . ! 2-propo.raed,nl, . llesbace de 30 minutes, on ajoute h 400 ml .......d'ammoniac-liquide, tout en agitant, une solution formée de -#37 g de carbonate cyclique de 3-(alpha,alpha,a7,rhatriuoxow m-.tQly.o?t,Y.1,2-prtpaned.o7, dans 200 ml de méthanol, On laies au   reflux.pendant   7 heures la solution ainsi obtenue (dans   ,un     condenseur à anhydride   carbonique   solide).   On laisse   l'ammoniac   s'évaporer en l'espace de 10 heures. On sépare le méthanol sous pression réduite sur le bain de vapeur   d'eau   
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 et on fait dissoudre le 1résidu dans 800 ml d'éther.

   On lave alors la solution éthérée avec deux portions de 200 ml d'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On réduit le volume de la solution éthérée sur le bain de vapeur   d'eau,   on ajoute du   Skellysolve   B et on réduit davantage le volume de la solution.   Apres   refroidissement du mélange, on obtient 28,8 g de prismes incolores fondant   à   une   température   de 
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 98 C à 108G.

   Deux recristallisations et des prismes incolores au sein   d'un   mélange d'acétone   d'éther/de     Skellyaolve   B 
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 donnent 25,9 g (soit un rendement de 6515 leo de 1-carbamate de 3-(alpliatalDhatal.plia-tri;rluoro-m-tolyloxy)..192-propanediol ayant un point de fusion de   10800 -   109 C. 

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   rw1yr)Ü t t l',df:U,t'O culuuiûuu pour O11ii,,'.t . :%i ; # 'i ( ' .:'( t.3 2 ; 1," , t en H 4,33; en F 20,42; en N 5,02 teneurs trouvées 1 on 0 7,25; l'ln H 4,39; an F 20,::',. 



  Lee compositions de la présente i?;Vl'{j r,'4 uosii, présentées pour leur administration par voiu orule ct'e les mammifères sous deux formes de dosages unitaires j'jú li(H.1d et liquides, par exemple sous formé de oomprimÓu, de) CI411;,;u.les, 
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 de poudres, de granules, de sirops, d'élixir?;, eto, contenant des quantités appropriées de 1-carbamate de 3-(alpha,alpha, 
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 a lIJhlJ..,.tr:i.fluoro-m-t olyloxy )-1 J 2-propanediol. On prépare les poudres en pulvérisant 2e 1-carbamate 
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 Ù 3-(t'lxm,ra ,WryalpYs,-txi.t'7.uoz,o-m-to.yluxy)-1,'c'-,;>rrr,;ttzodlcz. 



  ;lu:3tlu'ù ce que l'on obtienne une dinwnulo11 té/,ut! apprupriea et lin inéiuiiuunt avec un diluant également pt J v.±rHsé. 1. diluant jrout être une substance du type hydruts du euroone o0meatible comme l'amidon, Un agent d'6C11-l1cI)).'ú.t.i(,n Ct ,.Vttl'L- tageuoenient présent ainsi qu'un agent donnant de la iiuvuur. 



  On prépare deu giurullea sc.:-cFx dc±>tiné3 fA une roc omit itut ion avbc de l'eau. en utiliuunt des diluants 801ublti urirra l'eau. 



  On mOl1}JJ e un mélange en poudre formé de 1-carblil.t.1.1.k Je 3- (alpha, alpha ì, ,ilti-t '.. i' .ü 0x"0ITl-fir ü y ü7C f ) -1 ,  - jx tv Gt â . û 1 r1 Z,. et d'un diluant' soluble dans l'eau O(,1Ume le rxaor:Y.çru.r:, le rluo()uO, eto, avec un liant tel qu'un mucilage d'cchoia ou uni/ .J0Ju-i;.Íon du t,élsi,tizze et on le refoule à trllVB1'!, ai tamis 
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 d r:.zazl.ro 'a l'orner ue:J granules que l'on lu1um: oécher. Un {)IJiJ!'o avaijtageusfcrntsnt en présence d'un aguiit i'y.;z..;..s:u.cznt ou d'un agunt de su2neriiiolit comme par exún,pJ(; ia :. ti,rac11u1o- se, ainsi que d'un agent mouillant et d'un l1,;t;nt IlL;I...ant de ,1. Buveur. 



  On obtient des capsules en préparant un n,\S1u.:n en poudre tel quon .1'adi'i. i ci¯des3us et en ).'(;il1,pliiJl,3i..o.nt dè3 f.l'Jui11e de gélatine 1:f:1çbnnéea. On ajoute u.vûntafe11;jl;:ut:Hlt 
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 J'\' .', -'t. et :x'1S 4t". Al. t 1;" tj un lubrifiant", i .:1' et..''<-':i 1'.. L,.1.<! ,l,i', iié,,ti.tl.ir (1(; lt,cs.,'hlt',i.lllll ut la i\,w d c3c:Htut, aa ro01una do puadre avuht l'opération \lu 1,...,,,[,J 11,HuG(:. 
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  On fabrique Ion comprimes en préparant un mélange 
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 un pcudrô en lu mettant août) t'orme de granules ou de mobeaux, Ujoutufkt un lubrifiant et en le comprimant sous forme de couiu'iMuSs, On prépare le mélange en poudre en mélangeant le 1-curbaiaate de 3- (alpha ,a.lpha ,alphu-trifluoro-m...tolyloxy)- -- -< 
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 1,2-propanediol convenablement pulvérisa avec un diluant ou une base domine l'amidon, le lactose, le kaolin, le phosphate 
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 dicaloique, etc. On peut m-3tti-o le mélange en poudre souu forme de granules en le mouillant avec un liant, couaie pur exemple un sirop de maïs, une solution de gélatine, une solu- tion de m6tlyluellul.oue ou un muoi11uo d'u,cl:I.ciu et CI) le 
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 refoulant à travers) un tamis.

   Selon une variante de la mise 
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 ooua forme de granulea, le mélange en poudre peut être mis sous forme de morceaux, 0' est-à.-dire qu'on peut le faire passer à travers une machine à comprimés et qu'on peut casser en morceaux lea coi-pi-im6e résultant formés do manière imparfai- te. tua morceaux peuvent être lubrifies, en vue 'de les eutpaoher de coller aux motriceu de formation ds comprimée, au moyen de l'addition'd'acide atcarique, d'un utearate, du talc ou d'une huile minéral**. le mélange lubrifia peut t 0.1<./1.'8 être ouraprlmé noua forme du comprimés. 



  ÂvantaguurJuu1t.Jnt , le comprimé peut êt!'1J muni d'un 
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 enduit protecteur forme d'un enduit d'étanchéité en gomme 
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 laque, d'un enduit de sucre et de n1éthy1.cellu1oae et d'un ±duit en cire de Cl:1J.'l.hU ta. 



  On prépare des fluides destinea à être adminiMtreH 
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 par voie orale sous forme de dosages unitaires dans lesquela 
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 chaque cuillerée de composition contient une quantité >r6dé- 

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 terminée de 1....cal'bl:tmate de 3-(alph"alpha,all1ha",'crU':1uoro-m- to1y1 oX'y }-1. 2-pl'oo.ntJdlo1 destinée à être administrée. 
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 On prépare un sirop en mettant en suspension la 
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 1-oarbamate de 1 3-(u.lpha.alpha.alphe.-trifluoro-m-tolyloxy)- 1,2-propanediol dans une solution aqueuse de saccharose 
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 convenablement 'parfumée. On prépare également un élixir en 
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 utilisant un véhicule hydro-alacolique.

   Les élixirs sont des 
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 véhicules applicables avantageusement lorsqu'on doit inclure 
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 dam) la composition un autre agent thérapeutique qui 11 'ct pas :3u.tï'jsnmment soluble dans l'eau. 
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 Pour une administration par voie parentérale, on 
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 peut prépaivv (ît.)k3a,,eru unitaires sous forme de fluide 
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 aqueux. Pour préparer la forme parentérale, on place dans un flacon une quantité mesurée de 1-carbamate de 3-.(alpha, 
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 alpha, alpha-trli'luoro-m-toJyloxy)-1 ,2-propanediol, on stéri- 
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 lise et on ferme hermétiquement la fiole et son contenu. On prévoit une fiole d'accompagnement d'eau stérile comme véhi- cule de manière à former une suspension avant 1 'administration. 



  L'eau stérile peut avantageusement contenir à l'état dissous un anesthésique local et un agent tampon. 



  Selon une variante, on peut préparer une suspension 
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 pour voie pfu'ntern.lo en mettant en suspension le 1 0arbmnnt8 de 3  (alpha |U.lphu,u.li!ha-trii'luoro-m-.tdlylo3ry)-1,2-propHnBdi<iî 
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 dans une huile comestible acceptable par voie parentérale , aveu 
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 ou hum adjuvuntu ouppldmentalreB, ete en Hté:r11iol.lu1i nprfj des 1'1aoolw. 



  Pour llunl'tge vétérinaire par voie buccale, il ou!; commode d<:! préparer le 1..oal'buIIla.tb de 3- (alpha, alpha, al phu- 
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 sous la forme d'un 
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 mélange pi'énlable avec un produit alimentaire. Le l'rénlÓ3t!.o..,e 
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 alimeiitui ru iieut comprendre le 1-carbainate de 3- (alpha, alpha, alphu-trifluoro-ai-tolyloxy)-1,2"-propanediol a l'état de 

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 mélange avec un diluant comestible pharmaceutique du type précédemment cité, comme par exemple l'amidon, la farine d'avoine, la farine, le carbonate de calcium, le talc, la farine de poisson séchée, etc. On peut alors commodément ajouter le   prémélange   préparé à l'alimentation habituelle, ce qui permet de fournir à l'animal une médication au cours de son alimentation.      



   L'expression "forme de dosage unitaire" telle qu'on l'utilise dans la présente demande se   retire   à des unités physiquement distinctes qui conviennent comme dosages   unitai-   res pour les hommes et les   animaux,   chaque unité contenant une quantité prédéterminée,de substance active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré, en associa- tion avec le diluant pharmaceutique, support ou véhicule nécessaire.

   Les   spécifications   pour les nouvelles formes de dosages unitaires de la présente invention sont dictât par (a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier   à   atteindre, et (b) les limitations inhérentes   à   la technique du   mixtionnage   d'une telle substance active pour une application thérapeutique chez l'homme et l'animal, et dépendent directement de ces facteurs, comme cela est révélé en détail dans le présente demanda, les   dites     spécifications   faisant partie des carac- 
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 éristiques de la présente invention.

   Deti exemples de forme  de dosages unitaires appropriées en accord avec la présente invention sont les comprimés, les capsules, les pilules, lea pastilles, les paquets de poudre, les granules, les cacheta, les multiples des formes précédentes et d'autres formes telles que celles décrites ici. 



   En plus de l'administration dû   1-oarbamate   de 3- 
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 (alpha, alpha, alph&-trifluoro¯m-tolyloxy)-1,2-propanediol   comme   ingrédient actif principal des compositions destinées 

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 au traitement des états indiqués oi-desl:lu8, on pfcut adjoindra au dit composé d'autres types de composas en vue de l'obten- tion de combinaisons avantageuses de proprié Les.

   De telles combinaisons peuvent comprendre le 1-carbatuate de 3-(alpha, alpha,alpha-.tri.i'luoro-m-tolyloxy)-1,2wpropanediol en combi- naison avec des agents anal.géniques comme la codéine, l'aspi- rine, l'anétophcnétidine, le sa11cylamide et le N-aoétyl-p-   aminophénol;   des agents hypnotiques comme par exemple les 
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 barbituratca et l'hydrate de chloral, des stéroïdes comme 1Juxemp:\.e l 'hydrocortisone, lapreûnisolône et la méthylpredni-   Bolone   et d'autres agents de détente des muscles comme la   chlorozoxazone,   le   cupriuoprodol,   la méphénésine, le méproba- mate, le   phénalycodol   et la   zoxazolamine;

    et des   antihista-   
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 miniques comme pur exemple le maléate de chlorophéniramine, le maléate de prophéypyramidamine et la pyrilamine. 



  La quantité de 1-carbazrate de 3-(alpha,alpha,alpha- ti'il'3uoro-m-tolyloxy)-1 ,2- propanediol qui doit être adminis- trée dépend do '1'{fi.fJ, du poids du patient, de l'état parti eu-  ; lier   à   traiter et de la vele d'administration. Une dose comprise entre environ 3mg et 25 mg par kg de poids du patient ou bien une dose totale chez l'homme comprise entre environ 200 mg   @   et 1500   mg   administrée en une dose unique qui peut être répétée toutes les 3-4 heures, correspond à la gamme préférée de dosa- 
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 le pour le traitement des états sus-aientionrus pour lesquels les dits composés sont efficaces.      



   Les dosages vétérinaires correspondront aux doses chez , l'homme, les quantités administrées étant calculées en propor- tion du poids de l'animal comparé à celui de l'homme adulte.   @   
On mixtionne le 1-carbamate de   3-(alpha,alpha,alpha-   
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 trit'J;uoxo-m-tulyloc,Y) 1,2-pr'oPanedial aveo un diluant phare- 1 ceutique convenable sous forme de dosage unitaire.

   Pour une   @   administration   comode   et efficace dans un mode de mise en : 

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 iivju : T w .y c:. ,,.. 1.. 1,',,,'-Hi....: ü.. . mk.lukd, un Esddd11.T11Ei'G"E: une #u... <h' dut' !,,j l111"lij';; (:c..üi.,tlmtd mie quantité de 1-carba- #L' dv 3-(u.çi., 'L,'t:l,rl.tz--txit'lur.ra-tu- tol.yloxy)-1,2- #* .¯trs:ci.o1 O<)'''l'''.!.:'; lJl1trv wiviron 200 mg et environ 1500 mg. ni 1 L,'u, ut.ux 3r=â i.G dosage dus compositions contenant du '9...i;:r,i,..:.ri;r de 3m(ul.im,cilphrz,o,l,lla,-txifl.u0x o-m-toly'loxy), 1 ,2-pi'opts.nadiol ut un ou plusieurs llutl'el3 il1grúdll:nte actifs (ou ue rÚ\1:"'l.l11t. au doujje habituel de chacun de ces ingrédients, Iiûd cohtjjouitioun nuivantes sont données à titre illustratif de la -prudente inverttiun t .L1.L: .

   Il.!' l1,!l,d On y3'::...'t': 10.000 comprimas encoches destinés à .tl'e3 adluiinistrés par voie buccale, chacun contenant 500 mg de 1-cf1l'ba.1!l9.te de 3-(c.ijhe,uZlia,al.ptta-trifluoro-m-tolyloxy)- 1,2-propznedi,ol, . partir dea ingrédients suivants t 1-ctax'Loala'te de 3--(o.lphs,e,i k,tm,alpl:E- trü'.uoro-m-tol,luxy)-.1,2-Fjx'o.arlediol 5000 y Amidon du Codex 350 g Talc, du Codex 250 g Stéarate de calcium 35 g 
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 On met le 1-carbamate de 3-(alpha,alpha,alpha-tri- flucro-m-tol.ylor)-1,2-iroganedioi. en poudre sous forme de granules avec une solution aqueuse contenant Q.p (erroids/ volume) de méthylcellulose du Codex (1500 entipo1eeD). Aux granules sèches, on ajoute un mélange du reste des   ingrédients   et on comprime le mélange final sous forme de comprimée de poids approprié.

   On obtient des réactions cliniques satis-   faisantes   chas les adultes peur une douleur musculaire aiguë avec 1 ou deux comprimée toutes les quatre heures. Pour   des   états modérés ou bien pour les enfanta, on utilise   un   demi- comprimé foie fois par jour. 

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  (2) Capsules .On prépare 10.000 capsules de gélatine dure en deux morceaux, destinées à être administrées par voie buccale, 
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 contenant chacune 250mg de 1-oarbamjate de 3-(alpha,alpha, a.pha.-tr,iluoro-m-to2ylox,y)-1,2-pxopaxxedial à partir des ingrédients suivants : ' ' 
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 1-carbamate de 3-(alpha,alpha,alpha- triilu.axa-:r-taly.oc,y)-.1,2-propaned,ol 2.500 g   lactose   du Codex 1.000 g Amidon du Codex 300 g   Talc du   Codex 65 g Stéarate de calcium 25 g 
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 On mélange le 1-carbamate de >( alpha, alpha, alpha- Gx.iluarc-m-talylox,r)-1,2-propanediQl. en poudre avec un me- lange d'amidon et de lactose puis avec le talc et le stéarate      
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 dei calcium. On met ensuite le mélange final sous forme de capsules en opérant de la manière habituelle.

   On utilise une capsule toutes les 3 heures en vue de détendre le spasme des muscles volontaires. 



    (3) Capsules     élastiques   molles
On Répare des capsules   élastiques   molles en un   seul   morceau, destinées à être administrées par la boucha, contenant 
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 chacune 200 mg de iLoarbàmete de 3-(alpha, alpha, alpha-trifluoro- m-tolyloy)-lt2-pi-opun 1 olt en dispersant en premier lieu la substance active en   poudre   dans une quantité   suffisant*!   d'huile de   mais   pour rendre la substance apte à être mise sous forme de capsules. 



  (4)   Suspension   aqueuse 
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 On prépare une supension aqueuse destinée iledmi, niatration par voie buccale et .contenant pour chaque portion n # ' 

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 de 5 ml, 1 gramme jde 1-carbama.ts de 3-(alpha,alpha,alpha- trifluoro-m-tolyloxy)-1,2-propanediol à partir des ingré- ¯- ""   dienta   suivants: 
1-carbamate de   3-(alpha,alpha,alpha-   
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 trifluoro-m-tolyloxy)-1f2¯propane±liol 2000 g 3thyiparabène du Codex tu g   Propylparabène   du Codex   @   2,5 g Saccharine du Sodium 12,5 g 
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 Cyclamate de Sodium z g Glycérine : a00 rai. 



  Poudre d'adragante 10 g Parfum d'essence d'orange   @ 10   g 
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 Colorant orange F. T3. et 0. 7,5 g Eau déeionisée pour compléter à 10.000 ml   (5) Solution   parentérale 
On prépare une solution aqueuse stérile qui convient pour une application par voie intramusculaire ou   intravei-   
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 neuse et contenant 100 mg de ,1-aarbamate de 3-(alphr,alpia,a,.. pha-tri.f.uora-m-tu7.,y7.ox,rj-1,2-pxopanediol pour chaque portion de 2 ml 
1-carbamate de   3-(alpha,alpha,alpha-     trifluoro-m-tolyloxy)-1,2-propanediol   100 g 
Métabisulfite de sodium 1 g 
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 Polyét.fy2ne-g..y'ao.

   300 500 ml 
Eau pour injection, complément à 1.000   ml     Suspension parentérale   
On prépare une suspension aqueuse stérile qui convient 
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 pour une injection intr8/musoulaire et contenant pour chaque portion de 250 mg de 1-carbamate de 3..(alpha.alpha,11)ha..tt"1", f luaro-m-tol.ß7.ôc,y-i,2-propaned.ol, i partir des ingrédients 

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 fltlivtLI16t] !' . Ilolyàbl4yl.rie ûtycol 4000 du Codex 3 H Chlorure de sodium 0,9 g 
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 PoiyHorbate t10 du Codex 0,4 g MÓ'\'iUbiou.1t'ite de sodium 0,1 g Më'bttylpara.bn.e du Codex 0,18 g xcty.pa.r.1na du Codex 0,02 g 1-0arbamate d9 3- (alpha, alpha, alpha- triXluoro-m-tolyloxy)-1f 2-propanediol (mieronisé) 25 g Eau pouf injection, complément 4 100 ml.

Claims (1)

1. R E S U M E.

   A) A titre. de produit industriel nouveau, 1-oarbamate EMI17.3 de ,.(a.Ya,cziphaalpha-trif.uoro-m-toly:loxyj-1,-prnpanediol.

   B) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu' elle contient, sous forme de dosage unitaire, une proportion comprise entre environ 200 mg et environ 1500 mg de 1-carbamate EMI17.4 de 3-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolyloxy)-1,2-propanediol en association avec un support phax7naceuti.iae.

   C) Procède de traitement de troubles spasmodiques et néUI'OnUsculairea 1 chez les mammifferea, qui consiste à adminis- trer une proportion comprise entre environ 200 mg et environ .

   1500 mr: (le 1-carbamate de 3-(al;ha,alpha,a.Pha-trilurro-m- tol;l.ox,Y)..1r2-Px'a,ranQdia. en association avec un apport phar- maceutique.

   D) Procédé de préparation du 1-carbamate de 3- ( alpha EMI17.5 aI,Plau,a? lhca-.tr,i'iuarattol.f.oxy) 1,-rroprnsdio., oaraotdr:1 'Hi par les points suivants : (1) on fait réagir le 3-(alpha, u.phs,nlpha..tri:k'.luoro.tn-.tolyloj-1-,propaned,oï avec un excea de carbonate d,iallsr.icue, ou bien (2) on fait réagir le 3¯(alpha,alphatalpha-tri±'luoro-m-tolylQxy)-1,2¯propanediol <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 .4'. uni! tj,u:tnitUu npi't'uximativomcub équhtiuiaire uu 4ionft&u t-u 1..Vtl e,- 0 d'un tiolvuub ort,Finiqu(is ou bien (3) on it réagis '. e ^.{a7.irrr,,tsl,is,:rt'! iirx..tri,lucytamn.-tt.'lylmy.-1 ,2-n ,r!aedi,Gl t'vct! un im3.a.;

   xc7f.'ozr.irata de phényle et on fait réagit' la os**1* bonate de 3 {a lphfrt,alplarxs,alphrx.triflu:oc.-tclyloxy)thydr iropy..iahd:7y.e avec de l'atmonio, ou bien (4) on ±lit réagir le 3-.(alpha,a7,pha,a.pha.wtxü'luara.-m-ol.rlo3r,yj-'1,2 propanedlol avec du chlorure de oarbanyle a une ttla.1)614tuio comprise entre environ "'50 et +500 et en présence d#in accepteur d'acide, ou bien (5) on fait réagir le 3-(&3phat a.liha,alpha--trifl.uoa-rntol,yloxy)-1i2-prapanediol avec du cyanate de sodium et de l'acide chlorhydrique, ou bij(6) on fait réagir le 3-(alpha,alpha,alpha-triluora-mtlyl.aY') 1,2-propanediol avec un carbamatwd'al2xyle d'ordre inférieur en présence d'iaopropylate d'aluminium, ou bien (fa on fait réagir un 3-halo,;

   no-1,2-propanediol avec djn phoaglne, en présence d'un accepteur d'acide, on fait réagir 10 composé ainsi obtenu avec de l'ammoniac" en vue d'obtenir, le carbamate de 3-halog:na-2-hy droc,y-propyl.s, et on fait réagir le carbamate ainsi obtenu avec un alplia,alpha,alpha-trifluoi-b-m-erdoylate EMI18.2 de métal alcalin, ou bien (8) on fait réagir le 3-(alpha, EMI18.3 alpha,alpha-trifluoro-m-tolyloxy)-1,2-propanediol avec un EMI18.4 carbonate dialkylique en présence d'un catalyueur, ce qui donne un carbonate cyclique et un monoester et on traite le produit ainsi obtenu par l'ammoniac.