CH648283A5 - Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDFInfo
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Classifications
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Description
15 La présente invention concerne des acides 2-amino-3-(a-hydro-xybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques et leurs esters et amides hydratés ou non, qui possèdent une activité pharmacologi-que chez les animaux à sang chaud, et les compositions pharmaceutiques les contenant.
20 Les acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques, leurs esters et sels métalliques hydratés ou non ayant une activité antiinflammatoire sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4045576 et 4126635.
Le brevet d'Afrique du Sud N° 68/4682 décrit des benzoylphé-25 nylacétamides ayant, d'une manière générale, divers substituants dans des positions non définies sur le noyau phényle. Aucun composé spécifique décrit n'est un aminophénylacétamide.
Les composés de l'invention sont des acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et 30 amides hydratés ou non, représentés d'une manière générale par la formule suivante: -i
35
(I)
45 dans laquelle:
R1 est l'hydrogène ou un alkyle Q à C8;
R2 est un groupe OH, OM, O—alkyle C! à C8 ou —NR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogène, un alkyle C, à C8, un cycloalkyle, un phényle ou un phényle substitué par un alkyle C, à C8, alcoxy C] à C8, 50 halogène ou trifluorométhyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hétérocyclique, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino,
X est l'hydrogène, un halogène, un alkyle C, à C8 ou un tri-55 fluorométhyle,
Y est l'hydrogène ou un halogène ou un alkyle Q à Cs, un alcoxy C, à C8, un trifluorométhyle ou un alkylthio Ct à C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent être identiques ou différents. m Dans la définition ultérieure des symboles apparaissant dans les formules et dans le courant de la présente description, les termes utilisés ont les significations suivantes.
On entend dans ce qui suit, par alkyle inférieur, les radicaux à chaîne droite et ramifiée jusqu'en C8 inclus, par exemple méthyle, « éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle et octyle et les analogues. On entend par alcoxy inférieur et alkylthio inférieur les groupes de formules —O—alkyle inférieur et — S—alkyle inférieur.
3
648 283
On entend par cycloalkyle principalement les radicaux alkyle cycliques en C3 à Cg inclus, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, cycloheptyle et les analogues.
On entend par halogène le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence le fluor, le chlore et le brome.
On entend par restes hétérocycliques des radicaux, tels que mor-pholino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino et les analogues.
Le terme cation pharmaceutiquement acceptable, dans les sels des acides et leurs hydrates, comprend n'importe quel cation métallique acceptable pour l'administration interne à des animaux à sang chaud, par exemple sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, cuivre, aluminium et l'eau d'hydratation. On préfère le cation sodium.
On a montré l'activité anti-inflammatoire chez les animaux de laboratoire en utilisant une modification de l'essai d'effusion pleurale au bleu d'Evans-carragheenine L.F., de Sancilio, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168, pp. 199-204 (1969).
Les composés ont également une application comme antipyrétiques, analgésiques et inhibiteurs de l'agglomération plaquettaire.
Les composés préférés pour leur activité anti-inflammatoire répondent à la formule générale: ^1 q
CH-C-R2
H-C-OH 1-1
l Gj-Wn dans laquelle: N/
R1 est l'hydrogène ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle inférieur, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, et n est compris entre 1 et 3 inclus.
L'invention a donc pour objet de nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques hydratés ou non, leurs amides et leurs esters.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques pour le traitement d'un organisme d'un animal et en particulier d'un mammifère afin de soulager l'inflammation, contenant les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs dérivés ci-dessus mentionnés selon l'invention.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre.
Les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs sels métalliques, esters et amides sont en général préparés pour la plupart, aux exceptions mentionnées ci-dessous, par réduction du reste carbonyle des acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques, leurs sels, esters et amides par un choix approprié entre l'hydrogénation sur charbon palladié et par le borohydrure de sodium, comme représenté dans l'équation suivante:
CH-C-R'
CH-C-R'
Réduction
Am
C=0
H-C-OH
H Pd/C,20°C-30°C
ou NaBH.
4
(Y)-
II
dans laquelle R1, R2, X, Y, Am et n sont tels que définis ci-dessus. Lorsque R2 est un groupe OH dans les composés de formule II, l'hydrogénation sur charbon palladié provoque la cyclisation. On peut utiliser dans ce cas le borohydrure de sodium en quantité double de la quantité stœchiométrique; cependant, on préfère transformer R2 en un sel (OM) ou son équivalent en solution basique et hydrogéner ensuite par l'hydrogène sur charbon palladié, puis acidifier soigneusement avec un acide faible tel que l'acide acétique, comme représenté par l'équation suivante:
R1 O R1 0
l-C-OM
CH-C-OM
"Am
Am
H2, Pd/C, 20°C-30°C H-C-OH
C=0
(Y)
lia
(Y)
CH-C-OH
HOAc
Am
H-C-OH
(Y)
Une surchauffe au-dessus d'environ 30° C conduit à la perte du groupe hydroxy donnant un dérivé benzylé.
On peut préparer les composés de formule I dans lesquels X ou Y est un halogène à partir du précurseur approprié de formule II par réduction par le borohydrure de sodium, car l'hydrogénation par le charbon palladié provoque la perte de l'halogène.
Lorsque Y est un groupe alkylthio inférieur dans les composés de formule II, l'hydrogénation entraîne la perte du radical alkylthio inférieur. On préfère donc les modes opératoires suivants pour la préparation des composés de formule I, dans laquelle Y est un groupe alkylthio inférieur, comme représenté par les équations partant d'un composé de formule I, dans laquelle Y est le fluor.
CH-C-R'
X
Am
H-C-OH
CH-C-R'
Am
Alkylmercaptide inférieur de Na
H-C-OH
>
S-alkyle inférieur dans laquelle R1, X, Am sont tels que définis ci-dessus et R2 est un groupe OM, —O—alkyle inférieur ou —NR3R4. On peut utiliser le mode opératoire suivant pour préparer les composés de l'invention, dans lesquels R2 est OH :
5
10
13
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 283
4
R1 0
C-OM
Ig
H-C-OH
If
S-alkyle inférieur
20
Acidification soignée HOAc le
S-alkyle inférieur dans laquelle R1, X, Am et M sont tels que définis ci-dessus. Les formules la à Ig sont englobées par la formule I.
On peut préparer les produits de départ de formule II, dans laquelle R2 est OH, OM ou O—alkyle inférieur et Am est — NH2 ou diméthylamino comme dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576. On prépare les produits de départ de formule II, dans laquelle R2 est — NR3R4, comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique Serial N° 078860 déposée par la titulaire le 26 septembre 1979, selon les équations suivantes:
C-NR3R4
IIb dans lesquelles X, Y, n, Am, R1, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, sauf que Y ne peut pas être un groupe alkylthio inférieur et . R5 est alkyle inférieur ou phényle. On peut préparer les composés de formule IIb, dans laquelle Am est un groupe diméthylamino, par réaction de composés de formule IIb, dans laquelle Am est NH2, avec le formaldéhyde et un cyanoborohydrure. Les préparations 1 à 29 illustrent la préparation des composés de formule IIb et de leurs intermédiaires.
Préparation 1
4-( a-Méthylthioacétyl) morpholine
On chauffe au reflux pendant 70 h un mélange de 40,2 g (0,3 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 130 g (1,5 mol) de morpholine. La distillation fractionnée sous pression réduite donne 45 g (86%) de produit, E. 104-105° C/0,05 mmHg (0,67 mbar) à la seconde distillation.
Analyse pour C7H13N02S:
Calculé: C 47,98 H 7,48 N 7,99%
Trouvé: C 47,55 H 7,59 N8,18%
Préparation 2
a-Méthylthio-N-mêthylacétamide
On chauffe dans une bombe à 150" C pendant 72 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 310 g (10,0 mol) de méthylamine. On élimine par distillation l'excès d'amine et l'étha-nol produit et on distille le sirop clair restant pour obtenir 112 g (94%) du composé recherché sous forme d'un liquide incolore, E. 76-78' C/0,4 mmHg (5,4 mbar).
Analyse pour C4H9NOS:
Calculé: C 40,31 H 7,61 NI 1,75%
Trouvé: C 39,78 H 7,69 NI 1,88%
1) t-BuOCl
S 1" 3 4 + R SCHR CNR R
IV
2 Et3N
(environ 70°C en solution dans
45 Préparation 3
a-Méthylthio-N,N-diméthylacétamide
On chauffe dans une bombe à 150' C pendant 90 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 360 g (8,0 mol) de 50 diméthylamine. On élimine par distillation l'excès d'amine et l'étha-nol produit et on distille le résidu pour obtenir 129 g (97%) du composé recherché sous la forme d'un liquide incolore limpide, E. 76-77 C/0,5 mmHg (6,7 mbar).
CH2C12)
Analyse pour C5H, iNOS: Calculé: C 45,08 H 8,32 Trouvé: C 43,88 H 8,41
Préparation 4
1 1 " 3 4 CR -C-NR R
Nickel de Raney Tétrahydro furanne
N 10,51% N 10,60%
(Y)
n-fO
III
60 a-(2-Propylthio)acétamide
A un mélange de 46,7 g (0,5 mol) d'a-chloroacétamide dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute en un lent courant une solution de 38,1 g (0,5 mol) de 2-propanethiol dans 100 ml d'éthanol absolu et 40 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On chauffe le mélange 65 au reflux pendant 1 h, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite; on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on concentre à nouveau le filtrat. Le résidu sirupeux cristallise au
5
648 283
repos. La recristallisation dans l'éther isopropylique donne 59,0 g (89%) de paillettes blanches, F. 52-54° C.
Analyse pour C5HnNOS:
Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51%
Trouvé: C 45,05 H 8,32 N 10,55%
Préparation 5
a-( 1-Propylthio)acétamide
En utilisant le mode opératoire de la préparation 4, mais en remplaçant le 2-propanethiol par une quantité équimolaire de 1-propa-nethiol, on obtient 61,2 g (92%) du composé recherché en cristaux blancs, F. 49,5-51,0°C.
Analyse pour CsH^NOS:
Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51%
Trouvé: C 44,97 H 8,24 N 10,40%
Préparation 6
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)phènylacëtamide
A une solution froide (—70°C) de 12,77 g (0,055 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,0 g (0,0552 mol) d'hypochlo-rite de t-butyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant encore 15 min, on ajoute une suspension de 5,8 g (0,055 mol) d'a-(méthylthio)acétamide dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à — 65°C pendant 1 h. On ajoute 5,6 g (0,055 mol) de triéthylamine et on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction par plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de la solution sous vide à environ 200 ml et le produit cristalise sous la forme d'un solide jaune, F. 173,5-174,5°C. Rendement 6,86 g (37,3%).
Analyse pour CI6H15N202SC1:
Calculé: C 57,40 H 4,52 N8,37%
Trouvé: C 57,38 H 4,50 N8,51%
Préparation 7
2-Amino-3-benzoyl-a- ( méthylthiojphénylacétamide
A une solution froide (—70° C) de 19,7 g (0,10 mol) de 2-amino-benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 11,5 g (0,10 mol) d'hy-pochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène puis, après 10 min, une solution de 10,5 g (0,1 mol) de méthylthio-acétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On maintient pendant ces additions la température à — 55° C ou au-dessous. Après encore 1 h à — 60' C, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on recueille le précipité par filtration. On délaie le précipité dans 200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 11 g (0,11 mol) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 5 min. On lave la solution deux fois par 100 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on concentre sous pression réduite. Ory lave le résidu par l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 13,0 g (43%) d'une poudre jaune clair, F. 153-155°C.
Analyse pour C16H,6N202S:
Calculé: C 63,98 H 5,37 N 9,33%
Trouvé: C 63,64 H 5,39 N9,25%
Préparation 8
2-Ammo-3-(4-chlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide
A une solution froide (—70" C) de 34,6 g (0,15 mol) de 2-amino-4'-chlorobenzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 17,3 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95%, puis,
après 10 min, une solution de 25,0 g (0,15 mol) de phénylthio-acétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne que l'on ajoute en
20 min. On maintient pendant ces additions la température à —64° C ou au-dessous. Après 2 h, on ajoute 20 g (0,2 mol) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. On concentre le mélange et on distribue le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On recueille par filtration la matière insoluble dans l'une ou l'autre phase, on lave par une solution aqueuse d'éthanol à 20% et on sèche pour obtenir 36 g (61 %) d'une poudre jaune clair, F. 189-191°C.
Analyse pour C21H17N202SC1:
Calculé: C 63,55 H 4,32 N 7,06%
Trouvé: C 63,73 H 4,36 N7,16%
Préparation 9
4-[2-(2-Amino-3-benzoylphényl)-2-(méthylthio )acétyl] morpholine
A une solution froide (—65° C) de 9,9 g (0,05 mol) de 2-amino-benzophénone et 8,8 g (0,05 mol) de 4-(a-méthylthioacétyl)morpho-line dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g (0,05 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore 1 h à — 60'JC, on ajoute 5,1 g (0,05 mol) de triéthylamine et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On lave la solution deux fois avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur 600 g de gel de silice en éluant d'abord par l'éther isopropylique et enfin par l'acétone à 10% dans l'éther isopropylique. On .concentre l'éluat, on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on verse la solution dans 400 ml d'eau. On recueille le solide non dissous et on le recristallise dans l'éther éthylique et on le sèche. Rendement 12,3 g (62%) de cristaux jaunes, F. 119-121°C.
Analyse pour C20H22N2O3S:
Calculé: C 64,84 H 5,99 N 7,56%
Trouvé: C 65,01 H 5,99 N 7,57%
Préparation 10
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-[(4-chlorophényl)thio]phénylacét-amide
A une solution froide (—70° C) de 20 g (0,0863 mol) de 2-amino-
5-chlorobenzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 9,48 g (0,088 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant encore 15 min, on ajoute une solution de 17,35 g (0,0863 mol) d'a-(4-chlorophénylthio)acétamide dans 500 ml d'un mélange 50/50 de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. On agite le mélange à — 70°C pendant 2 h, on ajoute 8,72 g (0,0863 mol) de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution à la température ambiante en 2 h. On extrait le mélange de réaction par plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de liquide à environ 500 ml. On ajoute 500 ml de chlorure de méthylène pour précipiter le produit et, après filtration et séchage, on obtient 16,62 g (44,7%) d'un solide jaune, F. 198-200° C.
Analyse^pom C21H16N202SC12:
Calculé: C 58,58 H 3,74 H 6,49%
Trouvé: C 58,49 H 3,77 N 6,67%
Préparation 11
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (phénylthio)phénylacétamide
A une solution froide (—70' C) de 80,72 g (0,349 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 1,5 1 de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute 39,1 g (0,360 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 10 min, on ajoute une solution de 59,1 g (0,354 mol) d'a-(phénylthio)acétamide dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1 h 15 min à — 65°C, on ajoute 37,5 g (0,371 mol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 283
6
de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. On réduit le volume de la solution sous vide et un solide jaune précipite; après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient un solide cristallisé jaune, F. 190-191°C (décomposition).
Analyse pour C21H]7N202SC1:
Calculé: C 63,55 H 4,32 N7,06%
Trouvé: C 63,62 H 4,29 N 7,08%
Préparation 12
2-Amino-3-benzoyl-a-(phénylthio)phénylacétamide
En suivant le mode opératoire de la préparation 11, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorobenzophénone par des quantités équi-molaires de 2-aminobenzophénone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 57%. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther éthylique/hexane, F. 153-154° C.
Analyse pour C2 jHi 8N202S :
Calculé: C 69,59 H 5,01 N7,73%
Trouvé: C 69,33 H 5,00 N7,76%
Préparation 13
2-Amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide
On refroidit à — 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 17,9 g (0,15 mol) d'a-méthylthio-N-méthylacétamide dans 20 ml de chlorure de méthylène. Au mélange refroidi à — 70° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à — 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triéthylamine. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'alcool isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 31g (65%) d'aiguilles jaunes, F. 149,0-150,0°C.
Analyse pour C17H18N202S:
Calculé: C 64,94 H 5,77 N 8,91%
Trouvé: C 65,24 H 5,83 N 8,99%
Préparation 14
2-Amino-3-benzoyl-a- ( méthylthio)-N,N-diméthylphénylacétamide On refroidit à — 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 20,0 g (0,15 mol) d'a-méthylthio-N,N-diméthylacétamide. On ajoute goutte à goutte au mélange (à — 70° C) une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à — 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triéthylamine. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et on la lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'éther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 39,8 g (81%) de cristaux jaune brillant, F. 153-155° C.
Analyse pour Ci8H2oN202S:
Calculé: C 65,83 H 6,14 N8,53%
Trouvé: C 65,87 H 6,15 N 8,52%
Préparation 15
2-Amino-3- (4-fluorobenzoylJ-a- ( n-propylthio)phénylacétamide
On refroidit à —70°C une solution de 21,5 g (0,1 mol) de 4'-fluoro-2-aminobenzophénone dans 400 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 11,5 g (0,11 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% en
15 min en maintenant la température au-dessous de — 66° C. On ajoute à cette solution une solution de 13,3 g d'a-n-propylthio-acétamide dans 50 ml de chlorure de méthylène en 10 min. On agite la solution pendant 1 h entre —65 et — 70° C et on laisse ensuite ré-5 chauffer à 0°C; on ajoute à ce moment 10,2 g (0,1 mol) de triéthylamine. On agite la solution pendant 10 min et ensuite on la lave à l'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et on sèche pour obtenir 19,5 g (56%) de io cristaux jaunes, F. 140-142°C.
Analyse pour ClsH19N202SF:
Calculé: C 62,41 H 5,53 N 8,09%
Trouvé: C 62,34 H 5,58 N 8,04%
15
Préparation 16
De la même manière qu'indiqué à la préparation 8, on prépare les composés suivants:
2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 20 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phénylthio)phényl-acétamide,
2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide,
et
2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 25 à partir de phénylthioacétamide,
d'hypochlorite de t-butyle et de 2-amino-2'-fluorobenzophénone, de 2-amino-4'-trifluorométhylbenzophénone, 30 de 2-amino-2',4'-dichlorobenzophénone et de 2-amino-2',4'-difluorobenzophénone, respectivement.
Préparation 17
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylphényl-35 acétamide
A une solution de 38,3 g (0,166 mol) de 2-amino-5-chîorobenzo-phénone dans 11 de chlorure de méthylène refroidie à — 70° C, on ajoute sous atmosphère d'argon 18,05 g (0,167 mol) d'hypochlorite de t-butyle. On agite la solution pendant 15 min et on ajoute ensuite 40 une solution de 20,3 g (0,171 mol) d'a-méthylthio-N-méthylacét-amide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à —70° C pendant 2 h et on ajoute 25 ml de triéthylamine. Tout en agitant, on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, puis on extrait par l'eau et on sèche la couche organique sur 45 sulfate de magnésium. On réduit le volume de la solution à environ 400 ml, on ajoute de l'éther et on place la solution au réfrigérateur à environ 0°C pendant une nuit. On sèche le solide cristallisé sous vide poussé pendant environ 4 h à 50°C. On obtient 31,56 g (54,6%) de produit, F. 170-171°C.
50
Analyse pour C17Hi7N202SC1:
Calculé: C 58,53 H 4,91 N 8,03%
Trouvé: C 58,68 H 4,91 N8,13%
55 Préparation 18
3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino )-a-( méthylthio j phénylacétamide
Selon le mode opératoire de la préparation 7, on remplace la 2-aminobenzophénone par une quantité équimolaire de 2-(N-méthyl-M amino)benzophénone: on obtient le composé recherché.
Préparation 19
2-Amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacëtamide
On agite pendant 45 min à la température ambiante un mélange 65 de 21,34 g (0,0639 mol) de 2-amino-3-benzoyl-5-chIoro-a-(méthyI-thio)phénylacétamide et un excès de nickel de Raney dans un mélange de 900 ml d'éthanol absolu et 200 ml de diméthylformamide. On filtre le mélange sur célite pour séparer le nickel de Raney. On
7
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élimine le solvant sous vide pour donner un solide jaune que l'on recristallise, F. 213,5-215,0°C (décomposition).
Analyse pour C1SH13N203C1:
Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70%
Trouvé: C 62,35 H 4,58 N9,74%
Préparation 20
2-Amino-3-benzoylphênylacêtamide
A une solution agitée de 9,7 g (0,032 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 80 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). Après 10 min, on filtre le mélange pour séparer le nickel de Raney et on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 6,0 g (73%) d'aiguilles jaunes, F. 178,5-180,0° C.
Analyse pour C15H14N202:
Calculé: C 70,85 H 5,55 N 11,02%
Trouvé: C 70,53 H 5,53 NI 1,04%
Préparation 21
2-Amino-3-( 4-chlorobenzoyl)phénylacétamide
A une solution agitée de 28,5 g (0,077 mol) de 2-amino-3-(4-chlo-robenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide dans 11 de tétrahydrofuranne, on ajoute 230 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). Après 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 17,4 g (84%) d'un solide cristallisé jaune. La recristallisation dans l'alcool isopropylique suivie de deux recristallisations dans Féthanol absolu donne des aiguilles jaunes, F. 212-215° C.
Analyse pour C15H13N202C1:
Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70%
. Trouvé: C 62,76 H 4,58 N9,83%
Préparation 22
4-[a- ( 2-Amino-3-benzoylphényl)acétyl] morpholine
A une solution agitée de 18,5 g (0,05 mol) de 4-[a-(2-amino-3-benzoylphényl)-a-(méthylthio)acétyl]morpholine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 150 g de nickel de Raney humide. Après 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'alcool isopropylique, on obtient 13,3 g (82%) de cristaux jaune brillant, F. 156,5-158,5 C.
Analyse pour CigHjo^Oj :
Calculé: C 70,35 H 6,22 N8,64%
Trouvé: C 70,24 H 6,21 N 8,63%
Préparation 23
2-Amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide
On traite une solution de 22,5 g (0,072 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 160 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 17,2 g (89%) d'aiguilles jaunes, F. 145-146 C.
Analyse pour C16H16N202:
Calculé: C 71,62 H 6,01 N 10,44%
Trouvé: C 71,76 H 6,05 N 10,52%
Préparation 24
2-Amino-3-ben:oyl-N,N-diméthylphénylacétamide
On traite une solution de 33,0 g (0,1 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N,N-diméthylphénylacétamide dans 500 ml de tétrahydrofuranne par 240 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 27,2 g (96%) d'aiguilles jaunes, F. 123-124°C.
Analyse pour C,7H, 8N202 :
Calculé: C 72,32 H 6.43 N 9,92%
Trouvé: C 72,34 H 6,42 N9,98%
Préparation 25
2-Amino-3-(4-fluorobenzoyl)phénylacétamide
On traite une solution de 24,2 g (0,07 mol) de 2-amino-3-(4-fluo-robenzoyl)-a-(n-propylthio)phénylacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne par 250 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). On agite le mélange pendant 1 h et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'alcool éthylique à 95% pour donner 14,8 g (78%) d'aiguilles jaunes, F. 184-186°C.
Analyse pour C15H13N202F:
Calculé: C 66,17 H 4,81 N 10,29%
Trouvé: C 66,32 H 4,81 N 10,48%
Préparation 26
De la même manière qu'à l'exemple 2, on prépare: le 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phénylacétamide, le2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phénylacétamide, le 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phénylacétamide, et le 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)phénylacétamide,
à partir du 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, et du 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phényIthio)phénylacét-amide, respectivement.
Préparation 27
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide
On traite une solution de 28,33 g (0,081 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylacétamide dans 1 1 de tétrahydrofuranne par un excès de nickel de Raney à la température ambiante pendant 2 h. On filtre la solution sur célite. On lave le résidu de nickel de Raney à l'acétone et on filtre la liqueur de lavage. On sèche les filtrats organiques réunis sur sulfate de magnésium et on réduit à un volume d'environ 300 ml. On ajoute un excès d'éther et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 1 h, puis au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le solide jaune pour obtenir 20,94 g (85,68%), F. 179-180'C.
Analyse pour Q 6H] 5N2O2CI :
Calculé: C 63,48 H 4,99 N 9,25%
Trouvé: C 63,44 H 4,99 N 9,27%
Préparation 28
3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino ) phénylacétamide
Lorsque, dans le mode opératoire de la préparation 20, on remplace le 3-benzoyl-2-(N-méthylamino)-a-(méthylthio)phénylacét-amide par le 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide, on obtient le composé recherché.
Préparation 29
3-Benzoyl-2- ( N ,N-diméthy lamino ) phénylacétamide
On traite une solution de 12,7 g (0,05 mol) de 2-amino-3-ben-zoylphénylacétamide dans 150 ml d'acétonitrile quatre fois par 16 ml (0,2 mol) de formaldéhyde à 37%, 6,4 g (0,1 mol) de cyanoboro-
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hydrure de sodium et 2 ml d'acide acétique cristallisable en agitant pendant 15 min entre chaque traitement. On verse enfin le mélange dans l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait trois fois par l'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On isole le produit par Chromatographie sur colonne.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Hydrate (1:1) d'acidè 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl)phénylacétique
A une solution agitée de 2 g (0,0072 mol) de 2-amino-3-benzoyl-phénylacétate de sodium dihydraté dans 25 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 0,285 g (0,0075 mol) de borohydrure de sodium. On agite la solution jaune résultante pendant 18 h, pendant lesquelles la couleur de la solution s'éclaircit considérablement. On filtre la solution, on refroidit et on neutralise lentement par l'acide acétique cristallisable. On obtient 1,3 g (65%) d'un précipité blanc, F.: suintement à 115°C et fusion à 160°C.
Analyse pour C15H17N04:
Calculé: C 65,44 H 6,22 N 5,09%
Trouvé: C 65,13 H 6,21 N 5,08%
Exemple 2:
2-Amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium
On hydrogène une solution de 14,8 g (0,05 mol) de 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté dans 250 ml d'eau du robinet pendant une nuit à la température ambiante sur un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. On filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen de trois portions de 50 ml d'éthanol absolu pour donner un solide blanc. On recristallise le solide dans le mélange mé-thanol/éther éthylique et dans le mélange éthanol/eau pour donner 7,0 g (53%) d'un solide blanc, F. 273°C.
Analyse pour CI5H14N03Na:
Calculé: C 64,51 H 5,05 N 5,02%
Trouvé: C 64,37 H 5,07 N 5,03%
Exemple 3:
Acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phênylacêtique
A une solution agitée de 12,58 g (0,04 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chlorophénylacétate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 1,6 g (0,04 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 3 h jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide de couleur orangée. On neutralise la solution par l'acide acétique (formation de mousse). Un excès d'acide acétique produit un précipité que l'on recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche. On obtient 10,2 g (79%) d'un solide de couleur crème, F. 143"C (décomposition).
Analyse pour C1SH14C1N03 :
Calculé: C 61,76 H 4,84 N 4,80%
Trouvé: C 61,69 H 4,81 N 4,76%
Exemple 4:
Hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phényl-acétate de sodium
On filtre sur célite un mélange de 9,0 g (0,029 mol) de 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium monohydraté dans 200 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de sodium et on traite le filtrat par 1,1g (0,03 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h et on filtre à nouveau sur célite. On acidifie le filtrat par l'acide acétique (formation de mousse). On recueille par filtration le solide blanc résultant et on le lave à l'eau. On agite le solide en solution dans 150 ml d'eau et 1,1 g (0,03 mol) d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution et on titre le filtrat à pH 8,5 par une solution d'acide chlor-hydrique à 15%. Après repos à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen d'éthanol absolu pour produire un solide blanc que l'on recristallise dans l'eau et on le sèche: on obtient 4,2 g (47%) de produit, F. 138°C (décomposition).
Analyse pour C15H13ClN03Na:
Calculé: C 56,62 H 4,28 N4,40%
Trouvé: C 56,46 H 4,28 N4,42%
Exemple 5:
Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium dihydraté par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacétate de sodium, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium hydraté, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phénylacêtate de sodium, 2-amino-3-(3,4-dichlorobenzoyl)phénylacétate de sodium, et 2-amino-3-(3-méthoxy-4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium,
on obtient les composés suivants :
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétate d'éthyle,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phénylacétique, et acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3-méthoxy-4-chlorobenzyl)phénylacéti-que.
Exemple 6:
Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-méthoxyphénylacétate de sodium sesquihy-draté,
2-amino-3-benzoylphénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-amino-3-benzoyl-a-méthylphénylacétate de sodium hydraté, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de potassium hydraté, et 2-amino-3-(4-méthoxybenzoyl)phénylacétate de sodium,
on obtient les composés suivants:
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-méthoxyphénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-a-méthylphénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-méthoxybenzyl)phénylacétique.
Exemple 7:
Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacétamide, 2-amino-3-benzoylphénylacétamide, 4-[2-(2-amino-3-benzoylphényl)phénylacétyl]morpholine, 2-amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide, 2-amino-3-benzoyl-N,N-diméthylphénylacétamide, 2-amino-3-(4-fiuorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(4-trifiuorométhylbenzoyl)phénylacétamide,
2-amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide, et
3-benzoyl-2-(N,N-diméthylamino)phénylacétamide,
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on obtient les composés suivants: 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phênylacétamide, 4-{2-[2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phényl]acétyl}morpholine, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N-méthylphénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N,N-diméthylphénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2-fluorobenzyl)phénylacétamide, 2-àmino-3-(a-hydroxy-2,45-dichlorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2,4-difluorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-trifluorométhylbenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chloro-N-méthyl-N-méthylphényl-acétamide, et
2-(N,N-diméthylamino)-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétamide. Exemple 8:
2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétate de sodium
On prépare le composé ci-dessus en préparant une solution d'acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique et d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et en chauffant au reflux dans l'éthanol avec un excès de méthylmercaptide de sodium et on l'isole par des moyens convenables.
Exemple 9:
2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétamide
On prépare le composé ci-dessus en chauffant au reflux le 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétamide avec un excès de méthylmercaptide de sodium dans l'éthanol et on l'isole par des moyens convenables.
Formulation et administration
L'invention concerne également de nouvelles compositions contenant les composés de l'invention comme ingrédients actifs. Les quantités efficaces de l'un quelconque des composés pharmacologi-quement actifs précédents peuvent être administrées à un animal vivant selon l'une quelconque de diverses manières, par exemple par voie orale en capsules ou tablettes, par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions stériles et, dans certains cas, par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Dans la préparation des nouvelles compositions de l'invention, l'ingrédient actif est incorporé dans un support convenable, par exemple un support pharmaceutique. Les supports pharmaceutiques convenables qui sont utiles dans la formulation des compositions de l'invention comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et analogues. Les compositions liquides font également partie de l'invention et des supports pharmaceutiques liquides convenables comprennent l'alcool éthylique, le propylèneglycol, le glycérol, le sirop de glucose et analogues.
Les composés pharmacologiquement actifs peuvent être avantageusement utilisés en unités de dosage de 0,1 à 250 mg ou plus selon la taille de l'animal. Par exemple, un gros animal tel qu'un cheval peut nécessiter des tablettes de 500-1000 mg d'ingrédient actif. La dose unitaire peut être administrée un nombre de fois convenable par jour, de sorte que la dose journalière peut varier de 0,3 à 450 mg. Il semble qu'une dose unitaire optimale soit de 5 à 25 mg. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif représente une quantité efficace, c'est-à-dire une quantité telle que l'on obtienne une dose efficace convenable conforme à la forme de dosage utilisée. Les doses individuelles exactes, ainsi que les doses journalières, seront bien entendu déterminées selon les principes médicaux normalisés, sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.
Les agents actifs de l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents pharmacologiquement actifs ou avec des tampons, des agents antiacides ou analogues, pour l'administration et l'on peut faire varier largement la proportion de l'agent actif dans les compositions.
Les exemples illustrent des compositions préparées selon l'invention.
1. Capsules
On prépare des capsules à 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut effectuer un réglage avec la quantité de lactose.
Mélange caractéristique pour l'encapsulation mg par capsule ingrédient actif 5,0
lactose 296,7
amidon 129,0
stéarate de magnésium 4,3
Total 435,0 mg
D'autres formulations pour capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif, comme ci-dessous:
Ingrédients mg par capsule ingrédient actif 25,0
lactose 306,5
amidon 99,2
stéarate de magnésium 4,3
Total 435,0 mg
Dans chaque cas, mélanger uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et presser le mélange en capsules.
2. Tablettes
On donne ci-après une formulation caractéristique pour une tablette contenant 5,0 mg d'ingrédient actif. La formulation peut être utilisée pour d'autres teneurs en ingrédient actif, par réglage du poids de phosphate dicalcique.
Ingrédients mg par tablette
1) ingrédient actif 5,0
2) amidon de maïs 13,6
3) amidon de maïs (pâte) 3,4
4) lactose 79,2
5) phosphate dicalcique 68,0
6) stéarate de calcium 0,9
Total 170,1 mg
Mélanger uniformément 1, 2,4 et 5. Préparer 3 sous la forme d'une pâte aqueuse à 10%. Granuler le mélange avec la pâte d'amidon et faire passer la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. Sécher la granulation humide et tamiser au tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles. Mélanger les granules séchés avec le stéarate de calcium et presser en tablettes.
3. Solutions stériles à 2% injectables
Ingrédients par ml ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5% en poids/volume eau pour injection q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, en remplir des ampoules, les sceller et les passer à l'autoclave.
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25
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35
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55
60
R
Claims (13)
1
dans laquelle:
R1 est l'hydrogène ou un alkyle Q à C8;
R2 est un groupe OH, OM, O—alkyle Q à C8 ou —NR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogène, un alkyle Cj à Cs, un cycloalkyle, un phé-nyle ou un phényle substitué par un alkyle Q à Cs, alcoxy C1 à C8, halogène ou trifluorométhyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hétérocyclique, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable,
Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino,
X est l'hydrogène, un halogène, un alkyle C, à C8 ou un trifluorométhyle,
Y est l'hydrogène ou un halogène ou un alkyle C! à C8, un alcoxy Cj à C8, un trifluorométhyle ou un alkylthio C! à C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent être identiques ou différents.
1. Acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et amides hydratés ou non, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle C, à C8, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle Q à C8 ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle C, à C8, alcoxy Q à C8, trifluorométhyle ou méthylthio, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable et n est compris entre 1 et 3 inclus.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (1:1) d'acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phényl-acétique.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)-phénylacétate de sodium.
9. Médicament utile en médecine humaine, notamment comme anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose médicinale.
11. Médicament vétérinaire utile notamment comme antiinflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8.
12. Composition vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose unitaire de 0,1 à 250 mg d'ingrédient actif.
13. Composition vétérinaire pour le traitement de gros animaux comme le cheval, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, en tablettes à 500 à 1000 mg d'ingrédient actif.
(I)
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