CH648283A5 - Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDFInfo
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Classifications
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Description
15 La présente invention concerne des acides 2-amino-3-(a-hydro-xybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques et leurs esters et amides hydratés ou non, qui possÚdent une activité pharmacologi-que chez les animaux à sang chaud, et les compositions pharmaceutiques les contenant.
20 Les acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques, leurs esters et sels métalliques hydratés ou non ayant une activité antiinflammatoire sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4045576 et 4126635.
Le brevet d'Afrique du Sud N° 68/4682 décrit des benzoylphé-25 nylacétamides ayant, d'une maniÚre générale, divers substituants dans des positions non définies sur le noyau phényle. Aucun composé spécifique décrit n'est un aminophénylacétamide.
Les composés de l'invention sont des acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et 30 amides hydratés ou non, représentés d'une maniÚre générale par la formule suivante: -i
35
(I)
45 dans laquelle:
R1 est l'hydrogĂšne ou un alkyle Q Ă C8;
R2 est un groupe OH, OM, Oâalkyle C! Ă C8 ou âNR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogĂšne, un alkyle C, Ă C8, un cycloalkyle, un phĂ©nyle ou un phĂ©nyle substituĂ© par un alkyle C, Ă C8, alcoxy C] Ă C8, 50 halogĂšne ou trifluoromĂ©thyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hĂ©tĂ©rocyclique, M est un Ă©quivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, Am est un groupe amino primaire ou dimĂ©thylamino,
X est l'hydrogÚne, un halogÚne, un alkyle C, à C8 ou un tri-55 fluorométhyle,
Y est l'hydrogĂšne ou un halogĂšne ou un alkyle Q Ă Cs, un alcoxy C, Ă C8, un trifluoromĂ©thyle ou un alkylthio Ct Ă C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent ĂȘtre identiques ou diffĂ©rents. m Dans la dĂ©finition ultĂ©rieure des symboles apparaissant dans les formules et dans le courant de la prĂ©sente description, les termes utilisĂ©s ont les significations suivantes.
On entend dans ce qui suit, par alkyle infĂ©rieur, les radicaux Ă chaĂźne droite et ramifiĂ©e jusqu'en C8 inclus, par exemple mĂ©thyle, « Ă©thyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle et octyle et les analogues. On entend par alcoxy infĂ©rieur et alkylthio infĂ©rieur les groupes de formules âOâalkyle infĂ©rieur et â Sâalkyle infĂ©rieur.
3
648 283
On entend par cycloalkyle principalement les radicaux alkyle cycliques en C3 à Cg inclus, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, cycloheptyle et les analogues.
On entend par halogÚne le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence le fluor, le chlore et le brome.
On entend par restes hétérocycliques des radicaux, tels que mor-pholino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino et les analogues.
Le terme cation pharmaceutiquement acceptable, dans les sels des acides et leurs hydrates, comprend n'importe quel cation métallique acceptable pour l'administration interne à des animaux à sang chaud, par exemple sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, cuivre, aluminium et l'eau d'hydratation. On préfÚre le cation sodium.
On a montré l'activité anti-inflammatoire chez les animaux de laboratoire en utilisant une modification de l'essai d'effusion pleurale au bleu d'Evans-carragheenine L.F., de Sancilio, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168, pp. 199-204 (1969).
Les composés ont également une application comme antipyrétiques, analgésiques et inhibiteurs de l'agglomération plaquettaire.
Les composés préférés pour leur activité anti-inflammatoire répondent à la formule générale: ^1 q
CH-C-R2
H-C-OH 1-1
l Gj-Wn dans laquelle: N/
R1 est l'hydrogÚne ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle inférieur, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogÚne ou un halogÚne ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogÚne ou un halogÚne ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, et n est compris entre 1 et 3 inclus.
L'invention a donc pour objet de nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques hydratés ou non, leurs amides et leurs esters.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques pour le traitement d'un organisme d'un animal et en particulier d'un mammifÚre afin de soulager l'inflammation, contenant les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs dérivés ci-dessus mentionnés selon l'invention.
D'autres objets de l'invention apparaĂźtront Ă la lecture de la description qui va suivre.
Les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs sels métalliques, esters et amides sont en général préparés pour la plupart, aux exceptions mentionnées ci-dessous, par réduction du reste carbonyle des acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques, leurs sels, esters et amides par un choix approprié entre l'hydrogénation sur charbon palladié et par le borohydrure de sodium, comme représenté dans l'équation suivante:
CH-C-R'
CH-C-R'
RĂ©duction
Am
C=0
H-C-OH
H Pd/C,20°C-30°C
ou NaBH.
4
(Y)-
II
dans laquelle R1, R2, X, Y, Am et n sont tels que dĂ©finis ci-dessus. Lorsque R2 est un groupe OH dans les composĂ©s de formule II, l'hydrogĂ©nation sur charbon palladiĂ© provoque la cyclisation. On peut utiliser dans ce cas le borohydrure de sodium en quantitĂ© double de la quantitĂ© stĆchiomĂ©trique; cependant, on prĂ©fĂšre transformer R2 en un sel (OM) ou son Ă©quivalent en solution basique et hydrogĂ©ner ensuite par l'hydrogĂšne sur charbon palladiĂ©, puis acidifier soigneusement avec un acide faible tel que l'acide acĂ©tique, comme reprĂ©sentĂ© par l'Ă©quation suivante:
R1 O R1 0
l-C-OM
CH-C-OM
"Am
Am
H2, Pd/C, 20°C-30°C H-C-OH
C=0
(Y)
lia
(Y)
CH-C-OH
HOAc
Am
H-C-OH
(Y)
Une surchauffe au-dessus d'environ 30° C conduit à la perte du groupe hydroxy donnant un dérivé benzylé.
On peut préparer les composés de formule I dans lesquels X ou Y est un halogÚne à partir du précurseur approprié de formule II par réduction par le borohydrure de sodium, car l'hydrogénation par le charbon palladié provoque la perte de l'halogÚne.
Lorsque Y est un groupe alkylthio inférieur dans les composés de formule II, l'hydrogénation entraßne la perte du radical alkylthio inférieur. On préfÚre donc les modes opératoires suivants pour la préparation des composés de formule I, dans laquelle Y est un groupe alkylthio inférieur, comme représenté par les équations partant d'un composé de formule I, dans laquelle Y est le fluor.
CH-C-R'
X
Am
H-C-OH
CH-C-R'
Am
Alkylmercaptide inférieur de Na
H-C-OH
>
S-alkyle infĂ©rieur dans laquelle R1, X, Am sont tels que dĂ©finis ci-dessus et R2 est un groupe OM, âOâalkyle infĂ©rieur ou âNR3R4. On peut utiliser le mode opĂ©ratoire suivant pour prĂ©parer les composĂ©s de l'invention, dans lesquels R2 est OH :
5
10
13
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 283
4
R1 0
C-OM
Ig
H-C-OH
If
S-alkyle inférieur
20
Acidification soignée HOAc le
S-alkyle inférieur dans laquelle R1, X, Am et M sont tels que définis ci-dessus. Les formules la à Ig sont englobées par la formule I.
On peut prĂ©parer les produits de dĂ©part de formule II, dans laquelle R2 est OH, OM ou Oâalkyle infĂ©rieur et Am est â NH2 ou dimĂ©thylamino comme dans le brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique N° 4045576. On prĂ©pare les produits de dĂ©part de formule II, dans laquelle R2 est â NR3R4, comme dĂ©crit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'AmĂ©rique Serial N° 078860 dĂ©posĂ©e par la titulaire le 26 septembre 1979, selon les Ă©quations suivantes:
C-NR3R4
IIb dans lesquelles X, Y, n, Am, R1, R3 et R4 sont tels que dĂ©finis ci-dessus, sauf que Y ne peut pas ĂȘtre un groupe alkylthio infĂ©rieur et . R5 est alkyle infĂ©rieur ou phĂ©nyle. On peut prĂ©parer les composĂ©s de formule IIb, dans laquelle Am est un groupe dimĂ©thylamino, par rĂ©action de composĂ©s de formule IIb, dans laquelle Am est NH2, avec le formaldĂ©hyde et un cyanoborohydrure. Les prĂ©parations 1 Ă 29 illustrent la prĂ©paration des composĂ©s de formule IIb et de leurs intermĂ©diaires.
Préparation 1
4-( a-Méthylthioacétyl) morpholine
On chauffe au reflux pendant 70 h un mélange de 40,2 g (0,3 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 130 g (1,5 mol) de morpholine. La distillation fractionnée sous pression réduite donne 45 g (86%) de produit, E. 104-105° C/0,05 mmHg (0,67 mbar) à la seconde distillation.
Analyse pour C7H13N02S:
Calculé: C 47,98 H 7,48 N 7,99%
Trouvé: C 47,55 H 7,59 N8,18%
Préparation 2
a-MĂ©thylthio-N-mĂȘthylacĂ©tamide
On chauffe dans une bombe à 150" C pendant 72 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 310 g (10,0 mol) de méthylamine. On élimine par distillation l'excÚs d'amine et l'étha-nol produit et on distille le sirop clair restant pour obtenir 112 g (94%) du composé recherché sous forme d'un liquide incolore, E. 76-78' C/0,4 mmHg (5,4 mbar).
Analyse pour C4H9NOS:
Calculé: C 40,31 H 7,61 NI 1,75%
Trouvé: C 39,78 H 7,69 NI 1,88%
1) t-BuOCl
S 1" 3 4 + R SCHR CNR R
IV
2 Et3N
(environ 70°C en solution dans
45 Préparation 3
a-Méthylthio-N,N-diméthylacétamide
On chauffe dans une bombe à 150' C pendant 90 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 360 g (8,0 mol) de 50 diméthylamine. On élimine par distillation l'excÚs d'amine et l'étha-nol produit et on distille le résidu pour obtenir 129 g (97%) du composé recherché sous la forme d'un liquide incolore limpide, E. 76-77 C/0,5 mmHg (6,7 mbar).
CH2C12)
Analyse pour C5H, iNOS: Calculé: C 45,08 H 8,32 Trouvé: C 43,88 H 8,41
Préparation 4
1 1 " 3 4 CR -C-NR R
Nickel de Raney TĂ©trahydro furanne
N 10,51% N 10,60%
(Y)
n-fO
III
60 a-(2-Propylthio)acétamide
A un mélange de 46,7 g (0,5 mol) d'a-chloroacétamide dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute en un lent courant une solution de 38,1 g (0,5 mol) de 2-propanethiol dans 100 ml d'éthanol absolu et 40 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On chauffe le mélange 65 au reflux pendant 1 h, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite; on dissout le résidu dans le chlorure de méthylÚne et on sÚche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on concentre à nouveau le filtrat. Le résidu sirupeux cristallise au
5
648 283
repos. La recristallisation dans l'éther isopropylique donne 59,0 g (89%) de paillettes blanches, F. 52-54° C.
Analyse pour C5HnNOS:
Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51%
Trouvé: C 45,05 H 8,32 N 10,55%
Préparation 5
a-( 1-Propylthio)acétamide
En utilisant le mode opératoire de la préparation 4, mais en remplaçant le 2-propanethiol par une quantité équimolaire de 1-propa-nethiol, on obtient 61,2 g (92%) du composé recherché en cristaux blancs, F. 49,5-51,0°C.
Analyse pour CsH^NOS:
Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51%
Trouvé: C 44,97 H 8,24 N 10,40%
Préparation 6
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)phÚnylacëtamide
A une solution froide (â70°C) de 12,77 g (0,055 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophĂ©none dans 300 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne sous atmosphĂšre d'azote, on ajoute 6,0 g (0,0552 mol) d'hypochlo-rite de t-butyle dans 20 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. AprĂšs agitation pendant encore 15 min, on ajoute une suspension de 5,8 g (0,055 mol) d'a-(mĂ©thylthio)acĂ©tamide dans 150 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. On agite le mĂ©lange Ă â 65°C pendant 1 h. On ajoute 5,6 g (0,055 mol) de triĂ©thylamine et on laisse la solution se rĂ©chauffer jusqu'Ă la tempĂ©rature ambiante. On extrait le mĂ©lange de rĂ©action par plusieurs portions d'eau et on sĂšche la couche organique sur sulfate de magnĂ©sium. On rĂ©duit le volume de la solution sous vide Ă environ 200 ml et le produit cristalise sous la forme d'un solide jaune, F. 173,5-174,5°C. Rendement 6,86 g (37,3%).
Analyse pour CI6H15N202SC1:
Calculé: C 57,40 H 4,52 N8,37%
Trouvé: C 57,38 H 4,50 N8,51%
Préparation 7
2-Amino-3-benzoyl-a- ( méthylthiojphénylacétamide
A une solution froide (â70° C) de 19,7 g (0,10 mol) de 2-amino-benzophĂ©none dans 300 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne sous atmosphĂšre d'azote, on ajoute une solution de 11,5 g (0,10 mol) d'hy-pochlorite de t-butyle Ă 95% dans 30 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne puis, aprĂšs 10 min, une solution de 10,5 g (0,1 mol) de mĂ©thylthio-acĂ©tamide dans 300 ml de tĂ©trahydrofuranne. On maintient pendant ces additions la tempĂ©rature Ă â 55° C ou au-dessous. AprĂšs encore 1 h Ă â 60' C, on laisse le mĂ©lange se rĂ©chauffer Ă la tempĂ©rature ambiante et on recueille le prĂ©cipitĂ© par filtration. On dĂ©laie le prĂ©cipitĂ© dans 200 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne et on ajoute 11 g (0,11 mol) de triĂ©thylamine. On agite le mĂ©lange pendant 5 min. On lave la solution deux fois par 100 ml d'eau et on sĂšche la phase organique sur sulfate de magnĂ©sium, puis on concentre sous pression rĂ©duite. Ory lave le rĂ©sidu par l'Ă©ther Ă©thylique et on sĂšche pour obtenir 13,0 g (43%) d'une poudre jaune clair, F. 153-155°C.
Analyse pour C16H,6N202S:
Calculé: C 63,98 H 5,37 N 9,33%
Trouvé: C 63,64 H 5,39 N9,25%
Préparation 8
2-Ammo-3-(4-chlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide
A une solution froide (â70" C) de 34,6 g (0,15 mol) de 2-amino-4'-chlorobenzophĂ©none dans 500 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne, on ajoute 17,3 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle Ă 95%, puis,
aprÚs 10 min, une solution de 25,0 g (0,15 mol) de phénylthio-acétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne que l'on ajoute en
20 min. On maintient pendant ces additions la tempĂ©rature Ă â64° C ou au-dessous. AprĂšs 2 h, on ajoute 20 g (0,2 mol) de triĂ©thylamine et on laisse le mĂ©lange se rĂ©chauffer Ă la tempĂ©rature ambiante. On concentre le mĂ©lange et on distribue le rĂ©sidu entre l'eau et le chlorure de mĂ©thylĂšne. On recueille par filtration la matiĂšre insoluble dans l'une ou l'autre phase, on lave par une solution aqueuse d'Ă©thanol Ă 20% et on sĂšche pour obtenir 36 g (61 %) d'une poudre jaune clair, F. 189-191°C.
Analyse pour C21H17N202SC1:
Calculé: C 63,55 H 4,32 N 7,06%
Trouvé: C 63,73 H 4,36 N7,16%
Préparation 9
4-[2-(2-Amino-3-benzoylphényl)-2-(méthylthio )acétyl] morpholine
A une solution froide (â65° C) de 9,9 g (0,05 mol) de 2-amino-benzophĂ©none et 8,8 g (0,05 mol) de 4-(a-mĂ©thylthioacĂ©tyl)morpho-line dans 200 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne, on ajoute goutte Ă goutte une solution de 5,8 g (0,05 mol) d'hypochlorite de t-butyle Ă 95% dans 20 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. AprĂšs encore 1 h Ă â 60'JC, on ajoute 5,1 g (0,05 mol) de triĂ©thylamine et on laisse rĂ©chauffer le mĂ©lange Ă la tempĂ©rature ambiante. On lave la solution deux fois avec 100 ml d'eau, on sĂšche sur sulfate de magnĂ©sium et on concentre sous pression rĂ©duite. On Chromatographie le rĂ©sidu sur 600 g de gel de silice en Ă©luant d'abord par l'Ă©ther isopropylique et enfin par l'acĂ©tone Ă 10% dans l'Ă©ther isopropylique. On .concentre l'Ă©luat, on dissout le rĂ©sidu dans 150 ml d'Ă©thanol et on verse la solution dans 400 ml d'eau. On recueille le solide non dissous et on le recristallise dans l'Ă©ther Ă©thylique et on le sĂšche. Rendement 12,3 g (62%) de cristaux jaunes, F. 119-121°C.
Analyse pour C20H22N2O3S:
Calculé: C 64,84 H 5,99 N 7,56%
Trouvé: C 65,01 H 5,99 N 7,57%
Préparation 10
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-[(4-chlorophényl)thio]phénylacét-amide
A une solution froide (â70° C) de 20 g (0,0863 mol) de 2-amino-
5-chlorobenzophĂ©none dans 500 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne sous atmosphĂšre d'azote, on ajoute une solution de 9,48 g (0,088 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 50 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. AprĂšs agitation pendant encore 15 min, on ajoute une solution de 17,35 g (0,0863 mol) d'a-(4-chlorophĂ©nylthio)acĂ©tamide dans 500 ml d'un mĂ©lange 50/50 de tĂ©trahydrofuranne et de chlorure de mĂ©thylĂšne. On agite le mĂ©lange Ă â 70°C pendant 2 h, on ajoute 8,72 g (0,0863 mol) de triĂ©thylamine et on laisse rĂ©chauffer la solution Ă la tempĂ©rature ambiante en 2 h. On extrait le mĂ©lange de rĂ©action par plusieurs portions d'eau et on sĂšche la couche organique sur sulfate de magnĂ©sium. On rĂ©duit le volume de liquide Ă environ 500 ml. On ajoute 500 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne pour prĂ©cipiter le produit et, aprĂšs filtration et sĂ©chage, on obtient 16,62 g (44,7%) d'un solide jaune, F. 198-200° C.
Analyse^pom C21H16N202SC12:
Calculé: C 58,58 H 3,74 H 6,49%
Trouvé: C 58,49 H 3,77 N 6,67%
Préparation 11
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (phénylthio)phénylacétamide
A une solution froide (â70' C) de 80,72 g (0,349 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophĂ©none dans 1,5 1 de chlorure de mĂ©thylĂšne sous atmosphĂšre d'azote, on ajoute 39,1 g (0,360 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 100 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. AprĂšs agitation pendant 10 min, on ajoute une solution de 59,1 g (0,354 mol) d'a-(phĂ©nylthio)acĂ©tamide dans 1,5 1 de tĂ©trahydrofuranne. On agite le mĂ©lange pendant 1 h 15 min Ă â 65°C, on ajoute 37,5 g (0,371 mol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 283
6
de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction avec plusieurs portions d'eau et on sÚche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. On réduit le volume de la solution sous vide et un solide jaune précipite; aprÚs recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient un solide cristallisé jaune, F. 190-191°C (décomposition).
Analyse pour C21H]7N202SC1:
Calculé: C 63,55 H 4,32 N7,06%
Trouvé: C 63,62 H 4,29 N 7,08%
Préparation 12
2-Amino-3-benzoyl-a-(phénylthio)phénylacétamide
En suivant le mode opératoire de la préparation 11, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorobenzophénone par des quantités équi-molaires de 2-aminobenzophénone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 57%. AprÚs recristallisation dans le mélange chlorure de méthylÚne/éther éthylique/hexane, F. 153-154° C.
Analyse pour C2 jHi 8N202S :
Calculé: C 69,59 H 5,01 N7,73%
Trouvé: C 69,33 H 5,00 N7,76%
Préparation 13
2-Amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide
On refroidit Ă â 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophĂ©none dans 350 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne et on ajoute 17,9 g (0,15 mol) d'a-mĂ©thylthio-N-mĂ©thylacĂ©tamide dans 20 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. Au mĂ©lange refroidi Ă â 70° C, on ajoute goutte Ă goutte une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle Ă 95% dans 30 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. On maintient la tempĂ©rature Ă â 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triĂ©thylamine. On laisse rĂ©chauffer la solution Ă la tempĂ©rature ambiante et on lave Ă l'eau. On concentre la solution organique et le rĂ©sidu cristallise par mĂ©lange avec l'alcool isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 31g (65%) d'aiguilles jaunes, F. 149,0-150,0°C.
Analyse pour C17H18N202S:
Calculé: C 64,94 H 5,77 N 8,91%
Trouvé: C 65,24 H 5,83 N 8,99%
Préparation 14
2-Amino-3-benzoyl-a- ( mĂ©thylthio)-N,N-dimĂ©thylphĂ©nylacĂ©tamide On refroidit Ă â 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophĂ©none dans 350 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne et on ajoute 20,0 g (0,15 mol) d'a-mĂ©thylthio-N,N-dimĂ©thylacĂ©tamide. On ajoute goutte Ă goutte au mĂ©lange (Ă â 70° C) une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle Ă 95% dans 30 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. On maintient la tempĂ©rature Ă â 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triĂ©thylamine. On laisse rĂ©chauffer la solution Ă la tempĂ©rature ambiante et on la lave Ă l'eau. On concentre la solution organique et le rĂ©sidu cristallise par mĂ©lange avec l'Ă©ther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 39,8 g (81%) de cristaux jaune brillant, F. 153-155° C.
Analyse pour Ci8H2oN202S:
Calculé: C 65,83 H 6,14 N8,53%
Trouvé: C 65,87 H 6,15 N 8,52%
Préparation 15
2-Amino-3- (4-fluorobenzoylJ-a- ( n-propylthio)phénylacétamide
On refroidit Ă â70°C une solution de 21,5 g (0,1 mol) de 4'-fluoro-2-aminobenzophĂ©none dans 400 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne et on ajoute 11,5 g (0,11 mol) d'hypochlorite de t-butyle Ă 95% en
15 min en maintenant la tempĂ©rature au-dessous de â 66° C. On ajoute Ă cette solution une solution de 13,3 g d'a-n-propylthio-acĂ©tamide dans 50 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne en 10 min. On agite la solution pendant 1 h entre â65 et â 70° C et on laisse ensuite rĂ©-5 chauffer Ă 0°C; on ajoute Ă ce moment 10,2 g (0,1 mol) de triĂ©thylamine. On agite la solution pendant 10 min et ensuite on la lave Ă l'eau. On sĂšche la solution organique sur sulfate de magnĂ©sium. AprĂšs concentration sous pression rĂ©duite, on cristallise le rĂ©sidu dans l'alcool isopropylique et on sĂšche pour obtenir 19,5 g (56%) de io cristaux jaunes, F. 140-142°C.
Analyse pour ClsH19N202SF:
Calculé: C 62,41 H 5,53 N 8,09%
Trouvé: C 62,34 H 5,58 N 8,04%
15
Préparation 16
De la mĂȘme maniĂšre qu'indiquĂ© Ă la prĂ©paration 8, on prĂ©pare les composĂ©s suivants:
2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 20 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phénylthio)phényl-acétamide,
2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide,
et
2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 25 à partir de phénylthioacétamide,
d'hypochlorite de t-butyle et de 2-amino-2'-fluorobenzophénone, de 2-amino-4'-trifluorométhylbenzophénone, 30 de 2-amino-2',4'-dichlorobenzophénone et de 2-amino-2',4'-difluorobenzophénone, respectivement.
Préparation 17
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylphényl-35 acétamide
A une solution de 38,3 g (0,166 mol) de 2-amino-5-chĂźorobenzo-phĂ©none dans 11 de chlorure de mĂ©thylĂšne refroidie Ă â 70° C, on ajoute sous atmosphĂšre d'argon 18,05 g (0,167 mol) d'hypochlorite de t-butyle. On agite la solution pendant 15 min et on ajoute ensuite 40 une solution de 20,3 g (0,171 mol) d'a-mĂ©thylthio-N-mĂ©thylacĂ©t-amide dans 100 ml de chlorure de mĂ©thylĂšne. On agite la solution Ă â70° C pendant 2 h et on ajoute 25 ml de triĂ©thylamine. Tout en agitant, on laisse la solution se rĂ©chauffer Ă la tempĂ©rature ambiante, puis on extrait par l'eau et on sĂšche la couche organique sur 45 sulfate de magnĂ©sium. On rĂ©duit le volume de la solution Ă environ 400 ml, on ajoute de l'Ă©ther et on place la solution au rĂ©frigĂ©rateur Ă environ 0°C pendant une nuit. On sĂšche le solide cristallisĂ© sous vide poussĂ© pendant environ 4 h Ă 50°C. On obtient 31,56 g (54,6%) de produit, F. 170-171°C.
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Analyse pour C17Hi7N202SC1:
Calculé: C 58,53 H 4,91 N 8,03%
Trouvé: C 58,68 H 4,91 N8,13%
55 Préparation 18
3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino )-a-( méthylthio j phénylacétamide
Selon le mode opératoire de la préparation 7, on remplace la 2-aminobenzophénone par une quantité équimolaire de 2-(N-méthyl-M amino)benzophénone: on obtient le composé recherché.
Préparation 19
2-Amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacëtamide
On agite pendant 45 min à la température ambiante un mélange 65 de 21,34 g (0,0639 mol) de 2-amino-3-benzoyl-5-chIoro-a-(méthyI-thio)phénylacétamide et un excÚs de nickel de Raney dans un mélange de 900 ml d'éthanol absolu et 200 ml de diméthylformamide. On filtre le mélange sur célite pour séparer le nickel de Raney. On
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élimine le solvant sous vide pour donner un solide jaune que l'on recristallise, F. 213,5-215,0°C (décomposition).
Analyse pour C1SH13N203C1:
Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70%
Trouvé: C 62,35 H 4,58 N9,74%
Préparation 20
2-Amino-3-benzoylphĂȘnylacĂȘtamide
A une solution agitée de 9,7 g (0,032 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 80 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). AprÚs 10 min, on filtre le mélange pour séparer le nickel de Raney et on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 6,0 g (73%) d'aiguilles jaunes, F. 178,5-180,0° C.
Analyse pour C15H14N202:
Calculé: C 70,85 H 5,55 N 11,02%
Trouvé: C 70,53 H 5,53 NI 1,04%
Préparation 21
2-Amino-3-( 4-chlorobenzoyl)phénylacétamide
A une solution agitée de 28,5 g (0,077 mol) de 2-amino-3-(4-chlo-robenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide dans 11 de tétrahydrofuranne, on ajoute 230 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). AprÚs 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 17,4 g (84%) d'un solide cristallisé jaune. La recristallisation dans l'alcool isopropylique suivie de deux recristallisations dans Féthanol absolu donne des aiguilles jaunes, F. 212-215° C.
Analyse pour C15H13N202C1:
Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70%
. Trouvé: C 62,76 H 4,58 N9,83%
Préparation 22
4-[a- ( 2-Amino-3-benzoylphényl)acétyl] morpholine
A une solution agitée de 18,5 g (0,05 mol) de 4-[a-(2-amino-3-benzoylphényl)-a-(méthylthio)acétyl]morpholine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 150 g de nickel de Raney humide. AprÚs 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. AprÚs recristallisation du résidu dans l'alcool isopropylique, on obtient 13,3 g (82%) de cristaux jaune brillant, F. 156,5-158,5 C.
Analyse pour CigHjo^Oj :
Calculé: C 70,35 H 6,22 N8,64%
Trouvé: C 70,24 H 6,21 N 8,63%
Préparation 23
2-Amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide
On traite une solution de 22,5 g (0,072 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 160 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 17,2 g (89%) d'aiguilles jaunes, F. 145-146 C.
Analyse pour C16H16N202:
Calculé: C 71,62 H 6,01 N 10,44%
Trouvé: C 71,76 H 6,05 N 10,52%
Préparation 24
2-Amino-3-ben:oyl-N,N-diméthylphénylacétamide
On traite une solution de 33,0 g (0,1 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N,N-diméthylphénylacétamide dans 500 ml de tétrahydrofuranne par 240 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 27,2 g (96%) d'aiguilles jaunes, F. 123-124°C.
Analyse pour C,7H, 8N202 :
Calculé: C 72,32 H 6.43 N 9,92%
Trouvé: C 72,34 H 6,42 N9,98%
Préparation 25
2-Amino-3-(4-fluorobenzoyl)phénylacétamide
On traite une solution de 24,2 g (0,07 mol) de 2-amino-3-(4-fluo-robenzoyl)-a-(n-propylthio)phénylacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne par 250 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). On agite le mélange pendant 1 h et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'alcool éthylique à 95% pour donner 14,8 g (78%) d'aiguilles jaunes, F. 184-186°C.
Analyse pour C15H13N202F:
Calculé: C 66,17 H 4,81 N 10,29%
Trouvé: C 66,32 H 4,81 N 10,48%
Préparation 26
De la mĂȘme maniĂšre qu'Ă l'exemple 2, on prĂ©pare: le 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tamide, le2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tamide, le 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tamide, et le 2-amino-3-(4-trifluoromĂ©thylbenzoyl)phĂ©nylacĂ©tamide,
à partir du 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, et du 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phényIthio)phénylacét-amide, respectivement.
Préparation 27
2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide
On traite une solution de 28,33 g (0,081 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylacétamide dans 1 1 de tétrahydrofuranne par un excÚs de nickel de Raney à la température ambiante pendant 2 h. On filtre la solution sur célite. On lave le résidu de nickel de Raney à l'acétone et on filtre la liqueur de lavage. On sÚche les filtrats organiques réunis sur sulfate de magnésium et on réduit à un volume d'environ 300 ml. On ajoute un excÚs d'éther et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 1 h, puis au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le solide jaune pour obtenir 20,94 g (85,68%), F. 179-180'C.
Analyse pour Q 6H] 5N2O2CI :
Calculé: C 63,48 H 4,99 N 9,25%
Trouvé: C 63,44 H 4,99 N 9,27%
Préparation 28
3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino ) phénylacétamide
Lorsque, dans le mode opératoire de la préparation 20, on remplace le 3-benzoyl-2-(N-méthylamino)-a-(méthylthio)phénylacét-amide par le 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide, on obtient le composé recherché.
Préparation 29
3-Benzoyl-2- ( N ,N-diméthy lamino ) phénylacétamide
On traite une solution de 12,7 g (0,05 mol) de 2-amino-3-ben-zoylphénylacétamide dans 150 ml d'acétonitrile quatre fois par 16 ml (0,2 mol) de formaldéhyde à 37%, 6,4 g (0,1 mol) de cyanoboro-
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hydrure de sodium et 2 ml d'acide acétique cristallisable en agitant pendant 15 min entre chaque traitement. On verse enfin le mélange dans l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait trois fois par l'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés, on sÚche sur sulfate de magnésium et on concentre. On isole le produit par Chromatographie sur colonne.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Hydrate (1:1) d'acidÚ 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl)phénylacétique
A une solution agitée de 2 g (0,0072 mol) de 2-amino-3-benzoyl-phénylacétate de sodium dihydraté dans 25 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 0,285 g (0,0075 mol) de borohydrure de sodium. On agite la solution jaune résultante pendant 18 h, pendant lesquelles la couleur de la solution s'éclaircit considérablement. On filtre la solution, on refroidit et on neutralise lentement par l'acide acétique cristallisable. On obtient 1,3 g (65%) d'un précipité blanc, F.: suintement à 115°C et fusion à 160°C.
Analyse pour C15H17N04:
Calculé: C 65,44 H 6,22 N 5,09%
Trouvé: C 65,13 H 6,21 N 5,08%
Exemple 2:
2-Amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium
On hydrogÚne une solution de 14,8 g (0,05 mol) de 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté dans 250 ml d'eau du robinet pendant une nuit à la température ambiante sur un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. On filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen de trois portions de 50 ml d'éthanol absolu pour donner un solide blanc. On recristallise le solide dans le mélange mé-thanol/éther éthylique et dans le mélange éthanol/eau pour donner 7,0 g (53%) d'un solide blanc, F. 273°C.
Analyse pour CI5H14N03Na:
Calculé: C 64,51 H 5,05 N 5,02%
Trouvé: C 64,37 H 5,07 N 5,03%
Exemple 3:
Acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phĂȘnylacĂȘtique
A une solution agitée de 12,58 g (0,04 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chlorophénylacétate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 1,6 g (0,04 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 3 h jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide de couleur orangée. On neutralise la solution par l'acide acétique (formation de mousse). Un excÚs d'acide acétique produit un précipité que l'on recueille par filtration, on lave à l'eau et on sÚche. On obtient 10,2 g (79%) d'un solide de couleur crÚme, F. 143"C (décomposition).
Analyse pour C1SH14C1N03 :
Calculé: C 61,76 H 4,84 N 4,80%
Trouvé: C 61,69 H 4,81 N 4,76%
Exemple 4:
Hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phényl-acétate de sodium
On filtre sur célite un mélange de 9,0 g (0,029 mol) de 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium monohydraté dans 200 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de sodium et on traite le filtrat par 1,1g (0,03 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h et on filtre à nouveau sur célite. On acidifie le filtrat par l'acide acétique (formation de mousse). On recueille par filtration le solide blanc résultant et on le lave à l'eau. On agite le solide en solution dans 150 ml d'eau et 1,1 g (0,03 mol) d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution et on titre le filtrat à pH 8,5 par une solution d'acide chlor-hydrique à 15%. AprÚs repos à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen d'éthanol absolu pour produire un solide blanc que l'on recristallise dans l'eau et on le sÚche: on obtient 4,2 g (47%) de produit, F. 138°C (décomposition).
Analyse pour C15H13ClN03Na:
Calculé: C 56,62 H 4,28 N4,40%
Trouvé: C 56,46 H 4,28 N4,42%
Exemple 5:
Lorsque l'on opĂšre selon le mode opĂ©ratoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphĂ©nylacĂ©tate de sodium dihydratĂ© par des quantitĂ©s Ă©quimolaires des composĂ©s suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophĂ©nylacĂ©tate de sodium, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tate de sodium hydratĂ©, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tate d'Ă©thyle, 2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phĂ©nylacĂȘtate de sodium, 2-amino-3-(3,4-dichlorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tate de sodium, et 2-amino-3-(3-mĂ©thoxy-4-chlorobenzoyl)phĂ©nylacĂ©tate de sodium,
on obtient les composés suivants :
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétate d'éthyle,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phénylacétique, et acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3-méthoxy-4-chlorobenzyl)phénylacéti-que.
Exemple 6:
Lorsque l'on opÚre selon le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-méthoxyphénylacétate de sodium sesquihy-draté,
2-amino-3-benzoylphénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-amino-3-benzoyl-a-méthylphénylacétate de sodium hydraté, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de potassium hydraté, et 2-amino-3-(4-méthoxybenzoyl)phénylacétate de sodium,
on obtient les composés suivants:
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-méthoxyphénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-a-méthylphénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique,
acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-méthoxybenzyl)phénylacétique.
Exemple 7:
Lorsque l'on opÚre selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacétamide, 2-amino-3-benzoylphénylacétamide, 4-[2-(2-amino-3-benzoylphényl)phénylacétyl]morpholine, 2-amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide, 2-amino-3-benzoyl-N,N-diméthylphénylacétamide, 2-amino-3-(4-fiuorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(4-trifiuorométhylbenzoyl)phénylacétamide,
2-amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide, et
3-benzoyl-2-(N,N-diméthylamino)phénylacétamide,
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on obtient les composĂ©s suivants: 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phĂȘnylacĂ©tamide, 4-{2-[2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phĂ©nyl]acĂ©tyl}morpholine, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N-mĂ©thylphĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N,N-dimĂ©thylphĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2-fluorobenzyl)phĂ©nylacĂ©tamide, 2-Ă mino-3-(a-hydroxy-2,45-dichlorobenzyl)phĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2,4-difluorobenzyl)phĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-trifluoromĂ©thylbenzyl)phĂ©nylacĂ©tamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chloro-N-mĂ©thyl-N-mĂ©thylphĂ©nyl-acĂ©tamide, et
2-(N,N-diméthylamino)-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétamide. Exemple 8:
2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétate de sodium
On prépare le composé ci-dessus en préparant une solution d'acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique et d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et en chauffant au reflux dans l'éthanol avec un excÚs de méthylmercaptide de sodium et on l'isole par des moyens convenables.
Exemple 9:
2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétamide
On prépare le composé ci-dessus en chauffant au reflux le 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétamide avec un excÚs de méthylmercaptide de sodium dans l'éthanol et on l'isole par des moyens convenables.
Formulation et administration
L'invention concerne Ă©galement de nouvelles compositions contenant les composĂ©s de l'invention comme ingrĂ©dients actifs. Les quantitĂ©s efficaces de l'un quelconque des composĂ©s pharmacologi-quement actifs prĂ©cĂ©dents peuvent ĂȘtre administrĂ©es Ă un animal vivant selon l'une quelconque de diverses maniĂšres, par exemple par voie orale en capsules ou tablettes, par voie parentĂ©rale sous forme de solutions ou suspensions stĂ©riles et, dans certains cas, par voie intraveineuse sous forme de solutions stĂ©riles. Dans la prĂ©paration des nouvelles compositions de l'invention, l'ingrĂ©dient actif est incorporĂ© dans un support convenable, par exemple un support pharmaceutique. Les supports pharmaceutiques convenables qui sont utiles dans la formulation des compositions de l'invention comprennent l'amidon, la gĂ©latine, le glucose, le carbonate de magnĂ©sium, le lactose, le malt et analogues. Les compositions liquides font Ă©galement partie de l'invention et des supports pharmaceutiques liquides convenables comprennent l'alcool Ă©thylique, le propylĂšneglycol, le glycĂ©rol, le sirop de glucose et analogues.
Les composĂ©s pharmacologiquement actifs peuvent ĂȘtre avantageusement utilisĂ©s en unitĂ©s de dosage de 0,1 Ă 250 mg ou plus selon la taille de l'animal. Par exemple, un gros animal tel qu'un cheval peut nĂ©cessiter des tablettes de 500-1000 mg d'ingrĂ©dient actif. La dose unitaire peut ĂȘtre administrĂ©e un nombre de fois convenable par jour, de sorte que la dose journaliĂšre peut varier de 0,3 Ă 450 mg. Il semble qu'une dose unitaire optimale soit de 5 Ă 25 mg. Il est seulement nĂ©cessaire que l'ingrĂ©dient actif reprĂ©sente une quantitĂ© efficace, c'est-Ă -dire une quantitĂ© telle que l'on obtienne une dose efficace convenable conforme Ă la forme de dosage utilisĂ©e. Les doses individuelles exactes, ainsi que les doses journaliĂšres, seront bien entendu dĂ©terminĂ©es selon les principes mĂ©dicaux normalisĂ©s, sous la direction d'un mĂ©decin ou d'un vĂ©tĂ©rinaire.
Les agents actifs de l'invention peuvent ĂȘtre combinĂ©s avec d'autres agents pharmacologiquement actifs ou avec des tampons, des agents antiacides ou analogues, pour l'administration et l'on peut faire varier largement la proportion de l'agent actif dans les compositions.
Les exemples illustrent des compositions préparées selon l'invention.
1. Capsules
On prépare des capsules à 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut effectuer un réglage avec la quantité de lactose.
Mélange caractéristique pour l'encapsulation mg par capsule ingrédient actif 5,0
lactose 296,7
amidon 129,0
stéarate de magnésium 4,3
Total 435,0 mg
D'autres formulations pour capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif, comme ci-dessous:
Ingrédients mg par capsule ingrédient actif 25,0
lactose 306,5
amidon 99,2
stéarate de magnésium 4,3
Total 435,0 mg
Dans chaque cas, mélanger uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et presser le mélange en capsules.
2. Tablettes
On donne ci-aprĂšs une formulation caractĂ©ristique pour une tablette contenant 5,0 mg d'ingrĂ©dient actif. La formulation peut ĂȘtre utilisĂ©e pour d'autres teneurs en ingrĂ©dient actif, par rĂ©glage du poids de phosphate dicalcique.
Ingrédients mg par tablette
1) ingrédient actif 5,0
2) amidon de maĂŻs 13,6
3) amidon de maĂŻs (pĂąte) 3,4
4) lactose 79,2
5) phosphate dicalcique 68,0
6) stéarate de calcium 0,9
Total 170,1 mg
Mélanger uniformément 1, 2,4 et 5. Préparer 3 sous la forme d'une pùte aqueuse à 10%. Granuler le mélange avec la pùte d'amidon et faire passer la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. Sécher la granulation humide et tamiser au tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles. Mélanger les granules séchés avec le stéarate de calcium et presser en tablettes.
3. Solutions stériles à 2% injectables
Ingrédients par ml ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5% en poids/volume eau pour injection q.s.
Préparer la solution, clarifier par filtration, en remplir des ampoules, les sceller et les passer à l'autoclave.
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R
Claims (13)
1
dans laquelle:
R1 est l'hydrogĂšne ou un alkyle Q Ă C8;
R2 est un groupe OH, OM, Oâalkyle Q Ă C8 ou âNR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogĂšne, un alkyle Cj Ă Cs, un cycloalkyle, un phĂ©-nyle ou un phĂ©nyle substituĂ© par un alkyle Q Ă Cs, alcoxy C1 Ă C8, halogĂšne ou trifluoromĂ©thyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hĂ©tĂ©rocyclique, M est un Ă©quivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable,
Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino,
X est l'hydrogÚne, un halogÚne, un alkyle C, à C8 ou un trifluorométhyle,
Y est l'hydrogĂšne ou un halogĂšne ou un alkyle C! Ă C8, un alcoxy Cj Ă C8, un trifluoromĂ©thyle ou un alkylthio C! Ă C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent ĂȘtre identiques ou diffĂ©rents.
1. Acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et amides hydratés ou non, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogÚne ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle C, à C8, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogÚne ou un halogÚne ou un groupe alkyle Q à C8 ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogÚne ou un halogÚne ou un groupe alkyle C, à C8, alcoxy Q à C8, trifluorométhyle ou méthylthio, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable et n est compris entre 1 et 3 inclus.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (1:1) d'acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phényl-acétique.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)-phénylacétate de sodium.
9. Médicament utile en médecine humaine, notamment comme anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose médicinale.
11. Médicament vétérinaire utile notamment comme antiinflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8.
12. Composition vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose unitaire de 0,1 à 250 mg d'ingrédient actif.
13. Composition vétérinaire pour le traitement de gros animaux comme le cheval, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, en tablettes à 500 à 1000 mg d'ingrédient actif.
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