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Nouveaux dérivés e 'la 7-hydroxy-coumarine
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La présente invention a pour objet do nouveaux
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dérivas do la 7-hydroxy-coumarine qui possèdent d'intéres- santes propriétés thérapeutiques et qui répondent à a for-
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mule générale suivonto
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EMI1.6
dans laquelle R1 représente 1 hrdcccras un 9 Oupo alkyle, "IQI43.k'y,.C3 olQényl0, ol';iJ clk7N'
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¯htdrocilkyle., un groupa .o1kvle PQft, des 1 '- 4 ,bùbstituanti basiques ou, ijw groupe sic 1 barbonyl4lkylop
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R2 représente 1 'hydrogène ou un groupe al- kylo, cycloalkylo, aryle, ara:
. /le ou
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htroa.lyl.e, R3 représente un reste alkylo portant des substituants basiques ou un groupe alcé-
EMI2.2
nylo, carboxyalkylo, lçoxycarbonyi alkylo, carbamidoalkylo, ou oncoro un reste alkylo dans lo cas oû R repxgantg un groupe alkyle à substituants basiques$ et
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R4 roprésento l'hydrogène,ou la reste OR) L'invention concerne ûgalomont la pripts- ration do cos nouvooux dürivL'7s de la 7-hydroxy-coumn- rino.
La Demandorosso a on effet trouvé que l'on ob- tiont ces composas en faisant réagir des 7-hydroxy-
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.¯.C9UmarJLncs répondant h la formule rn'.r13
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dans laquelle R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, avec dos composas halogènes ré-
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pondant à la foinule RgHal, en p6onco d'nccoptours d'acides, ou et*, cyclisant par condensation dos acides hydroxy-ç1nnQiquos substituas, répondant ï< la formula gf'-'ln6mle suivante
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ou avi QÓivs fonctionnels de ces acides,, au en condensant dos hyd:roxy-bonz no8 répondant h la for- mule générale
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avec;
dos esters dlocidoa p-.e<3tûni<ï8 r6pondOnt à la formula 1 g&n6rolo suivante
EMI3.4
ou dans le cas où R3 représente un reste carbamido-
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allyles on amidant dos ddrivu*o do la 7-hydroxy- coumarino répondant à la formule générale suivante
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avec de l'ammoniac ou des amines primaires ou secon- daires,,
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Les '7-hydroxyeoumtxinas ncc$snircs entre autres commo produits de départ peuvent s'ob- tenir selon dos méthodes connues,
par condensation
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d'asters d'acides p-cetoniques convenablement substi- tués et répondant à la formule g6nûrolo suivante
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avec des hydroxybonzènos répondant & la formule! générale suivante
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en présence d'un agent do condensation acide
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Los duriv Ss do la 7. hydraxr.aaurt.ta que l'on peut préparer selon l'invention ont une action vasodilatntrico spécifique sur les coronaires.
Une administration do substances coronarodilatntr1CG8 a pour but d'augmenter le débit sanguin dans les vaisseaux coronaires. Or, tous les coronarodilata- tours usuels ont l'inconvénient de no pas manifester leur effet vasodilatatour exclusivement sur las cor- noires : en effet ils provoquent simultanément une dilatation d'autres grands domaines vasculaires, co qui se traduit par une Importante baisse do la près-* sion sanguine. Cette baisse do la pression sanguine Interdit l'application des coronarodilatatours con- nus aux patients hypotoniquos ainsi qu'à ceux qui souffrent d'un infirctua du myocarde aigu.
Dans de
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tels cas, les produits connus peuvent môme ddolon,!-4oà un effet paradoxal sur les vaisseaux coronairos, à savoir une diminution du débit sanguin (voir
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Scholor et Bretschneidor, Verhandiungon der Doutsehass 1 Gosollschaft ftir Kroislaufforschungi tome 26, bzz 254 (I960)).
En outre, los coronarodilatatour connus niorit qu'une durdo d'action rùl,1tivQmont bs,-lv&i C'o&t co qui explique tout lt1ntÓ±t porte au dJvoloPP0mnt do coronarodlla4l-.a tours
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aient une action vasodlatatrice aolectivo sur les vaisseaux coronaires et soient ainsi dépourvue d'of- fets hypotenseurs, et qui surtout manifestent leur action pondant une longue période,
Les dérives do la 7-hydroxy-coumarine
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que l'on peut préparer conformvmont à l'invention possèdent ces propriutiîs recherchées. Ils sont donc par eux-mêmes d'intôrosoants produits therapoutiquoa, mais ils peuvent également servir do produits inter- médiaires pour la préparation do médicaments.
Puisque los dérivés do la 7-hydroxy-cou- marine que l'on peut préparer selon l'invention don- nent déjà d'excellents résultats aux essais pharmaco- logiques, on a.soumis les représentants les plus ac- tifs de cette classe de composas à dos essais clini- ques dont les résultats ne sont pas encore entièrement connus.
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L'étude pharmacologiquo de l'action coronarodilatatrico est effectuée sur le chien selon la méthode décrite par Eckenhoff, Hofkenschiol et Landmossor , (Am.J.Physiol. 148. 582 (1947)). On injecte aux animaux narcotiscs, par la voie intraveineuse, les préparations à dédier, Le dbit sanguin corona-'
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rien est mesura au moyen d'un debit-metre à bulle, fonctionnant automatiquement, appareil connu sous le nom do f3ubbxaflow-tlatar, et la pression sanguine cet enregistre avec lo manomètre à capsule de verre d'Andoï'son dans l'artero fmoralo Au cours do l'oxpé- :
Cioneao 104 animaux sont oxygènes 4rtifcialomonte Dans tettoitochnique expérimentale Mna.dlatatn des artères coronaires provoquée par la substance à étudier
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se traduit par une circulation plus rapide do la bulle, tandis qu'un rétrécissement dos vaisseaux coronaires se traduit par un ralentissement, de la circulation do la bulle, co qui est enregistré à
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chaque fois sur un kymograpno. La substance témoin utilisée dans les essais ost la pnpavurlno.
Les figures 1 et 2 du dessin annexa donnent une représentation graphique dos résultats obtenus par application de différentes quantités* de papavérine,en comparaison du chlorhydrate du 3-ss-
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diLthyiuninothyl---m'tiryl-coumtrrino-7-oxy-acvtat. ri'éthylo.
Sur chacune de ces figures : La courbe 1 correspond à l'action do 0,4 mg/kg
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do papavérino, la courbe II correspond à l'action do 0,8 mg/kg
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do papav râ.ne, la couche III correspond à 1 'action do Out8 mg/kg de chlorhydrate du 3-p-diéthylamino- thy 1- -rn t hy 1 co umarine ?-a,xy-a c4 tr ta d'thylo, la courbe IV correspond à l'action do 1,265 mg/kg
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de chlorhydrate du 3-13-diúthylamino- Ú thy I-t"r:1 thy l-coumorine-7 -O)(y-o. c:
&toto . d'éthyle, la courbe V correspond à l'action de 2 mg/kg
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de chlorhydrate du 3..-.diûttyl.minor w thyl ¯rn t hy 1-caurrar.nt?..axy.., c" tûte d4tl7y1Li
La figure 1 représente l'effet produit sur lo débit sanguin coronaire et la figure 2 l'effet
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produit sur la pression sanguine Las valeurs portios eut los graphiques sont les moyennes dos 'sul ta, do mesures provenant d'examens cfcctu's v chaque fois emz 8 chiens. Une dose do papav<*:rino supérieure
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0,8 mg/kg n'est pas possible, car' alors il so produi- rait une trop fprte chute de la. pression sanguine.
On voit sur ces figures la nette supériorité du dé-
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rivé 7-0X1-couffiQr1n1quo conforme à l'invention on comparaison du la papavérine utilisée comme subs- ' tance témoin, d'une port dans l'intensité de l'offot produit sur lo débit sanguin coronarien et, d'autre part,dans la durée do cet effet (voir la figure 1), ot l'on voit également la différence dans l'action
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hypotoi sivo (voir la figure 2).
Do plus, on a également soumis aux aimais pharmacologiquos les dérivés 7-oxy-coumarini# ques conformes à l'invention qui sont énumérés dans le tableau suivant, tableau qui renferme aussi los valeurs moyennes obtenues t
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Composa DL 50, Dose Augmen- Duruo Modifica-
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<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> tation <SEP> do <SEP> tien <SEP> do <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> souris <SEP> voie <SEP> maximale <SEP> l'action <SEP> pression.
<tb>
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intra- du dbit . en sanguine vcincu- sanguin minutes se cormna-
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<tb> rion
<tb>
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Papavérine i.v. 0,033 0,8 24 3. -20
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-p-diothylamino- i.v. 0,034 0,8 22 % 60 + 2 r;
vthyl4-mGthyl. 1,265 35 % 60 + 2 N coumarino-7.oxy- 2,0 67 75 - 4 , ocvt1to d'wtthylo
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-p-pyriolidlno- i.v. 0,04 1,0 53 % 26 + C3 iîtliyl-4-mJthyl- couriarine-7-oxy- acétate d'othylo Chlorhydrate du ,< . # 3-Gi-pip4ridi.na- i.v. 0,016 0,2 2b ib 19 + 2,2 % úthYl-4-múthyl- 0,4 3? aG 28 0,5 % cournarino-7-oxy- 1,0 74 je 50 + 0 % acutato d'dthyle#
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<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
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3-{)-morpholino- i.v. 0,11 1,0 21% 16 * 0 mû vttr;1.--m :
thyl- coumrlno-7-oxy- acctato vttiyle
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<tb> Chlorhydrato <SEP> do <SEP> la
<tb>
EMI8.13
3-p-pipu'ridino- love 01048 1,0 94% 30 + 11,J% thyl-4-mjthyl-
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<tb> 7-allyloxycoumarino
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> du
<tb>
EMI8.15
3-[3-diúthylomino- i,v. 0,02 1,0 88% >40 - 15 % e liyl-4-phunyl- jusqu'à coumarino-7-oxy- 10 minute. acétate d'éthyle après 1 Injec- tion> pute 0 % C,hlorhydrotQ du 1.3-bis-(ài- i.v. 0,058 0,8 43 % 65 'thylnnLno)-iso- riropyl f-4-mithyl- co uma rxno-7-oxy ¯açû tatod'jHhy 1 p'-amino6thylamido do. l,cidc 3-/i- - 2,0 130% 40 dif) thy lnmino- c'thyl-4-mtthyl- coumarlne-7-oxy- - ¯c'.3.qua ¯ ¯ 'L- *"'**#' -. '"'#.#.--¯¯¯¯¯¯¯¯[m¯i!miw<ïrTrTLjr**Trtr*<'!'!''"'r' Tr" ' --.-er--<.
- - - -- - -- ¯¯¯.¯ - -- - ---- b..- # WWH ii ITT-" ' * # -.wscr*- *" 1.
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On examine également les dérives 7-oxy-
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cournfiriniquos indiques dans le tableau ci-dessous, composta qui entrent dans le cadre de la présente in- vention, en utilisant la môme technique expérimentale
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mais après application lntracoron4ire, à la môme dose que la pav0rlno qui sort de substance de comparaison. Les r''ultts ainsi obtenus sont roqomb16s dans le tableau suivant.
Dans co tableau, on a utilisa les nota- tions suivantes : + = même action que la papavérine @+ = action plus forte et plus longue que colle do la papavérine.
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<tb>
Substance <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Activité
<tb>
<tb> g/kg,
<tb>
<tb> souris
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Papavérine <SEP> +
<tb>
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4-phnyl-comnarino-7-oxyocutnte d'uthylo i.p. 2,6. ++ 3-'butyl-4-m<!thyl-coumarino"7-cxy acétate dithyl3 i.p. 0,8 + 4-nthyl-cou)'Mrino-'7-oxYocétoto d'éthyle + 3"ph' ny I-1-m6 thy 1-co umlJ r lno- 7-oxyctûto d'i&opropylo i.p.,0 + 3-vthyl-ja-phvnyl-coumarina- 7-xY-Qcútato d'isopropyle l.p. 0,05 + 3-bon2yl.ß'-m'th 1-coumarinQ- 7-oxy-'ac<!titc d'éthylo i.p, 1,1 + 3-çthox caxbonylmthyl-- mrthyl-.7-di-(thoxycarbonyl méthoxyaaoumzrine i.p. 2,5 ++
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<tb>
<tb>
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z.:.? h.;:JO'
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L'étude clinique a été faite plus particu-
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librement sur le chlorhydrate du 3-p-diothylantino" thyl...mcthyl-coumarina-7-oxy-actata d'6thylo.
Dansa plusieurs cliniques on a appliqua lo produit., aussi bien sous forme do draguas que sous formo do solutions pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire , dans lo cas dos tableaux cliniques les plus varias
Los dragées sont généralement administrées à la dose do 3 unités à 15-50 mg par jour l'applica- tion de la solution intraveineuse se fait à la dose dune injection par jour do 10 à 20 mg de chlorhydrate
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du 3--dit thylamino Sthyl.--mthyl-coumarino.7-oxy- acétate d'éthyle,
On n'a jamais observé* d'effets secondaires du produit.
Sur les, patients soumis aux essais on
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avait diagnostiqué entre autres s hypercholostérolimio, sclérose des artérds coronaires infarctus du myocarde, sténocardio, cardisol.vrose, Insuffisance coronaire et Angina poctoris gravis.
Dns presque tous les cas étudies survient une importante amélioration do l'état de santJ des malades, qui conduit à la disparition totale dos états douloureux et des troubles.
Pour préparer dos dragues et comprimes avec, pour ingrédients actifs, les dérives 7-oxy-
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coumariniqûés conformes à l'invention, on peut ne-* langer ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que- l'amidon, le lactose, le talc et autres* On peut utiliser toutes les matière:. commune- ment employées en pharmacie pour li confection do com-
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primées et do drayces. Pour la préparation do solutions
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Jujaotabloas anvi,ratrnt plus ptt,cu7,3xarr .70 :,r.âa 7'-oxy-coumariniques à substituant basiques, car ces compo- sua sont aolublea dans l'oau sous forme de leurs sala.
Il v do soi quct l'on pt.ut également préparer des solutions injuctbloa do produits non aolubloa dans 7.orzu, en utili- aruiti comme oit connu, dua agonta de ouapunsioas, d%ja amul,uionnrrts ot/ou doa atixiliairus do dissolution connus,, Il cat biun untondu quo Il px5ssntc invuntion : concerne pria lis corps du'cr,.' ta lorsqu'ils sont utiliuûa un thurapcutiquo.
Xca cxcmplua auivunta illustrant la pruaitù invention s.''n'.j3 rucurmr;,c;t c:r limiter la portée,
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E:-.Ef.PM 1 : )
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;Drui3 150 rill du m4thylüthyl.c3tan:, on diaaout 1 3 s de. q,wptnnyl.7.l,ydrax,y caumnrino preparo pr condensation du b.nzoy7,.natStztc d1 dthylo aved le nfaoroinol dans l'acide pulfuriquq concentre;, acloà In méthode d'jcrito d'ina Org, Synth, tome 21, parc 23), et on ajoute 10 g du cirbonnte du liottijuiur. tnhydrt,. Ou r:gi.t. c4 milnagu 1 pund.'int 1 li,.uru 4 70 0, puia on ajoute 13 g du bromncjtatu 8 %'thylo et 0,5 g d'iqduru du potasaium. On chntifti l'ibW.litian ot on agito F.nda.nt 8 houiva à In tamp4rntc;ru d'ubullition.
On veaorc le rurictionnul à chaud et on concentre
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le filtrat à sicitû aoua pression réduite. On dissout le résidu dri du chlorure do mithylèna, on lava li tolu- tion plusieurs fois (tV-e un.- loaaive do aoudo cuatiquc diluée t oiJvpore la solution de chlorure de m4ttr,Yl-nv" Pour le purifier davantage on peut rccriatnlliacr lu pro- duit, brut d-'ujiJ l'acutato fl1 vthyle.' On obtient 'lea aifuiîl-fl blanches fantut 1,3'.131; C. On rucuillv. ïrmi.4 9 tK.
4-penyl-coUMinu'-7ox'-aoctate '3'dti!ylu, quantité qui correspond af un rui dûment ou 71,3 j.
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EXEMPLE 2 :
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Dans 200 ml de méthyl4thyl-cdtone on mot en suspension 18 g de 3-butyl-4-methyl-7hydroxy- coumarine (préparée par condensation do l'[alpha]-butyl-
EMI12.2
c6tylacétto d'éthyle avec le résorcinol, selon la méthode décrite dans Org. Synth. tome 21, page 23).
On introduit 12 g de carbonate do potassium anhydre
EMI12.3
ot on agite pondant 1 h(lUrO à 70"C. Après quoi on ajoute au mélange e-Dctionnel 0,5 g d'iodure de potassium et, goutte à goutte, 16 g de bromacétnto d'éthyle. On chauffe à 1'bullition et on agite pendant 8 heures à la température d'ébullition. On fl5S0re ensuite la mt- loggo réactionnel h chaud et on achève le traitûn1cnt comme décrit à l'exemple 1. Le produit brut pour être
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purifié davantage, peut dtre recristallise dans l'acd-" tate d'éthyle. Le 3-butyl-4-méthyl-coumarine-7-oxy- acétate d'éthyle ainsi obtenu forme des aiguilles blan- chos fondant à 78 C.
On recueille ainsi 20 g du composé, . lo rondement ost donc do 83,5 %.
EXEMPLE 3 :
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On dissout 17,6 g do -.mthyi-7 hydroxy-coumarine (préparée diaprés Org. Synth. tome 21, page 23) dans 180 ml do mo'thyl-dthyl-c4tone et, après avoir ajouté 16 g de. carbonate do potassium anhydre, on fait réagir comme à l'exemple 1 avec 18,5 g do
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bromacétate d'éthyle. On obtient ainsi le 4-mthyl. coumarino-7-oxy-acétato dféthylo qui fond à 98-100 Cv
La quantité obtenue est do 19 g, soit 72,5 % de la quantité théorique.
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EXEMPLE 4 t '
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Dans 200 ml de mc5thyl-cthyi-.cCtone on 1 1 mot on suspension po g do 3-phényl 4-méthyl-7-hydroxy- coumarine (préparée par condensation du rdsorcinol avec l'a-.ph'3nyl-ac'3tylactatG dt0thYlo selon la méthode dé- crite dans J, Chem. Soc. 109. 110 et J. Chom. Soc. 127.
1983) et on ajoute 20 g do carbonate do potassium
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anhydre. On agite pondant 1 heure à 7C1 G et on ajoute ensuite goutte goutte 15 g de chloracu'tate do tortiobutylo. Après quoi on chauffa à ,1tlSbullition et on poursuit l'agitation pondant 9 heures à la température d'ébullition* On essore alors le mélange ractionnol à chaud et on concontro le filtrat sous pression réduite.
On dissout le résidu dans du chlorure do méthylène, on lave la solution quelques fois avec une solution diluée d'hydroxydo de sodium, puis on concentre à sic- cité la solution do chlorure de méthylène sous pros-
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sion réduite. Le produit brut restant est recristallsb dans de l'essence.
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Quantité recueillie s 20 g de 3-phényl- 4-méthyl-cournarino-7-oxy-acétate de tertio-butyle fon- dant à 113-115 C (rendement: 69 %).
De manière analogue on peut préparer
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les dérivés 7-oxy-coum-iriniques suivants 1
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##ÉiiÉMih-# -¯¯r-i--LJrrnrr-i,r<1¯,t1 |fJ. ¯¯.|t. r1ttn . lllT, |,f- # -| nr-r #***-"* -#
EMI14.2
<tb> Produits <SEP> do <SEP> départ <SEP> = <SEP> Produit <SEP> .Point <SEP> do <SEP> .Rondo-
<tb>
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t final 1 fusion mont J ............... *, t # # # f.i.inn)ii numum rmiiiiiiTiiTiiinmrnn-Trr t ii : 3-phnyl....\-' "Chlorocvt:1to :3"'phnyl-t- : 138¯14O Ci 70 % m 5thyis7 Id' iSÓDt'OPY1o :mutlyl-uouma-s hydroxy-cou- ;rino-7-oxy- lT1::rrimr--;::::::-- - :actatG d'iso- s tpropylc 's *## , 3'thyl..04-- tChlorocutatc : ;.thyl 1. t 122-123 C'1 64 % phnYl-7.... :de tertio...., îph nyl-cour.n : hydroxy-cow- tbutylo lrino-7-oxy.. marine . - . :ac tat4 do 1 -.--=# .. =-:..'....:.-..:: :':':....:.:.,-.: ----., stortio-tutylQ: :
--.#..... ... ...:CR-loroc0toto 3-c!thyl-l- 124-125 C 77% .. # :dissprayla :ph,jnyl-ëOUffié1-: .,e : :rino-7-o:<y- : : :acx'tatG d'iso- - --# - # J. tpropylo -""h. : 3¯bonzYl-*W s'ornactata 13-benzyl-1- 117-120 C 66 % mJthyl-7- d'<!thylo 1 :ml l:hyl-coUr.lo-: hydroxy--cdi4-r -¯ : jrino-7-oxy- : marina :ac0toto d'e# ; 1 : :t11y1 : >i : I: .
EMI14.4
EMI14.5
EXEMPLE 5 1 On dissout 12 g do 3wallyl--mv:thy,l?- hydroxy-cOUIT1::1rino dans 120 ml de m'Jthyl-6thyl-c6tone et on ajoute 12 g do carbonate de potassium anhydre.
On agite ce mélange pendant 1 heure à 70ne, puis on ajoute goutte à goutte 11 g do bromac4tate d'uthylo.
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Après quoi on agite pendant encore 9 heures à reflux.
Après avoir effectua les opérations complémentaires décrites à l'exemple 1 on obtient,avec un bon rende-
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ment, le allyl-Z-m..'thyl-coumaritc;-7-oxy-tatate dlJthyle qui fond 3 'Î2.-,(\C.
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EXEMPLE 6 : On dissout 18,7 g do chlorhydrate do la
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3-.p-di4thylmirothy.-"-r,thyl-f-hydroxy..coumarino dans 't'9 ml do mt'1"thyl.c-.";.on, et on ajoute 18 g
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de carbonate de potassium anhydre. On agita pandit
1 heure à 70 C, puis on ajoute goutte à goutte 12 g de bromacétate d'éthyle. On agite le mélange réac- tionnel à reflux pondant 9 heures, puis on l'essore à chaud.
On concentra le filtrat à siccité sous pies- sion réduite et on dissout dans l'éther le résidu obtenu. La solution éthérée est lavée plusieurs fois avec une lessive de soude caustique diluée et en- suite elle est séchée sur sel de Glauber. En intro- duisant un courant do gaz chlorhydrique dans la so- lution éthérée on précipite le produit réactionnel sous forme de chlorhydrate.
Quantité recueillie : 15 g de chlorhy- drate du 3-ss-diéthylaminoéthyl-4-méthyl-coumarine-
7-oxy-acétate d'éthyle qui fond 4 154-1560C (rondo- mont : 63 %).
En opérant comme décrit dans cet exem- ple on peut également préparer de manière analogue les composas indiquas ci-dessous qui répondent à la formule générale
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<tb> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
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R 2 .8 "3 1 du 1 chlorhydrate p-dldthylamlnofîthyloi biethyle Ethyle 220-222 c -ci oq. -doq. Allyle 198010 -d"- 's -do- Butylo 288-290 C -pipc:ridir4'thylQ dP.
Allylo i 220-222 C 0-diéthyleminoethylet Ph<Snylo Qxyacdtate 158-160 C d'JthyJ.0 P-pipuridinoJthyla .s U-thylo s çqdn¯ 208-209C p-morpholino<5thyle j -d - -d'''- 1 20l-2CF)OC P-pyrrolidinoethyle -d '- -d - 1 -183 C: y-dim<5thyXamino- -d - -d - 180-162 <'C propylo 1'.3'-.bis(dithyl- -d - -d - 176 C .0mino -isopropyle i 8 ##############################*########
EMI16.3
Le chlorhydrate du 3-.p-di<5thylQraino- <îthyl-4- m<îthyl-coumûrlno-7- oxy-octQto d'#thylo dé- crit dans cet exemple peut être saponifia on acide libre do manière connuo :
pour cola on dissout 4 g du chlorhydrate dans 40 ml d'eau et on chauffe & re- flux pondant 4 heures* Ensuite on concentre la solu- tion aqueuse soue pression réduite et l'on obtient ainsi un résidu cristallisa blanc qui fond h 70-75 C
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et qui est 10 chlorhydrate do l'acide 3-P'-diethyl" omlnothYl-tmQthYl-coumQrino-7-oxY-QcÓtiqua.
Le rondo ment do la saponification est quantitatif* EXEMPLE 7 :
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Dans 100 ml do méthyl-éthyl-,c6tono on dissout 8 g do 3-Gthoxycarbonylmcthyl-4-mothyl-7-
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hydroxy-oumr1no (pr6par6a par condensation do llQcétyll.aucc1noto do dléthyle avec le résorcinol d'après .a méthode décrite dons Chemischea Zontralblntt 36 l, 71 ot on ajoute 5 g do carbonate do potassium anhydre, On ogito lo m<3lango rdoct1onnol pondant 1 houro h 7tpc'., puis on ajouta goutte à goutto 5 g ide chloruro do P-di6thYIOmlnoJthYlo. On chauffez 1"
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bullition ot on agite h reflux pondant 9 heures.
Après rQfroidi5t,uniQnt on oucoro le mdl2ngo r4action.
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nol ot oh concontro lo filtrat sous pression rJduito.
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On dissout lu rdsidu dans do l'acétate de6thyle ot
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on lave la solution plusieurs fois avec une solution
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dllutfo d'hydroxydo do sodium. Après edchage do la so- lution dns l<')c'!t'<to d'othylo on précipite la 3- thecyca.banylm thyi'rnthyl 7.p.didthylamino aliaxy caunarina obtonuo avec de l'acide chlorhydriquo dth 5tû# tious fnïmo do chlorhydrate difficilement so- J-UbiGt Quantité rocuoillio 8 8 g (=. 66 % do la quantité théorique) de composa fondant b 126-129 C.
De xnanîbre analogue on peut également
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préparer les durivds suivants de la 7-p-didthylamino-
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<SthoxV-coumarino ! 3-b tyl-Yt..msthy,-i-.(3-di6thylam.no thasy.caumaxi,ria fondant 45ta", 3 -phunyl-4¯m<îthy!L-7-P-di<5thylaminothoxy-coumorinQ f onh nt h 47-50 <,
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l.phfnyl-7--.df4hy.aminoûthaxy-coumaxina fondant à 75-76"C et 3.. thoxycarbrnylmthyltrathyl5 'di dithy 1- artrinrn'thaxy)-coumar,rfr dont la chlorhydrate fond à
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135-137 C avec décomposition.
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EXEMPLE 8
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Dans 200 ml do m4thyl-éthyl-edtonc on mot on susponsion 14 9 de -ithoxyoaxbany.mûthyl-1. m&thYl-.7-dihydÓxy-coum3rino (prpardo par con- densation du phloroglucinol avoc l 'l3oJtyl.. suocinato do di''thylo selon loua indications fournies dans Chomical Abstrictoo tmmo' 37, (19.1:
J) 1i.'itl) at on ajouta 20 g do carbonate do potassium anhydroq On agito ce ma7,ana pendant 1 huuro h z puis on Qjouto goutte à goutte 20 g do brontacJt'J'to d'dthyl0.
Après quoi on cliatiffe b 11bu1l1t1(')n ut on agita pondant 9 houros h la température d'Jbullit1on.
On ossoro la nn'lanuo rlor.t1onnul à chaud t on con- contre le filtrat sous prou&ion rdu1-to. On dissout le résidu dans du chlorure duo mlthy1bno at on lava
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la solution plusieurs fois avec une losivo dp souda
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caustique diluv'no ta couche do chlorure do 1ThYHme, une fois fedehuo, est cnncontn'o sous pression r4,
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duito ost 10 produit brut restant est purifié pir rocristallisation dans un m01oo lil dlacu'tato dthylo et d'ossonco.
On rocuoillo ainsi 13 a (soit 57,5 % do la quantité théorique) do 3.-:thaxycarbartylmrthyl., tn<2thyl'-5,7-dl-(dthoxycarbonylmtho}tY)'-coumarino fon- dant à 11 t.11 G, En faisant réagir do maniliro analoguo la 3..thaxrcmbonylmthyl..s..m,thy1='l-hydrrxyccuma- rine avec le brormeétate d''thylo on obtiont, avoc un rondement de 70 %# le 3..'thtxycarbanylmthy. 1- mthylcaumarina-?nxy-tc4tatr d'éthylo qui fond 82-EttaC,
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EXEMPLE 9 :
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On dissout 14 g do 3.thoxycxbonyl- m'thyl 7-mthyl.5.?.dihydraxycaumarina dans 200 ml do mJthyl-4thyl-ctono et, après avoir ajouta 20 g do carbonata do potassium anhydre, on agito pndart:; 2 heures ?0 C. Après quoi on ajouta 15 g de hyo mure dtallyle ot ensuite on agita lo mélange roc- tionnol pendant 9 huuros à reflux, Cn es6ora b chaud et-on concentre le filtrat sous pression réduite.
Le résidu obtonu aprbs la concentration ost repris dans du chlorure do méthylène et la solution est lavée plusieurs fois avec une solution diluée d'hy- droxydo de sodium. Après séchage la couche do chlo-
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ruro 3o nÓthylèno on ôvnpor60 soue proaaion. r - du1t Pour ôtre purifia davantage, lo produit brut ainsi obtenu peut être recristallisé dans de l'es- sence.
Quantité obtenue !: 12 g do 3-thoxy-
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carbonylm4thy1-'.-m'thyl-5,?-di-(allylxy)-coumaxino fondant à 7')-72 C (rendement 67 %).
De manière analoguo on peut obtenir, à partir de la 4-mv"thyl-7-hydroxy-coumrine, la .1-mJthyl-7-11yloxy-coumarino fondant à 96-97pC, le rondomont tant alors do 83 %, EXEMPLE 10
On agite à 20-25 C pondant environ
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15 heures 10 g do chlorhydrate du 3-p-ditthylaminn- úthyl-1-mthyl-coumorino-7-oxy-octQ drûthylo avec 75 g d'6thylèno-diomino. On sépare par essorage le prcipitd incolore qui s'est formé, on lo lave à l'onu et on le sbcho. On obtient ainsi 8 g do 1\ '- omino0thylomido do l'acido 3-I3-dijth'lQmin06thy 1-1...
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r,rjtJhylr'Couraarino '7' xy .3iCiîtiquo qui, 3Prbs-,eecri4t*l- lisation dans l'eau, fournit dos cristaux incolores fondant à 118-119 C.
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De minière analogue, on utilisant do
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l'ammoniaque ccmct>ntr<S3 au lieu do lléthyléne-di-umine, on obtient l'atnidjdo Ilocido 3-0--diüthylràmino4thyl-t- méthyl¯cQumarinu-7toxy¯ac 5 tique sous fortno do cris*- tnux incolores fonnt h 6-1 F? f.
Si l'on utilise dans cet exemplut au lieu de leuna des amines indiqu4les
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dans le tableau ci-dessous, on obtient los amides
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suivants de l'acide 3..3-di.thy.am.northyi-'t-t.thyl çoumarino-7-oxy-3c<Ttlquo s
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<tb> Aminé <SEP> utilisée <SEP> Produit <SEP> final <SEP> Point <SEP> do
<tb>
<tb> fusion
<tb>
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Di<5thyl- 5thylèno- =p-di4thylaminothyl.- oc dianino d1ssyc6trlquo;ûmido do l'acide 3-p- !dicthylamino.'thyl-4- =m4thyl-coumarinQ-?-oxy.- ;
a eu tique Heximdthylèno- :w 1-nmino-hoxylamide 1940C diamine *do lucide 3--d1thYl-, =aminrr thyl.4-mCthyl- 'coumarinG-7-oxy-accti- t =quo y -diméthyl-amino- ?!'-.dimthylaminopro- 1200C propylamine tpylamide do l'acide =-i-.dithylaminoGthy1- '4-rn thyl-coumarine.'- ;oxY-:Jc6tiQUO Butylamine :8utylamido de l'acide 129 C ;3--p-ditthylaminothyl.- 4-mvthyl-coumQrino-7- ioxy-ac0tiquo a-amino-pyridino :Ctf-pyridylMido de l'a-. It1" : ;9ido 3.-(3-di thylaml.no- Il, thy 1-1--mvthy l-col.\mû- .rino¯7-oxy-acutiquo #############!¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
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EXEMPLE 11
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Dans 280 ml de tnethyl-othyl-cotono on mot ,on suspension 18,7 g, do chlorhydrate do la 3-p- diéthylaminorthyl'.mthyl-7-hydraxy coumari.no eto /t'Qx'bonab du/ opeèe avoir ajouta 20 g 'do/potassium anhydre, on agite à 70 C pendant 4 heures.
Ensuite on ajoute goutte b goutte uno solution de 9 g do t,N-dimsth;i-chloraa4ta mid? dans 25 ml do m4thyl-ûthyl-atono ot on agita la mu ractionnol pondant 8 heures à 700C. Après ro- froidissoment on ossoro ot on concentre le filtrat sous pression réduite ; le résidu est repris dans do l'acé- tata d'éthyle et la solution ost lavo plusieurs fois avec une lessiva de soude caustique diluée.
On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche ot, pour précipiter le chlorhydrate du-produit final, on fait @ passer dans cette solution un courant do gaz chlorhy-'
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darique, On obtient ainsi la chlorhydrate du dimcthyl- amido do ltaci a 3-' .fi,rthy.am.no.",thyl.-'1-.mthy,l-cou- m.,rlpP-7-oxy-a V'tJq qui fond h 'f3C C. Cn on ro- cueille ill po quantilt' qui correspond à un rendement de 59 %.
De manière analogue on obtient, par
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réaction du chlorhydrate de la 3--p-di-thylaminoJthyl- 4-n)Jthyl-7-hydroxy-coumarino avec le N.N-dibutyl- chloracu'tamido, le chlorhydrate du dibutyloinîdo de l'acide 3--dithylaminothyl..-nthyl-coumarine..'7- oxy-acv'tiquc qui fond à 129-130C..