BE1004455A3

BE1004455A3 - Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine et leurs sels et procede pour les preparer.

Info

Publication number: BE1004455A3
Application number: BE9000636A
Authority: BE
Inventors: Janos Kreidl; Maria Nee Kirjak Farkas; Katalin Nogradi; Ida Nee Juhasz Deutsch; Judit Nee Brill Meszaros; Gyoergy Visky; Bela Stefko; Zsuzsanna Nee Tischler Aracs; Bela Benke; Maria Stiller; Ferenc Drexler
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 1992-11-24
Also published as: IT9020715A1; IT1248882B; KR910000726A; JPH0331282A; FR2648816A1; JP2922260B2; FR2648816B1; IT9020715A0

Abstract

Dérivés diester de cis octahydro-indolo (2,3-a)-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule 1, dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 est un groupe -CH2Oh, et des composés cis optiquement actifs de formule 1 dans laquelle R1 et R2 sont que définis plus haut et R3 est un atome d'hydrogpne, et leurs sels d'addition acides, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Application en tant qu'intermédiaire de la synthèse des composés actifs du point de vue pharmaceutique.

Description


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  1 NOUVEAUX DERIVES DIESTER O'OCTAHYDRO-INDOLO-[2, 3-aJQU ! NOUZ ! NE ET LEURS SELS ET PRECEDE POUR LES   PREPARES  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés diester de cis octahydro-indolo [2,3-a]-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule l, 
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 dans laquelle : R1   etR2   sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R3 est un groupe-CH2OH, et à des composés cis optiquement actifs de formule 1 dans laquelle   R   1 et R2 sont sont que définis plus haut et 
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 P3 est un atome d'hydrogène, et à leurs sets d'addition acides. 



   L'invention concerne aussi un nouveau procédé pour la préparation de dérivés diester de cis   octahudro-indoto   [2, 3-a]quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule 1, dans laquelle : R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et   p,   est un groupe -CH2OH ou un atome d'hydrogène, et de leurs sels d'addition acides. 



  Art antérieur
Les composés racémiques de formule 1 dans laquelle   ruz   est un atome d'hydrogène sont connus. Ils ont été décrits la première fois par Lajos   Szabo   et coli. (Tetrahedron Letters 39, pages   3737-3747).   Les composés optiquement actifs dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène et les composés racémiques et optiquement actifs dans lesquels R3 est un   groupe -CH20H,   sont 

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 des composés nouveaux. 



   Les   dénvés   diester racémiques et optiquement actifs de formule 1 sont de très importants intermédiaires dans la synthèse de composés actifs du point de vue pharmaceutique ayant un squelette éburnane, comme   la vincamine et la vincamone   et les esters d'acide apovincaminique, par exemple le Cavinton. 



  Domaine technique
Les composés de formule 1 sont préparés par réduction de nouveaux dérivés   d'octahydro-indolo [2, 3-al-   tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine de   formule Il   
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 ou des sels racémiques ou optiquement actifs   d'hexahudro-indoio-     [2,   3-a]-quinolizinium de ceux-ci de formule II : 
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 dans aquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et X représente un résidu d'acide. Si cela est désiré, les composés de formule 1 ainsi formés sont transformés en sels d'addition acides de façon connue. 



   Les plus importants composés de formule 1 sont ceux qui sont substitués avec le groupe l-alkyle et l'atome d'hydrogène en 12b en position parce qu'ils peuvent être directement utilisés pour la préparation de l'intermédiaire clé ci-dessus. 



   Les composés racémiques de formule 1 sont aussi des intermédiaires utiles, ils peuvent être préparés par résolution au cours d'une quelconque étape de la synthèse. 



   Les dénvés hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a]   quinalizine   connus peuvent être préparés à partir des composés 

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 de la présente invention par un traitement basique suivi d'une nitrosation selon l'exemple t . Les composés pharmaceutiquement actifs à squelette éburnane peuvent être préparés à partir de ces dérivés hudroxuimino en une étape selon le procédé décrit dans les exemples 12 ou 13. 



  Dans les formules ci-dessus, Ra et Ra sont un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle. 



   Un résidu d'acide représenté par X dans la formule   tH   est par exemple un résidu d'acide organique ou inorganique comme les résidus dérivés d'acide   acétique, d'acide propionique,   d'acide tartrique, d'acide oxalique, d'acide chlorhydrique et d'acide phosphorique. 



   Les nouveaux composés de départ de   formules Il   et   ttt   peuvent être préparés de   ! a façon   suivante. 



   Les matières de départ racémiques peuvent être préparées par exemple, par réaction d'un dérivé diester   d'hexahydro-indolo     [2, 3-a) quinolizinium avec   du formaldéhyde dans un solvant organique en présence d'une base (exemple   1 J.   Les matières de départ optiquement actives peuvent être préparées par résolution d'un nouveau dérivé racémique d'octahydro-indolo 
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 12, 3-al-tétrahydropyranyl-[2, 3-cl-quinolizine (exemple 2). 



  Selon la présente invention, les matières de départ peuvent être réduites par hydrogénation catalytique ou hydrogénation par transfert de phase. 



   L'hydrogénation catalytique et l'hydrogénation par transfert de phase peuvent être effectuées en présence d'un catalyseur, soit dans un solvant dipolaire aprotique, par exemple le   diméthutformamide   ou l'acétone, soit dans un solvant protique, par exemple l'éthanol. Si l'hydrogénation catalytique est réalisée dans un solvant dipolaire aprotique, un acide, par exemple l'acide 
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 chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide phosphorique, l'acide dibenzoyl tartrique etc, peut alors être éventuellement ajouté au mélange réactionnel. Des métaux par exemple, le palladium, le 

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 platine, le nickel, le fer, le cuivre. le cobalt, le chrome, le zinc, le molybdène, le tungstène ou leurs oxydes, peuvent être utilisés comme catalyseur. 



   L'hydrogénation catalytique peut de préférence être effectuée en présence d'un catalyseur précipité sur la surface d'un support Un tel support peut être par exemple, du charbon, en particulier du charbon de   bois. - de la silice.   des sulfates et des carbonate de métaux alcalino-terreux. On utilise plus fréquemment du palladium sur du charbon en tant que catalyseur, mais le choix du catalyseur dépend toujours des propriétés des composés à hydrogéner et des conditions réactionnelles. 



   La source d'hydrogène peut être de l'hydrogène gazeux ou dans le cas de l'hydrogénation par transfert de phase, l'acide formique et ses sels, par exemple le formiate d'ammonium, les formiates de métaux alcalins etc., peuvent être utilisés. 



   La réaction peut être effectuée à la pression atmosphérique à une température de 0 à 100 C, de préférence de 20 à 50 C, pendant une durée réactionnelle d'environ 1 heure. 



   Si la réduction est effectuée avec'de l'hydrogène gazeux dans un solvant dipolaire aprotique, par exemple dans du diméthylformamide, éventuellement en présence d'un acide, il se forme alors un composé pratiquement pur de formule 1 dans laquelle   Ruz   est un   groupe -CH20H.   Si la même hydrogénation catalytique est réalisée dans un solvant protique, par exemple dans de   l'éthanol,   on obtient alors un mélange de composés de formule 1 dans laquelle R3 est un groupe -CH2OH ou un atome   d'hydrogène, respectivement.   



   Si le même procédé de réduction est effectué à une température pratiquement ambiante, il se forme le mélange des deux composés ci-dessus. A des températures supérieures, par exemple à environ   40-BO'C, le composé   de formule 1 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène est principalement formé. 



   Si la réduction est menée avec l'acide formique ou un sel de celui-ci, par exemple avec du formiate d'ammonium en tant que source d'hydrogène dans un solvant protique comme l'éthanol, 

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 le composé de formule 1 dans laquelle   1=13   est un atome d'hydrogène est alors formé sous une forme pratiquement pure. 



   L'hydrogénation catalytique peut être conduite de façon quelconque. Le produit ainsi formé, quel que soit le substituant représenté par   Riz   convient pour la préparation de dérivés d'hydroxyimino-octahydro-indolo-[2,3-a] quinolizine. Si cela est désiré, le mélange de composés de formule   I   peut être séparé par cristallisation. 



   La réaction de saturation est   stéréosétective, ce   qui signifie que l'atome d'hydrogène se place à la position 12b de la molécule en position cis par rapport au groupe 1-alkyle avec une stéréosélectivité élevée (d'au moins   98%),     c'est-à-dire   qu'étant donnée la position stérique du H en 12b et du groupe   !-alhule, il   ne forme pratiquement que le produit cis. Une telle saturation stéréospécifique est très avantageuse lors de la préparation de composés actifs pharmaceutiquement ayant un squelette   ébumane,   parce que les composés cis portant le groupe 1-alkyle en position   X   conduisent principalement à des composés actifs pharmaceutiquement. 



   Si cela est désiré, les composés ainsi obtenus sont isolés de façon connue en soi ou, si cela est désiré, la réduction est conduite dans un solvant protique par hydrogénation catalytique et le mélange réactionnel est utilisé dans l'étape suivante sans isolation du composé recherché. 



   Si cela est désiré, des sels d'addition acides peuvent être formés selon une méthode connue en soi à partir des composés de formule   1,   par exemple selon la méthode décrite dans t'exemple 1. 



   L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 



    Exemple 1   
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 (i)-1 4-diéthoxycarbonyl-1-éthyl-, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydrotndoto- [2, 3-aj-tétrahudropuranut {2, 3-cj-quinotizine tit ; R et 1=12 = éthyle) 

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 55, 3 g (0, 12 mole) de chlorhudrate de (i)--éthyl-1- (2'. 2'-di'thoxL (2'. 2'-d) éthoxucarbonyl-éthu !}-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahudro-12H-indolo- [2, 3-cJ-quinoiizine-5-ium sont mis en suspension dans 160 mi d'ethanol, puis 4, 8 g (0, 16 molle) de paraformaldehyde et 20, 0 ml   (O. 1 4 mole)   de triéthylamine sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à une température de   50. C pendant   2 heures. Ensuite, le mélange est refroidi à une température de 0 C. La suspension cristalline est séparée par filtration et lavée à l'alcool froid.

   On obtient aussi 50, 7 g   (93%)   du composé recherché. 



  Point de fusion : 153-154 C UV   lEtOH,     Âmax)   : 296 nm. 



   Exempte 2 
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 Résolution de la (i)- ! 4-diéthoxycarbonyl- !-éthyl- 1. 2. 3, 4, 6. 7. 12. 12b-octahydro-indolo-[2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine (composé de formule 111 7, 28 g (16 millimoles) de 14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1. 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2. 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine racémique sont additionnés de 40, 0 ml d'acétone, puis 3,3 g (8,8 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-dtartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réàctionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, puis refroidi à   10. C.   Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'acétone et séchés.

   On recueille ainsi 6,6 g   (8, 16 millimole)   de dibenzoyl tartrate de   (-)-1&alpha;-   
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 (2'-dicarbéthoxy-2'-hydroxyméthyl éthyll-1 ss-éthyl- !, 2, 3, 4, 6, 7hexahydro-indolo [2, 3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55, 8% par titrage avec de l'acide perchlorique. 



    [&alpha;]20D=-72.5  (c=1, diméthylformamide]   Point de fusion : 140-142 C (décomposition)   Rendement= 5  
On ajoute alors 3 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium au filtrat, puis 50 mi à une température de 20 à 25 C. La solution est refroidie à   O'C, puis lavée   avec de l'eau acétonique à 5%etséchée. 

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   On obtient ainsi 3, 5 g   (7. 68 millimoles)   de   (+)-14-     diéthoxycarbonyl-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-   [2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2,   3-c]-quinolizine.   La teneur en composant actif est de   99. 8%. telle   que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. 
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  MOQ = +95, 7' = 1, dichlorométhane) Point de fusion : 134- 1378C (décomposition)   Rendement= 48, 0.   



   Exemple 3
Préparation de la   (-)-1#-(2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-   
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 ethyl)-1c < -éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2, 3-alquinolizine (1 ; P 1 et p2 = éthyle. R =-CH20H) 4- 30, 0 g (0, 066 mole) de t+)-M-dtéthoxucarbonu !-Iethyl-1, 2, 3, 4, 6, 12. 1200. -octahydro-indolo-[2. 3-a]-tétrahydropuranut [2, 3-ci-quinolizine sont dissous dans 60 ml de diméthylformamide, puis hydrogénés en présence de 0, 3 g de catalyseur comprenant   10%   de palladium sur du charbon à une température de   400C, sous   pression atmosphérique. La quantité calculée d'hydrogène est prise par le mélange en environ 2 heures, puis le catalyseur est séparé par filtration, 100 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et la solution est extraite à trois reprises avec 50 ml de chloroforme. 



   La phase organqiue est lavée avec 2x40   mi d'eau,   séchée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité sous vide. Le résidu est repris avec 50 ml d'éthanol et acidifié jusqu'à pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. La substance cristalline précipitée est séparée par filtration et lavée à l'éthanol. On obtient ainsi 29, 5 g (91%) de produit recherché. 
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  [cOQ =-28, 9" (c=L diméthuttormamide) Point de fusion, 215-218   C (décomposition) ! R ÏKBr) : 3340 (OH, NHJ ; 730 (CO) ; 1240 (béta-OH) ; 1040 lC-OH) cm* SM (M/e. : 456 tM+ : 7) ; 426 t83b 4H (10) ; 397 (7b 381 {45) ; 353 (15) ; 307115) ; 267 (100) ; 197 (7) ; 184 t5) j 169 {11). 

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  Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de (-]-1 p-t2'-diéthoxycarbonyl-2'hydroxymethyl-èthyl)-la-ethyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[2, 3-a]-quinolizine U ; 1 et Rp = éthyle, Zu =-CHgOH) 
40, 65 g (0, 05 mole) de d-tartrate de   (+)-1#-(2'-     diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-éthyl)-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7-   hexahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizinium sont dissous dans 80 ml de diméthylformamide, puis hydrogénés en présence de 0,4 g de catalyseur comprenant du palladium sur du charbon à une température de 20 à   258C   sous une pression de 3 atm. La quantité calculée d'hydrogène est prise par le mélange en environ 1 heure, puis le catalyseur est séparé par filtration de la solution et 15 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium et 120 ml d'eau sont ajoutés.

   Le mélange réactionnel est   extra) ! à   trois reprises avec 50 ml de chloroforme, les phases organiques combinées sont lavées avec 2x40 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. Le résidu est repris avec 65 ml d'éthanol et acidifié jusqu'à pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'éthanol froid. On obtient ainsi   22, 0   g (89, 5%) de produit recherché. Les caractéristiques physiques du produit correspondent à celles du produit préparé dans l'exemple 3. 



   Exemple 5 
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 Préparation de la (-)-ip- (2'-diéthoxycarbonyl-éthutl- c < -éthyl- 1, 2, 3. 4,6,7,2,2bc < -octahudro-indo ! o- {2, 3-a !-quino) izine (i ; R 1 et R = éthuie, R =-H) 30, 0 g (0, 066 mole) de (+)-14-diéthoxycarbonyl-lc < ,p 'thyl éthyt-, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydro-   pyranyl [2, 3-c]-quinolizine   dans   150 ml d'éthanol.   sont additionnés de 8, 26 g   (0,     13 mole)   de formiate d'ammonium et de   0, 3   g de   cataiuseur   comprenant 10% de palladium sur du charbon et le mélange est agité pendant 2 heures à une température de   40gag.   



  L'hydrogénation est achevée pendant cette période, puis le catalyseur est séparé par filtration, le produit est précipité par 

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 lente addition de 150 ml d'eau, séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 24, 5 g (0, 057 mole) du produit recherché. 



    Rendement: 87,0%.   



  Point de   fusion : 75-78'C.   



    [&alpha;]20D =-83' (c= 1, dichlorométhane)   
Exemple 6
Préparation de   la(-)-1#-(2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-   
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 éthyll-Ict-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bct-octahydro-indolo- [2, 3-alquinolizine zu ; et Ra = éthyle, R3 = -CH20H) et de la H-!j3-t2'-diéthoxycarbonyl-éthu))-Ic-éthyl-1,2,3,4,6,7, 12, 12bc < octahydro-indolo- [2, 3-al-quinolizine ( ! ; R et R2 = éthute, R =-HJ 30, 0 g (0, 066 mole) de (+)-14-diéthoxycarbonyi-lo-   éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydro-   pyranyl [2,3-c]-quinolizine sont additionnés de 150 ml d'éthanol, puis de 7, 92 g (0,132 mole) d'acide acétique et   0, 3   g de catalyseur comprenant 1 de palladium sur du charbon. Le mélange réactionnel est hydrogéné à une température de 25 C sous pression atmosphérique.

   La réaction est achevée en environ 2 
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 heures, puis le catalyseur est séparé par filtration. le pH est ajusté à 9 par addition d'eau saturée d'ammoniac, puis 150 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. On obtient ainsi 27, 57 g de produit qui est le mélange des produits recherchés. Le mélange 
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 comprend 45% du composé de formule 1 dans laquelle ru =-CHgOH et 55% de l'autre composé dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, selon des données HPLC. 



  Rendement : 95%. 
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  MD =-63, 5' [c= !, diméthuiformamide) 
Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de   (+)-1&alpha;-(2'-diéthoxycarbonyl-2'-     hydroxyméthyl-éthyl)-1#-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-   indolo-[2,3-a]-quinolizine (1; R1 et R2 = éthyle, R3   = -CH20H)  
20, 3   g 0, 025 moleï   de dibenzoyl-tartrate de   (+)-1#-[2'-   

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   diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-éthyl)-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7-   hexahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizinium sont dissous dans 40 ml de diméthylformamide. L'hydrogénation et la récupération du composé sont effectuées   se ! on ta procédure   de l'exemple 2. On isole ainsi 
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 n, 4 g zu du produit recherché. 



  Point de fusion : 215-21S. C. 



  [c < r] SD = +3 U'tc= t, diméthutformamide). 



  Les données spéctroscopiques du produit sont les mêmes que celles qui sont décrites dans l'exemple 3. 



   Exemple 8 
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 Préparation du chlorhydrate de (-} -Iss- (2'-diméthoxycarbonyl- éthyll-!c < -éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bo < ,-octahydro-indolo-t2, 3-alQ" quinolizine ftj R = éthyle, R2 = méthyle, R3 =-H) 10, 0 g (0, 023 mole) de (+)-14-diméthoxycarbonyl-l c < r-   éthyle,     2, 3,   4,   6,7,12,12b&alpha;-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydro-     pyranyt   [2,3-c] quinolizine sont additionnés de 50 ml de méthanol, de   2, 9   g (0, 046 mole) de formiate d'ammonium et de 0,1 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon, le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température de 40 C. Le catalyseur est séparé par filtration, le mélange réactIonnel est évaporé à siccité sous vide.

   Le résidu d'évaporation est additionné de 50 ml de dichlorométhane et d'une solution à 5% de carbonate de sodium jusqu'à pH 9. 



   Le phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium. Le filtrat est additionné lentement d'isopropanol chlorhydrique   jusqu'à pH   3. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés avec du   dichiorométhane.   On obtient ainsi   8, 95   g   (0, 0206 mole)   du produit recherché. 



  Rendement 88%. 



  Point de fusion : 229-23   1 OC.   



    [&alpha;]20D=-75,8  (c=1, diméthylformamide)   
Exemple 9
Préparation du chlorhydrate de (¯)-(2'-diméthoxycarbonyl-éthyl)- 

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 1-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bct-octahydro-indolo- [2, 3-al-quinolizine 
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 10, 0 g (0. 023 mole) de 14-diméthoxycarbonyl-1-éthyl- !, 2. 3, 4, 6, 7. 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c] quinolizine sont additionnés de 50 ml de méthanol. de 2. 8 g (0,046 mole) d'acétique et de 0, 1 g de catalyseur comprenant   10%   de palladium sur du charbon-et le mélange réactionnel est hydrogéné a une   température de 550C à la pression   atmosphérique. Le mélange réactionnel est traité après achèvement de la réaction selon la procédure de l'exemple 6.

   On obtient ainsi 9,1   12   g (0,021 mole) du produit recherché. 



  Rendement : 92, 0%. 



  Point de   fusion : 236-238. C.   
 EMI11.4 
 



  I R (KBr) : 3340 cm-1 [NH d'indoleL 1760, 1740 cm-1 COL 2700- 2400 cm-1 tNHL 1280, 1260 cm-1 t C-O-C). 



  Exemple 10 Préparation du chlorhydrate de t-}- p-t2'-diméthoxycarbonyi-2'hydroxyméthyl-éthy))-tc < r-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[2. 3-a) -quinolizine f ; ; R = éthyle, p2 = méthyle, Ris =-CH2OH) 28. 1 g (0. 066 mole) de (+)-M-diméthoxucarbonui-c < ethyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2. 3-c] quinolizine sont dissous dans. 70 ml de diméthylformamide, puis 2,1 g (0,022 mole) d'acide phosphorique sont additionnés et le mélange est hydrogéné en présence de 0,3 g de catalyseur comprenant 10% de palladium sur du charbon   Åa   une température   de 400C   sous la pression atmosphérique. L'hydrogénation est achevée en 2 heures.

   Le catalyseur est ensuite séparé par filtration, le filtrat est additionné de 100 d'eau et le pH est ajusté à 9 avec une solution d'ammoniaque concentrée. 



  Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium, séparées par filtration, puis évaporées à siccité sous vide. 



  Le résidu est additionné de 50 ml de méthanol et le pH est ajusté à 3 avec de l'isopropanol chlorhydrique. Les cristaux précipités sont 

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 séparés par filtration et lavés avec du méthanol. On obtient ainsi 28, 0   g (0, 0603 mole)   du produit recherché. 



  Rendement-9 Point de   fusion : 21 1-21 3. C.   
 EMI12.1 
 



  MO =-30, 8' (c= !, diméthuiformamide) Exemple 1 1 Préparation du chlorhydrate de (-j-1 p- [ (2'-éthoxycarbonul-2'-   hydroxyimino-éthyl)]-1&alpha;-éthyl-1,2,   3,4, 6, 7,12,12a-octahydro-   indolo-[2,3-a]-quinolizine  
4, 56 g   l10   millimoles) de   (-)-- (2'-diéthoxycarbonyl-     2'-hydroxymethyl-éthyl)-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b&alpha;-octahydro-   indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine sont ajoutés à 30 mi d'éthanol et additionnés de 0,   56   g   HO   millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 3 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température de 20 à   25. C.

   L'éthanol   est ensuite éliminé par distillation sous vide, puis 20 mi d'acide acétique et 1,38 g (20 millimoles) de nitrite de sodium dissous dans 3 ml d'eau sont ajoutés une température de 10 à   1 SOC.   Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures, puis refroidi en-dessous de 10 C et additionné de 12 ml d'acide chlorhydrique à 18% et le produit est précipité. La substance ainsi obtenue est séparée par filtration. lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 3, 44 g (8, 2 millimoles) du produit recherché. 



  Rendement : 82%. 



  Point de fusion: 257-260 C. 



    [   =-61  (c=1, diméthylformamide) 
Exemple 12   Préparation d'ester éthylique d'acide (+)-cis-apovincaminique  
4, 75 g (0, 025 mole) d'acide p-toluène sulfurique monohydraté sont séchés avec du toluène à la température de reflux sous pression atmosphérique dans un flacon équipé d'un appareil de distillation Marcusson, puis la quantité de toluène est complétée à 70 ml et 4, 2 g (0, 01 mole) de chlorhydrate de   (-)-1#-   

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 EMI13.1 
 K2'-diéthoxucarbonui-2'-hudr-oxuméthui-éthu !)]- -éthui-1, 2, 3, 4, 6,   7J2, 12a-octahydro-indolo- [2, 3-a]-qulnolizine   sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1,5 heure, puis refroidi à température ambiante et additionné de 30 mi d'eau.

   Le pH du mélange est porté à 9 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse. Après séparation, la phase toluènique est séchée, clarifiée sur charbon. séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à obtention d'une substance huileuse. Le résidu d'évaporation est chauffé à ébullition avec 5 mi d'éthanol, la substance précipitée est séparée par filtration à   5. C et séchée.   On obtient ainsi   3.   14 g du produit recherché. 



  Rendement : 90%. 



  Point de fusion :   148-151 OC.   



    [&alpha;]20D=+147  (c=1, chloroforme)   
 EMI13.2 
 Exemple 13 Préparation de la t-j-ébumamonine (3 < , 16 < x) De l'air est envoyé à travers un mélange de 3, 71 g (0. 01 mole) de {-)-ic-éthu !--It2'-méthoxycarbonyl-2'-hydroxuimino-éthut]]-1, 2, 3, 4, S, 7, 12. 12a < X. -octahydro-indolo-[2. 3-a]quinolizine, de 50 ml d'eau et de 2, 0 g (0, 05 mole) d'hydroxyde de sodium solide à une température de 92 à 96'C pendant t, 5 heure sous agitation.

   Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante et additionné de 7, 4 g   (0, 075 mole)   d'une solution aqueuse à 37% d'acide chlorhydrique, le mélange est agité pendant 1, 5 heure à une température de 95 à   tOO'C.   Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionné de 30, 0   ml   de dichlorométhane, puis le pH du mélange est ajusté à 9 par addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. 



  Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 2x5, 0   ml   de dichlorométhane, les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre solide et ensuite séparées par filtration. Le solvant du filtrat est remplacé par 6,0 mi de méthanol par distillation atmosphérique. Le mélange 

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 réactionnel est ensuite refroidi à une température de 0 C, la substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec une petite quantité de méthanol refroidi et séchée. On obtient ainsi 2, 83 g de produit recherché. 



  Rendement   : 96. 5%.   



  Point de fusion : 176,5-177,5 C. 
 EMI14.1 
 



  MO =-94, 9' (c= 1, chloroforme) Teneur en substance : 99. 2% (par analyse HPLC).

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation des dérivés diester de cis octahydro-indolo [2,3-a]-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule l, dans laquelle : EMI15.1 R1, et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et p3 est un groupe -CH20H ou un atome d'hydrogène, et de leurs sels d'addition acides, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un nouveau dérivé d'octahydro-indolo [2, 3-a]- EMI15.2 tétf"'ahydropYf"'anyl-[2, 3-c]-quinolizine de fOf"'mule Il EMI15.3 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut, ou d'un racémique ou optiquement actif d'hexahydro-indolo-[2,3a]-quinolizinium de celui-ci de formule H) :

EMI15.4 dans laquelle 1=1 1 et R sont tels que définis plus haut et X représente un résidu d'acide, et si cela est désiré, la transformation des composes de formule 1 ainsi formés en sels d'addition acides de façon connue. <Desc/Clms Page number 16>
2. Procédé suivant la revendication i, caractérisé en ce qu'il comprend : a) pour la préparation de composés de formule 1 dans laquelle R3 est un groupe -CH2OH, la réalisation de la réduction dans un solvant aprotique dipolaire par hydrogénation catalytique, ou b) pour la préparation de composés de formule 1 dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, la-réalisation de la réduction dans un solvant protique en présence d'un catalyseur de transfert de phase, ou c) pour la préparation d'un mélange de composés de formule 1 dans laquelle 1=13 est un groupe -CH20H ou un atome d'hydrogène, la réalisation de la réduction dans un solvant protique par hydrogénation catalytique.
3. Procédé suivant ! a revendication L caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction à une température de 0 à 1 OO. CI de préférence de 20 à 50 C.
4. Dérivés diester de cis octahydro-indolo [2, 3-a]- quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule I, EMI16.1 dans laquelle : R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et Ruz est un groupe -CH2OH, et des composés optiquement actifs de formule 1 dans laquelle R 1 et Q2 sont sont que définis plus haut et R3 est un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition acides. EMI16.2
5. Dérivés suivant la revendication 4, caractérisés en ce qu'il s'agit de la [-]-- (2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl- éthu ! !- -éthu !-1, 2, 3, 4, 6, 7, 2, ! 2bc < -octahudro-indoio- {2, 3-a]- <Desc/Clms Page number 17> quinolizine et de ses sels d'addition acides.
6. Dérivés suivant la revendication 4, caractérisés en ce qu'il s'agit de la (-)-1#-(2'-diéthoxycarbonyl-éthyl)-1α-éthyl- EMI17.1 1, 2, 3, 4, 6, 7, ! 2J2bc < -octahydro-indolo- [2, 3-a]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.