BE621933A

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Publication number: BE621933A
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Description


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  Nouveaux dérivés de l'indène et procédé pour les   préparée..   



   La présente invention concerne de nouveaux dérivés de   l'indène,   un procédé pour les préparer et des compositions   phar-     maceutiques   les contenant. 



   La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de l'indène de formule générale! 
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 et leurs sels d'addition d'acide   pharmaceutiquement   acceptables, où R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle inférieur,   d     prêté* '     renée   méthyle. ou sont réunis pour former avec l'atome d'azoté un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino N4-eubsti- tué;

   A représente un groupe   alkylène   en   chatne   droite dont le schai- 

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 ne compte 2 ou 3 atomes de carbone et qui est éventuellement aub.. stltué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs; et chacun des" cycles X et Y est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle inférieur, al Intérieur, hy- droxyle, trifluorométhyle ou d,a.kyl2mino inférieur, l'atome de carbone 2 portant une double liaison. 



  Par  radical alkyle inférieur" et " radical alkoxy infé- rieuv".t3n entend ici un radical alkyle et alkoky contenant 1 à   :\ atomes   de carbone. 



   Comme indiqué ci-dessus, l'atome de carbone 2 porte une 
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 double liaison. La double liaison est établie, croit-on, -entre"les atomes de carbone 1 et 2 mais lr chose n'est pas parfaitement élu- oidee. Toutefois, pour des raisons de simplicité, la dpuble liaison   Sera     représentée   ci-après en position 1,2. 



   Des exemples de   composes     répondent \   la   définition   de la formule I sont ceux de formule générale! 
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 et leurs sels d'addition d'acide phannQceut1qu,.ent acceptables, ou 113 représente un . atome ' d'hydrogène ou de chlore et R4 représente Un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical méthyle, m6thoxy ou triflucrométhyle.

   L'invention a   égal-ment   pour objet un procédé de prépa-      
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 ration d'un dérivé d'indène représenté par la or:(iule ly dans lequel on fait réagir un phnylindéne de formule générale:      
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 où Y et X ont la même signification que dans la formule I, avec un halogénure d'aminoalkyle de formule générale:

   
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 où A, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un agent de con-   densation   approprié pour former le dérivé d'indue recherché qui, si on le désire, est ensuite transformé en son sel   d'addition     d'aci-   de pharmaceutiquement acceptable par traitement   à.   l'aide d'un aci- de approprié. 



   Avantageusement, Hal dans la formule IV représente Un atome de chlore et la réaction, est   exécutée   en   présence   d'un adlvant organique inerte, par exemple le benzine ou le toluène, Un eent   de;   condensation convenable pour l'exécution de la   réaction.est   l'hydru- re de sodium. 



   Les é-phénylindènes de   départ     ,le     formule   III peuvent être préperés   par   de nombreux proddés de synthère évidents. Deux de ces procédés sont illustrés schémtiquement à titre d'exemple   ci..après.   

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   Les   composes   répondant à la   formule!1   se sont   avères        avoir diverses activités pharmacologiques   chez! l'animal.   Certains des   conposs   sont   particulièrement     intéressant$   parce  qu'ils   ont chez l'animal diverses actions sur le système nerveux central,   \ pr.r   exemple des   actions   analgésiques, tranquillisantes, de relaxa- tion musculaire,   anticonvulsives   et   sédatives..'Parmi   les   composés   qui se sont avérés   agir   dans ce sens, on peut citer 1 les   composés   répondent à la formule II.

   En outre, certains des composés de for- taule I ont une activité   antibactrienne.   



   L'invention a aussi pour objet des compositions phar- maceutiques contenant comme constituant actif essentiel un dérivé      d'indène répondant à la formule I,   avantageusement   un dériva ré- pondant à la formule II, ou un de ses sels   d'addition   diacide phar-      meeeutiquement   acceptables.   Ces compositions peuvent être obtenues par des   procédas   pharmeceutiques connus, le constituant actif   étant habituelle   ent   associa   à un ou   plusieurs'diluants   et/ou   exci-   pients phermecentiques. 

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  Les composas pharzacologiqueiaent actifs de l'invention seront normalement administrés sous forme de compositions pharma- ceutiques présentées en noses unitaires permettant le node d'ad"< ministration rechercha. M général, chaque dose unitaire comprend le constituant actif associe a un ou plusieurs diluants   et/ou   excipients   pharmaceutiques,   la quantité de   constituant   actif de chaque dose unitaire étant telle qu'une ou plusieurs doses soient nécessaires pour une seule administration. La composition   pharma'-   ceutique est de préférence administrée par vole   recale   et la pré- 
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 sentation préférée de la dose unitaire sera donc celle qui se patte le mieux à l'ingestion per os.

   Ainsi, la dose unitaire peut se pré- senter, par exemple, sous forme de comprimas, de tablettes, de poudres en capsules ou en cachets contenant le constituent actif) mélangé, si nécessaire,,avec un diluant et/ou un excipient appro- prié, tel que, par exemple, l'amidon de   Biais,   la terra albe, le lactose, le phosphate de calcium, la gélatine, le tale,   l'acide   stéarique, le stéarate de   megnésiun   ou la dextrine.      



   Les exemples suivants illustrent la   préparation   des   composes de   l'invention. 



    EXEMPLE 1.-    
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 1 de 1- (zyd&rçé, thylpnoéhyl) -Zpnyindne. 



  A une solution agitée de phénvilithium (préparée en il atmosphère d'azote à partir de lithium, 4,16 gp et de broaobenfcène, ; 47,1 g dans z.00 em3d86ther anhydre) on ajoute une solution de 2-indanone   (33,0   g). Le mélange est aqité et chauffé au reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures. Le mélange refroidi est traité à   l'eau   glacée et la couche éthérée obtenue est séparée et séchée. 



  Après   élimination   du solvant, il reste 35,5 g d'un résidu huileux 
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 qu'on sépare en 2-indanone inchangée, point d'ébullition 66 C/O,O5nto 
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 et en 2-phényl-2-indancle point d'ébullition 13000/0,03 lira  
Le 2-phényl-2-indanol ci-dessus (9,5 g) est chauffa avec du bisulfate de potassium (9,5 g) pendant 1   1/2   heure. Le résidu est trituré, avec de l'eau et le   phénylindène   forme est extrait 

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 à   l'aide   de chloroforme.Après  élimination   du   polvant,   le résidu 
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 est recristallisé dans l'ethahol pour donner if 2-phénylindène en plaquettes Incolores, point de fusion 1,b9-.1.71 . 



   A une suspension d'hydrure de sodium (1,5g de suspen- $ion à 5",8% dans   l'huile)   dans le toluène anhydre (100 cm3) on 
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 ajoute le 2'-phénylindene (6,5 g) préparé de le manière ci-dessua et le   Mélange   est chauffé au reflux jusqu'à fin au   décernent   d'hydrogène (4   heures)    Une solution de chlorure de   diméthylami-   noéthyle dans le   toluèno     (préparée   à partir   de! 10,05   g du   chlorhy-     arate)   est elors ajoutée et le   mélange   formé estchauffé au reflux jusqu'au lendemain. Le   Mélange   refroidi est   lavé   à   l'eau   puis ex- trait à l'acide chlorhydrique dilué.

   Le chlorhydrate de 1-(2'-      
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 d.mithy.saainocthy) 2.phny7.iridêne qui précipite est séparé par        filtration,   lave avec de   l'acétone   puis recristallisé dans l'étha- 
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 noi 1-our donner des prismes incolores fondant à 212-,6 C. La base libre est obtenue par neutralisation du chlorhydrate et est recrietfllisée dens l'éther de pétrole pour donner de grpnd prismes incolores, point de fusion 63-Ep. 



  Pr/-np.rai"tnn..du , 1- ( 3,**4,hjyH.8i)in9ppopyX "#<?.*"Ptlf WihUtJPfàiïP* Une solution de   2-phénylindanone     (100   g) dans un mélange 
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 de benzène anhydre (200 cm3) et d'éthor anhydre ($0 am) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure de l..thium..alu-   Minium   (5,69 g) dans l'éther anhydre (50 cm3). Le   mélange de   réac- tion est chauffa au reflux pendant 2 heures puis   agitera,   la tempé-    rature ambiante pendant 20 heures. On ajoute alors de la glace (20g)   
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 au mélange de, réaatian, puis de l'acide sulfurique 1 a 20 (loto cm3).      



  La couche   benzène-éther   est séparée, lavée   successivement   avec de l'acide sulfurique dilue, une solution diluée de carbonate de so- dium et de   l'eau. Apres   séchage sur sulfate   de:sodium,   le solvant est chasse et abandonne   100    3 d'un   mélange de   2-phnyl-l-indanols ;        isomères sous la forme d'une huile visqueuse. : 
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 Le mélange de 2-phinyl...l-indanols isomères est déshydrate.      

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 par ébullition dans   l'éthanol   (250 cm3) contenant de l'acide chlor- hydrique concentré (25 car) pendant 1 heure.

   Après refroidisse- ment, le solide obtenu est séparé par filtration et recristallisé 
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 dans le benzène-alcool pour donner le 2-phénylindènee point de tau- sion 169-170 C. 



  Le 2-phénylindène est s.,uoaa..lyl à l'aide de chlorure de 3-diméthylfcMinopropyle dans le toluène en présence d'hydrure de sodium do'la manière décrite dans l'exemple 1. Le chlorhydrate de 1-(3<- diméthylexainopropyl)..2-phrylindëne qui se sépare par ace- dification du mélange de réaction est isolé par filtration puis re- 
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 cristallisé dans l'éthanol, point de fusion 213.2.r C. 



  EZJ'1Jv1J!LE à.=-- Préparation du .... 3,."'r.#.u' '1d Une -solution de ..phény11ndène (.3;0 g) dans un mélange de dintéthyitorme.m1de anhydre (220 cln3) et de benzine an1Íydre (Sa car] 
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 est r.:.ise à réagir avec de l'hydrure de sodium (3$.W 9 d"une dis* persion à 55 8ft dans l'huile de paraffine) à ZOOO.

   Le dth.'ageaent d'acide chlorhydrique cesse après 1 heure et une   solution.   anhydre de chlorure de   pipéridinoéthyle     tien:!   le benzène (préparée à partir 
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 de 32e4 g du chlorhydrate) est ensuite ajoutée et le m41tne est agité à 500C en atmosphère d'azote pendant 15 heures, jje ilelange refroidi est dilué avec un volume égel d'eau et la couche   organi-   que supérieure est séperée, levée à l'eau, puis extraite par de 
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 l'acide chlorhydrique dilué. Le chlorhydrate de ..p1pé:!:'id1noét'hfl... 



  2-phcnylindëne qui précipite est recueilli par titrat1on, lavé une toib avec de la méthyléthyloétonep puis recriste-llite dans   l'éthanol   pour donner 13,6 g d'aiguilles blanches fondant à 215- 217 C. 
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 r. PLE 4.i Préparation de W¯2   dlmiSthvlpnilnoéthyl 7>- echlrophnyndS  ne. 



  ..Du cyanure de benzyle (351 g) est ajouta en 40 minutes 
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 à une suspension l'gitéf' d'l1m1dure de so4,.ivin (117 g) dans l'éther an- 

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 hydre (1 litre) en   atmosphère     d'azote,   à une vitesse qui assure un reflux qu'on peut maintenir sous contrôle. Le mélange est   chauf-   
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 fe pendant 2 heures et du chlorure de g-chlorbensyle (483 g) dans 500 cm3  3 d'éther   est ajouté lentement en 1   1/4   Heure, puis le   mélan-   ge est artié pendant 15 heures sans être davantage chauffé. Après avoir été   levé   avec un acide puis un alcali et;finalement avec de   l'eau,   le melan e est séché et concentré.

   Le résidu est recris- tallisé dans   l'éthanol   pour donner des plaquettes incolores de 
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 ..-ph.ny7.,-2-(,-ch,oroph.nylj.-nrrrpionitrile (207 zig) fondant à 111- 114 C. 
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  Au nitrile ci-dessus (250 g) dans le diethylène glycol (450 em3) on ajoute une solution d'hydroxyde da sodium (70 g) dans l'eau (160 cil et le r,.4lFinre est chauffé au reflux sous agitation periaaqt 15 heures. Le mlenee est alors versé sur 2 litres d'eau # glEe4e, lové avec du benzène et acidifié pour précipiter l'acide :L-pht.nyl..-2(gwch.arophnyl)-propioniue. L'acide est recristallisé dans le benzène pour donner des prismes   blancs   fondant à 140-142 C (rendement 190 g). 



   L'acide ci-dessus est transformé en chlorure d'acide   en .   le   faisant     réagir   avec du   pentachlorure   de   phosphore   et en   élirai-   nant sous pression réduite   l'oxychlorure   de   pho'sphore     formé*  
Une solution du chlorure d'acide obtenu   (30   g) dans   le ;        
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 chlorure de méthylène (100 CM3) est ajoutée en il5 minutes à une suspension i.t:e de chlorure d'aluminium .t,,5; g) dans 16 chlorure, de ,.itthylène anhydre (300 em3) à 8"C. Le méleeee est porté à 20*C en 1 1/2 heure puis ajouta lenteuent, ên refroidissant, à de l'acide chlorhydrique dilué (1:1).

   La couche organique [supérieure est séparée, lav6e avec un alcali puis rvec de l'eau, s4chîe et concentrée. Le résidu est airtillo à 156-170"c sous une pression de 0,2 mm pour donner la 6-ehloro-2-phényl-1-litut-iurie (5,1 g) qui,après reori.sta7.li.sxxtian dans l'uthanol, s'obtient un jprisaes blancs, point ue fusion 395-92nC. 



  Indenone ci-dessus est trensfarm,eé en 5-ch.ro-Z..ph- 

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 nylindène (point de fusion 160-16JoC) par réduction à l'aide d'hy* drure de lithium-aluminium dans l'éther et déshydratation du mé1an ge de 6-ehloro-2-phényl-1-îndanols isomères par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 2. 



  Le 5-ohloro-2-phnylindène préparé comme ci-dessus est ensuite mis à réagir avec du chlorure de 2-diméthylamlnoéthyle eu présence d'hydrure de sodium d'une manière analogue à celle décrite 
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 dans l'exemple .< pour former le composa recherché. 



  El<1'4f!! 11" Préparation de 1 "*2* -'iTiiinéthyXsBiino4t]ivi?.l y-.gii"X6laghp[gft-pi>B,èhrp,l>o.*  phénylindène. 



   De l'hydrure de sodium (145d'une dispersion à 53,8% dans l'huile ae paraffine) est ajouté en   l     1/4   heure   à   une solution 
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 agitée de cyanure de .,chlorobenz11e (493 g) dans le toluène anhy- dre (6 litres) à 100C en atmosphère d'azote; trois heures plus tard, du chlorure de 2-ohlorobenzyle (524 g) est ajouta et le mé- lange est a7itd eu reflux pendant 7 heures.

   Le h,41en:e refroidi est alors lavé soigneusement avec un acide dilué puis un alcali et finalement de   l'eau;   il est ensuite concentré et le   r4stdu   est 
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 distillé à 206.214 C sous une pression de Ojl mm pour donner le 1:2-di(Q-chloro-phényl)-prop1onitrilé qui, après deux récris- . tallisntions dans 10éthanol, est obtenu sous forme de prismes blanoit ,tondant à 90-92" 5 0 (rendement 180 g). 



  Le nitrile ci-dessus est transformé, en passant par 
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 l'acide 1:2-du (n-chlorophényl)-propionique (prismes blencs., point de, fusion 1;i2-.,5 C) et par le chlorure d'acide en 6-'ct].!.oro-2-(B-'   chlorophényl)-l-indanone   (aiguilles blanches, point de fusion 97- 
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 100,5aC) par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple ,. 



  L'indanone ci-dessus est transformée en 5 chloro 2- (-chlorophényl-indëne (aiguilles blanches, point de fusion 142,5- 145 C) par réduction à l'aide d'hydrure de   lithium-aluminium   dans 
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 l'éther et déshydratation ultérieure du mélange de 6-chloro-(2*B- chlorophényl)-l-indanols isomères par un procédé analogue à   Celui   décrit dans l'exemple 2. 

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  Le 5-chloro-ii-chlorophénylindône prépare <3k,vla manière ci-dessus est mis s, réagir avec du chlorure de 2-dimthy.ami,no- éthyle en présence d'hylxure de sodium d'une Lanière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 pour former le }.-(2'-dinéthylaîiiino¯ thYl)5(6)¯Clvloxa-2-$.chlorophty.indne. Lei chlorhydrate recrie- tellis6 dans le ncthanoj. sous òr4ae de fines aiguilles a un point de fusion de 276-277,50C (décomposition). fc.AJ'i.'if.iik, .6.-, préparation, du :L-(2' ¯dira thyl.s.minothyi) -2-,g,..cll,oroph:nyl3.ndbne. 
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 Une solution de 2-indanone (41 g) dans l'éther est mise 
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 à réagir avec du brç%mure de 2-chlQrophénylmagtiésiuin dans l'éther ( à partir de deux équivalents mole.,ires de -bromochloro benzène) et le produit est avec de Is glace et du chlorure d'ammonium. 



  L'ëvcporpflon de la couche éth:re donne le 2--chlorophny,-2 indanol qui) âpres recristhllisption dans 1.';ter de pétrole, est obtenu sous forme d'aiguilles fondant 83-86'24. La déshydratation ; de ce dernier composé par chauffage dans l'éthenol conteaent de l'acide chlorhydrique concentré donne le 2..,-o',oroaknyl..rdne qui est purifié par recristallisation dans le aahanaJ pour donner des plaquettes blanches fondant à .77.-17 C. 



  Le 2-±-chlorophényllndéne préparé de !' la piani're oi-desaut est Mis su, réagir avec du chlorure de 2"diméthylatninbéthyl<! d'une 
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 manière analogue â celle décrite dans l'exemplfc 3 pur donner le 
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 i..C2'.d,,sth.arz.no;thy).-2..,-chloxophény..ndêe. Le chlorhydrate obtenu sous forne d'aiguilles aans la méthyléthylcctone fond à 258,5-'260"C. 
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 j:XfrLB..7.- 
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 Fréparetion du 1- (2' -diméthylaMinoéthyl) -2'-.a-fiuorophénylindàne-, Ce composé est préparé à partir de 2-R-fluorophënylinde- ne (point de fusion 164-165 C) et de chlorure de 2-âiwéthyj.amino- éthyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3.

   Le chlorhydrate obtenu sous fonae d'aiguilles dans la méthyléthylcétone a un point de fusion de 235-240"C. 

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  EXEMPLE 8> " Préparation du ...;-dimétyl.m..i.noëthy.)-2 ,-to7,y.indène. 



  Une solution de 2-indanone z50 g) dans l'éther est mise à réagir avec du ,-tolyl-3Zthiûz2 en solution éthérée (obtenue partir de 1,5 équivalent molaire de j-broMotolune) et le produit est décomposé à l'aide d'eau glacée. L$évapo*ion de la couche éthérée donne le 2-g-tolyl-2-indanol qui, après recristellisation 
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 dans l'éther de pétrole, est obtenu sous forme d'aiguillée fondant 
 EMI11.3 
 à 84-85 C. La déshydratation de ce dernier produit par chauffage dans l'ëthanol contenant de 1*acide chlorhydrique concentré donne le Z-'B-tolylindëne qui est purifié par recristallisation dans un m4-lFxlge 6thanol-ac-tone et donne des plaquettes blanches fondant à 188-189"C. 



  Le 2-R-tolylindene préparé de la :,ari*e ci%'-dessus est alors mis à réagir avec du chlorure de -cinthY :n3,rotthy,e d'une manière analogue à celle décrite dans l'exeaple pour donner le composé. désiré. Le chlorhydrate rer,r.sta7.li8 dare l'éthanol fond à a.'iS'"<C. 
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  7C,MP1Y 9 J-: Préparation: du ,-(2'-diméthy.smi,rioc:thy:- . "Lvoro'thy ahw 1ndèn. 



  Ce compose est préparé à partir de 2--tr1tluoromth11- phény11ndène (point de fusion .8r.90QCy et de chlorure de 2-dl- I1létbyl,,"aminoét'le d'une manière analogue à celle décrite den* l'exemple' J. Le chlorhydrate obtenu sous forae d'aiguilles a dan' un mélr=n"e éthanol-éther a uri point de fusion de 264 265*C(ddcojaposi- 
 EMI11.5 
 tion). 
 EMI11.6 
 



  EX&MFL 10.'- Préparation --(2' n ' W.no'. 



  Ce co::pos est préparé à partir de 2.tp,yxridre (palnt de fusion 1-j6-187*C) Et de chlorure de 2..â,.cth.&m3.zmthyle d'une maniera analogue ù. celle décrite dans l'éxeuple 3. Le chlorhydrate obtenu sous for..ie de prisses àtxns :Le. ,,:0thy.'!.Óthylcê:ton.e a un point de fusbn de 25.2-255 C. 

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  EXl.-lU 11.- préparation de l-f2'-di!nethylB.minothvl)-2-n-anisvlindene. 



  Ce compose est préparé à partir de 2-ja-anisylindène(point de fusion 211-21JOC) et de chlorure de 2-diméthylarainoéthyle d'une manière analogue à celle décrite dans   l'exemple   3. 



     L'exemple   suivant   illustre   la préparation d'une   composi-        tiOn   pharmaceutique   contenant un composé   pharmcologiquement   actif 
 EMI12.2 
 répondant h la formule 11. 



  EXFHPLE 12. - Des tablettes sont préparées en granulant et en compri- ment les constituants suivants par des proc6d4 phe.rneceut,ques , connus. 
 EMI12.3 
 



  Constituant 'B.S."r:,.3rJ.'.. s.ble 
 EMI12.4 
 
<tb> Constituant <SEP> satif
<tb> 
 
 EMI12.5 
 Terrr t-lba 95 i4.vl.aon de jaaïs 18 
 EMI12.6 
 
<tb> 
<tb> 
 
 EMI12.7 
 Sucre à glecer !11 e*lutlba (5,i poids/poids) % 3-4 mg de 1'iri A')idon s,'chd Talc ##*' 4 Stà rtte de r,s:n.csiura 2 
 EMI12.8 
 La tablette peut être entaillée de,,-iianière à pouvoir administrer, par exemple, la moitié ou le quart de cette dose.

Claims

EMI13.1

W Li 1Î li 11 JJ 1 G' ta r. I 11 S nrw..Wrr r. :r rn. m w .nr ..r w. l. Dérivés de l'indène de formule générale EMI13.2 EMI13.3 et le's sels d'addition u'acide phar.;1.Meutlq,ueulSnt acceptable* otl R2 et p représentant chacun un groupe alkyle inférieur, ou sont EMI13.4 réunis ! our forcer avec l'atome dea?ote un groupe 'Pyrro;'1ono, p:tpr1c:no,.morpho:"1no ou ",ip:raz1no 114 -substitua A rr;prr..ttt:8 un 2rou;e cllxylène en chat ne droite amont 1& chaîne compte 2 ou 3 atomes le carbone et qui est éventuellement substitua par un ou EMI13.5 plusîei: groupes alkyle inférieurs; et chacun des cycles X rb ² est 6VE i'tuelle.,nent substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou pr-t:

es alkyle inférieurs, alkoxy 1nrrieur, hydroxyle, tri- tluoroII' thyle ou die.lkylt:nlno inférieur, V t. tOl.11t de carbone 2 porm tant un double liaison. EMI13.6 2. Dérives d'indène de formule générale: EMI13.7 et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, EMI13.8 où Ho représente un atome d'hydrogène ou de chlore et e 4 reprdgento un ato e d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe méthyle* métho ' ou trifluorométhyle.

3. Dérivés d'indène ayant la formule définie dans la revend¯cation l, comme décrit ci-dessus dans l'un ou. l'autre des EMI13.9 exeinpl 1 à 11. <Desc/Clms Page number 14>

4. Composition pharmaceutique contenant comme consti- tuant actif essentiel un dérive d'inaène de formale générale : EMI14.1 ou un le ses sels d'aduition d'acide pharmaceutiquement acceptables' où R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou sont réunis pour forer avec l'stome d'azote un groupe pyrrolidi- no, pipédridino, morpholino ou pipérazino N4 -substitua;

A représen- te un truppe alkylène en chaîne droite dont la chaîne compte 2 ou 3 stomes de carbone et qui est éventuellement substitué par un ou plusiqurs groupes alkyle inférieurs} et chacun des cycles X et Y est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogè- ne ou groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieur, hydroxyle, tri- fluorométhyle ou dialkylamino inférieure l'atome de carbone 2 por- ; tant une double liaison.

5. Composition pharmaceutique contenant comme constituai actif essentiel un dérivé d'indène de formule générale: EMI14.2 EMI14.3 ou un. de ses sels d'addition d'acide phamaceutiquement acceptables, oïl. pi représente un atome d'hydrogène ou de chlore et R4 repxae un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, o un groupe méthyl méthoxy ou trifluorom6thyle.

6. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4 ou 5e caractérisée en ce que la composition se présente sous fi0 <Desc/Clms Page number 15> de dose unitaire convenant au mode d'administration désiré.

7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, 5 ou 6 caractérisée en ce que le constituant actif est associé à un ou plusieurs'diluants et/ou excipients pharmaceutiques, 8. Composition pharmaceutique, en substance comme décrit 'ci -dessus dans l'exemple 12.

9. Procédé de préparation d'un cérivé d'indène repré- senté par la formule générale définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un phénylindène de formule EMI15.1 éncr.:,, ". x 1 1 \N e y wrwrr où X et Y ont la même signification que dans la revendication I, avec un halogénure d'amincalkyle de formule générale* EMI15.2 où A, R1 et H2 ont la même signification que dans la revendication 1, et Hal représente un atone d'halogène, en présence d'un agent de condensation convenable pour former le écrive d'indène vecherché qui, si on le désire, est ensuite transformé en son se:

\. d'addf- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable par traitement à l'aide drun acide approprié.

10. Procédé de préparation d'un dériva d'indue repré- senté par la formule générale définie dans la revendication 1, en substance, comme décrit ci-dessus dans l'un ou l'autre des,exemples.

1 à 11.

11. Dérivé d'ingène préparé par le procédé suivant la revenu! cation 9 ou 10.