CH665842A5 - Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. - Google Patents
Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- CH665842A5 CH665842A5 CH4402/85A CH440285A CH665842A5 CH 665842 A5 CH665842 A5 CH 665842A5 CH 4402/85 A CH4402/85 A CH 4402/85A CH 440285 A CH440285 A CH 440285A CH 665842 A5 CH665842 A5 CH 665842A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- dioxino
- trimethyl
- cyano
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 methoxy-phenethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine, un procédé de préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques dans lesquelles ils sont utiles comme ingrédients actifs.
Plus particulièrement, l'invention concerne les nouveaux dérivés de la (cyano-1 alcoyle-1 N-méthyle N-méthoxy-phénéthyle)-alcoyl-amino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine répondant à la formule I
CH.
(I)
n_N_CH2_CK.-<Q>
CH.
dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs allant de 2 à 5 inclus, R1 représente un alcoyle inférieur, en chaîne droite ou ra-
dans laquelle n et R2 sont comme définis ci-dessus, en présence d'une quantité stœchiométrique d'hydrure de sodium dans le dimé-thylsulfoxyde, à une température comprise entre 15 et 65° C. 35 Pour l'obtention des composés II, la matière première de départ est le composé hydroxyméthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine décrit dans le brevet N° 518281, ultérieurement chloré par SOCl2 (ce qui donne le dérivé chlorométhyle-5), puis condensé avec KCN (ce qui donne le dérivé cyanométhyle-5) ; le produit de 40 départ II, c'est-à-dire (cyano-1) alcoyle-5, est obtenu en traitant le dérivé cyanométhyle-5 par RjBr ou RjCl selon le même procédé décrit ci-dessous pour l'obtention du composé I à partir des composés II et III.
L'invention, enfin, concerne des compositions thérapeutiques qui 45 contiennent des quantités suffisantes d'un des composés définis ci-dessus, associé à tout diluant ou excipient approprié.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise par la description des exemples qui suivent:
50 Exemple 1
[Cyano-1 méthyle-1 N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phènéthyle)]-propylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n=2 Ri = méthyle R2 = (OCH3)2
55 Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens de refroidissement, de chauffage et d'agitation, on place (après la purge de l'appareil par circulation d'azote) 4,9 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 50% et 100 ml de diméthylsulfoxyde; le mélange réactionnel est agité et on lui ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 23,2 g (0,1 mole) de 60 (cyano-1 )-éthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine dissous dans 150 ml de diméthylsulfoxyde.
Le mélange réactionnel devient plus foncé pendant que la température s'élève au-dessus de 30° C. On maintient l'agitation pendant 30 minutes puis on ajoute, lentement, 25,8 g (0,1 mole) de chlorure 65 de [N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)]-amino-2-éthyle dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxyde.
Le mélange réactionnel est alors porté à 50e C et soumis à agitation pendant 4 heures, puis versé sur de l'eau glacée et extrait par le
3
665 842
dichlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séparée, séchée, traitée par le noir de carbone, filtrée, puis concentrée à sec. Le résidu ainsi obtenu est alors repris par l'acide oxalique, dans 100 ml d'acétone, ce qui donne un précipité jaune que l'on sépare, lave et recristallise dans la méthyléthylcétone. Rendement 38,6 g (71%) d'un produit cristallisé jaune fondant à 164° C (Tottoli) dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule
C26H3SN304,C2H204.
Exemple 2
[Cyano-1 n-propyle-1 N-méthyle N-( triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) J-n-propylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 2 Ri = n-propyle R2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 1 a été reprise, mais en partant de la (cyano-l)-n-butyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du chlorure de [N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle]-amino-2-éthyle à 40° C, le traitement final a été effectué à l'acide chlorhydri-que au lieu de l'acide oxalique. On obtient ainsi 32,5 g (59%) d'une poudre jaune pâle fondant à 204° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C29H41N305,HC1.
Exemple 3
[Cyano-1 mêthyle-1 N-méthyle N-(dimêthoxy-3,4 phénéthyle)]-n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 Rj = méthyle R2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 1 a été reprise avec le même dérivé de la Pyridine, mais avec du chlorure de [N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)]-amino-3 n-propyle à 55° C et le traitement final à l'acide a été omis. On obtient ainsi 29,5 g (63%) d'un produit blanc fondant à 176-178° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C27H37N304.
Exemple 4
[Cyano-1 éthyle-1 N-méthyle N-(dimêthoxy-3,4 phénéthyle) J-n-butyl-amino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 Rj = éthyle R2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 2 a été reprise, mais en partant de la (cyano-1 )-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, mais à 50° C. On obtient ainsi 25,2 g (52%) d'une poudre blanche fondant à 197-200° C (Tottoli) dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H39N304.
Exemple 5
[ Cyano-1 isopropyle-1 N-méthyle N-( dimêthoxy-3,4 phénéthyle) ]-n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 Ri = isopropyle R2 = (0CH3)2
La méthode de l'exemple 3 a été reprise, mais en partant de la (cyano-1 méthyle-2)-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à 40° C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 40,5 g (69%)
d'une poudre cristallisée blanche, fondant à 185-186° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule c29h4in304,c2h204.
Exemple 6
[Cyano-1 isopropyle-1 N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)]-n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 Ri = isopropyle R2 = (OCH3)3
La méthode de l'exemple 5 a été reprise, mais en partant du chlorure [N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)]-amino-3 propyle, à 45° C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 45 g (73%) d'une poudre cristallisée blanche, fondant à 170-173° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C30H43N3O5,C2H2O4.
Exemple 7
[Cyano-1 n-butyle-1 N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) J-n-butylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 3 rj = n-butyle r2 = (OCH3)3
La méthode de l'exemple 6 a été reprise, mais en partant de la (cyano-l)-n-pentyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à 60° C. On obtient ainsi 35,7 g (57%) d'un produit cristallisé blanc, fondant à 144-146° C (Tottoli), dont 10 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C3iH45N305,C2H204.
Exemple 8
[Cyano-1 méthyle-1 N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) J-n-pentylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 4 ri = méthyle r2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 3 a été reprise avec le même dérivé de la Pyridine, mais avec le chlorure [N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phén-éthyle)]-amino-4 n-butyle, à 65° C. On obtient ainsi 30,8 g (64%) 20 d'un produit blanc fondant à 154-155° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H39N304.
Exemple 9
[ Cyano-1 n-pentyle-1 N-méthyle N-( diméthoxy-3,4 phénéthyle )-n-25 pentylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H*dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 4 rj = n-pentyle r2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 8 a été reprise, mais en partant de la (cyano-l)-n-hexyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et 30 du même chlorure d'amine, mais à 45° C, et avec un traitement final à l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 29,7 g (52%) d'une poudre blanche fondant à 167-169° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C32H47N304,HC1.
Exemple 10
35 [Cyano-1 éthyle-1 N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle)]-n-hexyl-amino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 5 ri = éthyle r2 = (OCH3)2
La méthode de l'exemple 4 a été reprise avec le même dérivé de la 40 Pyridine, mais avec le chlorure [N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phén-éthyle)-amino-6 n-pentyle, à 35° C. On obtient ainsi 23,2 g (46%) d'un produit jaune pâle, fondant à 193-197° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C30H43N3O4.
45 Exemple 11
[Cyano-1 isopropyle-1 N-méthyle N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) J-n-hexylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 5 Ri = isopropyle R2 = (OCH3)2
so La méthode de l'exemple 10 a été reprise, mais en partant de la (cyano-1 méthyle-2)-n-propyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine et du même chlorure d'amine, à 30° C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 39,6 g (65%) d'un produit cristallisé blanc, fondant à 144° C (Tottoli), dont l'analyse a 55 montré une très bonne correspondance avec la formule c3ih4sn3o4,c2h2o4.
Exemple 12
[Cyano-1 n-butyle-1 N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)]-n-60 hexylamino-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine n = 5 ri = n-butyle r2 = (OCH3)3
La méthode de l'exemple 7 a été reprise, mais avec le chlorure de [N-méthyle N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle)]-amino-6 n-pentyle, à 65 40° C, avec un traitement ultérieur à l'acide oxalique. On obtient ainsi 38,1 g (58%) d'un produit cristallisé blanc fondant à 131° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C33H49N305,C2H204.
665 842
4
Toxicité
La DL50 par heure des composés selon l'invention, déterminée sur la souris, est au minimum de 400 mg/kg pour les composés les plus toxiques. A titre de comparaison, le composé de référence véra-pamil (DCI) a une DL50 de 150 mg/kg. La cardiotoxicité sur le chien anesthésié se manifeste à partir de 3 mg/kg IV tandis que, pour le vérapamil, ce composé est toxique à 1 mg/kg.
Pharmacologie
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par différents tests.
A) Test des bandes d'aorte isolée du lapin traitées par différents agents contracturants.
Cette expérimentation a été conduite selon les méthodes décrites par Furchgott R.F. et Bhadrakom S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953,108, 129-143, Van Rossum J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963,143, 299-330, et Runlakshana O. et Schild H.O., 1959, Brit. J. Pharmac., 14, 48-58, en utilisant la noradrénaline (NE), la sérotonine (5-HT), l'histamine (HIST), KCl et l'angiotensine II comme agonistes.
Les composés selon l'invention ont été comparés au vérapamil sur ces agonistes et ont montré des domaines d'activité similaires ou des valeurs significatives, généralement comparables pour le PA2 (pour NE, 5-HT et HIST) ou pour la CI50 (pour KCl ou l'angiotensine); ils sont 5 à 10 fois plus actifs sur le 5-TH (moyenne des valeurs pour l'ensemble des composés selon l'invention: 1,1 x 10-8 et 7 x 10~8 pour le vérapamil). Ces composés sont des antagonistes compétitifs au niveau du récepteur 5-HT.
B) Ulcère expérimental provoqué par le dimaprit.
15 lots contenant chacun 5 rats mâles de souche Sprague Dawley (150 à 200 g) ont été traités comme suit:
s Lots I à 12: Chacun des rats de ces lots a reçu 25 mg per os de l'un des composés selon l'invention, mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique.
Lots 13 et 14: les rats de ces deux lots ont reçu, chacun, 1 ml de sérum physiologique.
)0 Lot 15: les rats de ce lot ont reçu, chacun, 25 mg/kg de ranitidine, à titre de composé de comparaison, mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique.
30 minutes après cette administration, chacun des lots, à l'exception du lot 13, a reçu, par voie intrapéritonéale, 175 ml de dimaprit
15 (NH2—(CNH)—(CH2)3—N(CH3)2).
Quatre heures après ce traitement, les animaux sont sacrifiés et les ulcères décomptés. Le lot 13 a été un témoin blanc, tandis que le lot 14 a été un témoin d'ulcération. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par comparaison au témoin d'ulcération.
20 La protection obtenue par la ranitidine est de 39%, tandis que la protection apportée par les composés selon l'invention était de 39 à 46,5%.
Présentation - posologie
25 Pour l'administration orale, les composés selon l'invention peuvent être présentés dans des doses unitaires de 50 mg, associées à un diluant ou excipient approprié, sous forme de comprimés, de gélules ou suspension. La posologie est de une ou de deux unités de dosage par jour.
30 Pour l'administration intraveineuse, on utilise des ampoules contenant, chacune, 10 mg du composé actif choisi et la posologie est de une ou de deux ampoules par jour.
Les indications d'emploi sont, entre autres, l'angor, les vasospas-mes et la migraine.
R
Claims (3)
1. Dérivés de la (cyano-1 alcoyle-1 N-méthyle N-méthoxy-phénéthyle)-alcoylamino-5 triméthyIe-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyri-dine répondant à la formule
•CH.— CH.
2. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, consistant à faire réagir, en proportions stœchiométriques, la (cyano-1 R,-l)-méthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyri-dine correspondante de formule
CH
^ CN
°YYch mifiée jusqu'en Cs, et R2 représente deux ou trois groupements och3,
ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés.
Ces composés ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables sont intéressants comme principes actifs dans des compositions thérapeutiques agissant comme antagonistes calciques.
Des examens toxicologiques ont montré des valeurs très favorables pour les DL50 sur le rat et sur la souris, tant per os que par voie intrapéritonéale.
Les dérivés selon la présente invention peuvent être aisément préparés en faisant réagir, en proportions stœchiométriques, la (cyano-1 Rrl)-méthyle-5 triméthyle-2,2,8 4H-dioxino-(4,5-c)-pyridine correspondante de formule II
CH
20
(II)
dans laquelle Rj est défini comme précédemment, sur le chlorure de [N-méthyle N-(méthoxy-phénéthyle)]-<fl-alcoyle répondant à la 25 formule III
Gl— (CH2)n-
■CH2 —CH2~^!7^
(III)
CH.,
dans laquelle R! est défini comme précédemment, sur le chlorure de [N-méthyle N-(méthoxy-phénéthyle)]-co-alcoyle répondant à la formule
R_
Cl
— 'CH2)n — N~ CH2 — CH2~<fZy
CH.,
dans laquelle n et R2 sont comme définis ci-dessus, en présence d'une quantité stœchiométrique d'hydrure de sodium, dans le dimé-thylsulfoxyde, à une température comprise entre 15 et 65° C.
"2
dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs allant de 2 à 5 inclus, R, représente un alcoyle inférieur, en chaîne droite ou ramifiée jusqu'en Cs et R2 représente deux ou trois groupements och3,
ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
2
REVENDICATIONS
3. Composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, une quantité suffisante d'un des dérivés selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient approprié.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH665842A5 true CH665842A5 (fr) | 1988-06-15 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4402/85A CH665842A5 (fr) | 1984-10-23 | 1985-10-11 | Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610990A (fr) |
| JP (1) | JPS61106578A (fr) |
| AR (1) | AR240942A1 (fr) |
| AT (1) | AT393682B (fr) |
| BE (1) | BE903403A (fr) |
| CA (1) | CA1286300C (fr) |
| CH (1) | CH665842A5 (fr) |
| DE (1) | DE3537715A1 (fr) |
| DK (1) | DK159319C (fr) |
| DZ (1) | DZ851A1 (fr) |
| ES (1) | ES8609329A1 (fr) |
| FI (1) | FI82249C (fr) |
| FR (2) | FR2571965B1 (fr) |
| GB (2) | GB8426738D0 (fr) |
| HK (1) | HK44388A (fr) |
| IE (1) | IE58499B1 (fr) |
| IT (1) | IT1190409B (fr) |
| LU (1) | LU86117A1 (fr) |
| MA (1) | MA20559A1 (fr) |
| MY (1) | MY102281A (fr) |
| NL (1) | NL8502788A (fr) |
| NO (1) | NO163777C (fr) |
| OA (1) | OA08125A (fr) |
| PT (1) | PT81351B (fr) |
| SE (1) | SE460904B (fr) |
| ZA (1) | ZA857650B (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH02102810U (fr) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| JPH02141516U (fr) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 AR AR301909A patent/AR240942A1/es active
- 1985-10-11 CH CH4402/85A patent/CH665842A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/fr unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-22 DK DK483185A patent/DK159319C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 PT PT81351A patent/PT81351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 OA OA58710A patent/OA08125A/fr unknown
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 FR FR858515711A patent/FR2571965B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH653999A5 (fr) | Derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, procede de preparation et composition pharmaceutique. | |
| FR2554719A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| EP0691339A1 (fr) | Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0527081A1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6116394B2 (fr) | ||
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH665842A5 (fr) | Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| FR2572285A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| JPS5849369A (ja) | 新規のイミダゾール化合物 | |
| FR2617842A1 (fr) | Derives de thiophene, leur procede de fabrication et medicaments les contenant | |
| FR2528044A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0069012B1 (fr) | Dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, procédé de préparation et application en thérapeutique | |
| JPS6254111B2 (fr) | ||
| EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0099822B1 (fr) | Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thiénylalkylamido)phénoxy) 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| WO1989012634A1 (fr) | [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| KR810001651B1 (ko) | 7-(치환된)-7H-피롤로[3, 2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법 | |
| FR2670208A1 (fr) | Derives de phenyl-1 dihydro 1-4 arylalcoylamino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |