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e D'ri.", du 3¯"-dlhydronapbtelên.,t
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La présente invention ne rapporte & des 3 4 a3hydro- naphtalènes nouveaux et concerne plus particulièrement die a- phényl-lw(V8id.no4<ralooacy)phényl"-3 4 aihydironapht6llne6 nouveaux et leurs solo d'.addition avec les acides$ leurs Iela d'ammonium quaternaires, les N-oxydes et les cela d' ead1t .\' des N-oxyde avec un acide, ainsi que leurs procédés de pu. nation.
Les composée nouveaux selon l'i v.3ntion sont oiaia
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dans une clesme comprenant Ca) les bases libres, (b) le gel$1 d'addition avec les acide phermeoolog1qument acceptables (c) les N#oxydee, (d) les sels d'addition avec les aotdeu pharma- oeutiquement ace3ptables des N-oxydon et (e) les # !# #emmoniu quaternaires de composés ayant la formule 1 ei'-M'?e 8
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dans laquelle il et ÏL. iont des radicaux 0100710 inférieur* ou --al00110 inférieure liée ensemble pour former un radical b4"- =cyclique saturé à 5 à 7 atoaaa nucléaires dont un des It01111' . du noyau indépendamment de l'atome d'azote emluiquo4 est du oarbone, de l'azote ou de les autres atomes naeleat" ras étant du carbone, Bg et R. sont de radicaux trtfluorom4tby- le, alcoyle inférieur 8106n11. inférieur, b1dtOxr.
aloozy infé- rieur, el0t6nl1oX)' inférieur, axyloxy de 6 à 18 atmon de OU"1>OA.
Incluse halogène .10011.roapto inférieur et erylmeroapto de à 18 atomes de carbone 1no1u., 'OnHI . représente un groupe alcoyle ne de 2 à 6 atome* de carbone Inclus# m et y-mont de nombre* entiers de 0 à 4 Inclus et R5 et ÏL ait l'hydrogène ou un groupe
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alcoyle inférieur
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On entend par alcoyle inférieur un croupe 810011. oonenant 1 & 8 atoMe de carbone inclue tel que mdthylop 'thJ'10. propyle, butyle, amyle, hlx...71e, heptyle-, cotyle et leur.. formes isomères* On entend par oloênyle inférieur un groupe elcénylt contenant 2 à 8 atomes de carbone inclue tel que vinyle, .,1;(,18,
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tiutbn;
3,a, paatdarJ., hexényle, hepténylop oct6nyle et leurs formée isomères On entend par alooxy inférieur un groupe 6--zi-4y contenant 1 à 6 atomes de carbone inclus tel que méthoxys éthoxy, butoxy, emyloxyp hexyloxy, heptyloxy, ootyloxy et leurs former isomères. On entend par alcenyloxy inférieur un groupe aloenyloxy contenant 8 à 3 atomes de carbone inclus tel que vinyloxy, allylo- zur, butênyzoxyb pentonyloxy, hex6nyloxyt heptenyloxy, ootényloxy et leurs formes Isomères. Le terme d'aryloxy de 6 à 18 atomes de carbone Inclus comprend les radicaux pli4nom7p tolyloxy, xylyloxy, nophtylozyt btpbényloxp etc. Le terme d'halogène comprend aaplaty.oxr, 'bpbda,Yloa, et texce à'lualoëne oomprand ' le fluer, le chlore, 1 t brome/ l'iode.
Le terme de e.aoyl"ar. oapto inférieur aignifie un groupe alooyimeroapto contenant 1 à 8 atomes de carbone inclue tel que methylmeroapto, ethylmercap- tso, propylmeroapto, butylmerceptop amylimercapto, ,exy7,meraapto, hoptylmercepuoi ootylmeroapto et leurs formes isomères Le terme b.9axylmaroapto de 6 a. 18 atomes de carbone inclue comprend je$ radicaux phénylmercapto, tolylmeroapto, xylwlmeroapto, naphtyl. maroaptCt t3p.bn.narorpto, eto.
Le terme de " groupe alcoylène de 2 à 6 atomes de carbone inclue " comprend l'éthylène# le propylène, le butylène, l'amylène, l'hexylène et leurs formes ieomeresq
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On entend par " groupes alcoyle inférieur liée ensem-
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ble pour former un radical hétérooyolique saturé de 5 à 7 atomes
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nucléaires, dont un des atomes nucléaires, outre'l'atome d'azote
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amiu3.c,u, est du carbone, de4tozote ou de l'oxygène, les autres atomes nucléaires étant du carbone" * les radicaux pyrrolidino 2-méthylpyrrolldino 8,.Z-dim6thylpyrrolldinot et autres groupes alooylpyrrolidino analogues, psp4rezjao, 4-m6thylpIpérazinoi 204.aim6thylpip6r&zino, et autres groupes alooyipiperazino, morpholino, pipéridino,, -mbthylpip,6ridino, 3-méthylpipéridiao et autres groupes alooyipipéridino analogues, hexaméthylène- imino, homopipérazino,
?4momorxakol.no, etc*
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Les sels d'addition avec les ecidea selon ."ixr,ettt comprennent legs cela des composés ayant la fomule {1} ot dea N-.oxydes correspondants avec les eo1dltl pha:rmaoolog1queunt acceptables comme les acides lu1tur1queQ chlorhydrique,, nitrique, phosphoriques lactique, benzoïque mêthen,-aulfon1qu., p...1;
Qld. ne-eulfonique, Ifl110111qu8, acétique, piapiotaiqua, 1U161quo, 34. l1que, tartrique, citrique, oaiohayîlt3.'eriâ.,ua, auoo1nlque, . nicotinique, ascorbique# oto Les sels d' Dn\mcn1u.'Co quaternaires .010n'l e 1n'Y.t1OD
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sont les sels obtenus par réaction des bases libres de formol
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z avec des acenta quatemisanta, télé que des halogénures d'alcoyle intérieure, halogénures 4'a106%1118. 1nt'r1'ue, atlfa. ! ton de dialooyl Inférieur, halogénures dtsrelooy10. arylsulfent tes d'alcoyle Inférieur, etc. Le terme d,' 810011e 1nt::hu , ..la signification précédemment indiquée t Le terme d'ayalocyle signifie un groupe aralooyle contenant 7 & 13 atomes de carbone indus, tel que benzyle, phénéthylog ph6nylpropylet ' bezùydryle,
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etc.
Des exemples de sels quaternaires des composés de formule
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(1) sont le méthobromure, le méth3.odure9 l'éthobromure, le pro. pylohlorure, le butylbroure, 11 ootylbrcitllUre. le mât'.1,-mtho sulfate, l'éthylêthosultate, l'allylohlorure, l'allylbromure. le banzy9 bxomure, le 'benzhyd171chlorure, le mdth11'!'tOluèn... au3.=vnate, etc.
Les composés nouveaux selon invention comprenant les bases libres de formule (il leurs sels d'addition avec les acides, leurs sels d'ammonium quaternaires et lea N-oxydes cor-
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respondants et leurs sels d'addition avec les acides possèdent
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une activité pharmaoolog1queo A titre d'illustration, les oom- posés selon l'invention sont intéressants à titre d'agents anti inflammatoires, anticonceptionnels autîoestrosènen et d'agents pour abaisser le taux du elûLol esté roi sanguin chez les matami- z te8, y compris l'homme et les animaux de valeur économique.
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Pour l'edmird.l$tl'l'Jt1QA eu:,lÍ1amxdt6rea , $ les composes nouveaux
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selon l'invention peuvent être utilises directement par exemple enfermas dans une capsule dure pour l'administration orale, ou associée avec des véhicules solides ou liquides pharmaceutique.
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et formulés en oomr1m's. seoheta de poudre, capsulée, en
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utilisant de l'amidon ou excipient$ analogues, ou à l'état
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de solution ou de auspouston dans un solvant ou un véhicule fcppfôprié pour 11&d1n18t.t1on otel. ou parentirale.
Indépenda-nment d leur activité phermlQolog1qul. le. composé melon l'invention constituent également des interne" diaires utiles, Par exemple les oomo8'8 de formule (1) peuvent être es en réaction, avec l'acide fluosilielque pour former des fluowilioateo qui, en solution aqueuse étendue, sont des agents antimites efficaces# somme il est décrit plus complète- ment dans les breveta des Etats-Unis d'Amérique Son S.076.359 du 30 mars 1937 et 109150334 du 27 juin 1933.
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Les composés nouveaux selon l'invention ayant la for-
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mule (1) peuvent être prépares par réaction d'un 1-oêto-l.2.a. tétrabydronsphtolène substitue approprié (soit une #-t'tralone) , de la formule (II) oi-apres
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dans lequel R ,sa $r Roi, nô$ x et ir ont les xigni.',c .axa w 3 oéâemmenti données (avec l'exception notée oi'apyavac un réao- tif da Orignard ayaat la formule (ZIZ) 01-sprès *.'
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dans laquelle H, IL et 0 3- ont le ai<gnifio<tion préoédem*' ment donnée et Hal représente un atome d'halogène, La réaction est etteotpde avantageusement en préeenee d'un Boivent, Inerte dans des conditions anhydre melon le précède établi pour le* réactions de Grignard.
Des solvants inerte* approprié* sont
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l'éther d11&opropylique. 1#6tlier 411lobutyU,que, le t'treh1drG- turent. été. te lot1on peut 4tre tfftotttée k des tompdrotures comprises entre environ 000 et ln point d '6bu115.tion du 8Ql"."" 18f et est de pr<!f4yenee et:ttctudo'à de ttnp<lv 1lturfi !!## Y6e.r exemple au point dt'bul11lCn. du mélange rdsoteo=tl ou à Ion voisinsge.
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La durée de la rdootion Tarie danu de larges limite. nelqu la température à laquelle elle est conduit** D'un..-nU" g'néra18) quand la réaction est effectuée z température 'élevée oomme le point' t'ébullition du mélange fl:eotlotUlel. Il est nagez noire d'appliquer une durée de réaction de l'ordre de plusieurs
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.heure$ pour être Ber d'obtenir une réoption complète* ,te ,d1hldron",:'Q.talilne d'8t de formule (I) peut ttr* Isolé du m61e1B. réactionnel par les procédé usuel*# par exemple par décomposition du, mélange réaotionnel par l'eau le chlorure a' 81!n1oniuJ1\, eto, oulvle de .¶t:
l.on de la couche or- ganique et élimination du solvant de celle-ci. Dons de nombreux ces le produit ainsi obtenu est principalement le composé (I) désiré , pollué de quantités mineures d'impureté .et de.macère première inaltérée qui peuvent être éliminées par de* procédés simples tels que l'isolement du composé .désiré. (1) sous forme de sel d'addition avec un acide*
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Toutefois, dans certains ce*, le 3.<-dihydronapht<" lène désiré (1)
est contaminé par des quantité* appréciables du l-hydroxy'-l*&.3*4-tétrahydronaphtalene correMondaht ayant la formule (IV) oi-aprea t . #-?-*'
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et dans oortoiàs cas le produit do rêtotion obtenu est en rende parti* 44 oampo.' ot contenant qu'une petite quantité du composa (ï! détiré* Dans le formula (17) B, Rj Bg< R,. laet 33, QnSj}n et X et Y ont les significations précédemment donnée).
Le composé (17} , quand on l'obtient & titre de produit principal de la réaction ou quand il est présent en quantité et significatives dans le produit de réaction décrit, ' peut être converti en composé (I) désiré par déshydratation, La déshydratation peut être effectuée dans la plupart des cas par chauffage du composé (IV) dans un solvant comme le benzène, le toluène,le xylène, eto, qui forment un azéotrope avec l'eau, en présence de traces d'un acide fort comme les acides ohlorhy-
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drique, sulfurique, p-tolubne-sultoniques etc. L'eau formée dans la déshydratation est enlevée azéotropiquement du mélange réactionnel.
On obtient ainsi une solution du composé désiué (I) de laquelle il peut être isolé par évaporation ou autres por- cédés usuels,
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Dans certains cas la déshydratation du 1-hydroxy..
1.2.3.4 .tétratiydroîiapiitalène (I?) exige des conditions plus dner. giques, par exemple le chauffage du oompos6 son point de fu- sion ou un peu au-dessus, de préférence en présence d'un gaz inerte. jusqu'à ce que le dégagement de l'eau soit terminé.
Quand l'un ou l'autre des groupes R3 et R4 ou les
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deux de Ita-tétralons de départ (II) représente des groupes
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hydroxyles libres, il est nécessaire, avant dlottgotuer la - réaction de Grignard décrite cl-doI8u" de protéger ce groupe au soyen d'un radical qui peut être enlevé ensuite en donnait le composé désird (1) avec ua ou des groupa* hydroxyles 11re..
Une manière pan1ouli'"m,nt 0011111041 as protdest etn#4 le 0% les groupes hydroxyltw llbns priitnti dans 3. '.t6trloa. de d'pltt consiste en leur conrersion en dtbet t6t:abr410P':'AJ11. que oorrespondèate Oet!t;w d.rni'r. conversion peut ttre etteetude tact- limant par traitement de l'a"t<tp8loM (IX) contenant un ou des groupée hydroxyles libres au aoyaa de I 3(dihjrdropyï?aû en pré- nonce de trooea d'acide p.tol.6nelUltoniqu. ou d'un acide mi- 2161'81 oomme l'acide ohlorhydrique.
Apree conversion de Ituwtdtre* loue (II) dont les groupe$ hydroxyles sont ainsi protégea en
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composé correspondant (1) par la réaction décrite oi-4e88ul, l'éther t6trahydrop7ranylique peut ttre hJ:dro116, par exemple, à l'aide d'un acide minéral aqueux pour mettre en liberté le groupe hydroxy libre*
Les réactifs de Grignard ayant la formula (III) qui sont utilisés comme matières premières dans le procédé selon l'invention peuvent être préparés par réaction du magnésium
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au soin d'un solvant organique inerte tel que Ildttee dilsopro" pylique, le6ther dibutyliquop le t6trahydrotaranes été, avec un halobenzène oonvenablemen5bt1tu' de la formule (V)
ci" après ' 0
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dans laquelle 11.. Ra 0 nHan et gel ont les 81gn1f1oat1ono pré- cédemment donnée., par application des procédés bien connus de préparation de$ réactif. de Grignard.
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Le talobeaçènet de formelle (V) peuvent être pr6pa- ri. par 6th61'1toation de l'ahlophénol correspondant au moyen de ltb&1os6nu1'8 4*eminoalooyle tertiaire
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appropria
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dans lequel R1p Bg et CnH2n et Hal.
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ont les significations précédemment données.
L'6th&ritioat1Qn
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eat avantageusement conduite au sein d'un solvant inerte tel
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qu'un aloanol Infé rieur >pf?r exemple le nthanol, l'éthenolt l' 1eopropanol, eto:, en présence d'une base telle que l'hydroxyde 'de sodium, le methoxyde de sodium, etc. tel\! balogênures d'aminoalocyle tertiaires ayant la
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formule
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dana laquelle IL, Rzt 0 Ho et Hal
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ont les significations précédemment dominée, utilisée dans la
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préparation des talobenzènes (V) peuvent eux-mêmes être préparés par helo86notion des amino81oanol.
tertiaires correspondants}
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la quel peuvent eux-mêmes Être préparée par réaction de l'angine
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.'oonds1r requise
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dans laquelle B, et Bg ont le signiez
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cation po'd8mmen donn6e, avec l'ata haloaloanol approprié H8l- nBanOB cà Bal et CE. ont les 11gn1t1oat1on8 précédemment 4ctn"., selon les procédés connue* La condensation entre l'amine
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Mcondairt
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et l'halealeanol Baloc n a ft Ou peut 8tre 'o-
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tmee par exemple par le procédé décrit par Moffettf ï.
Or , *;*# # 140 868, 19490 Les lt,i'"E'1"QE11!Cla 'rH 'e,ll"i/t'6e.da 5.
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également, être préparée par chauffage de l'aminé . ondaire
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avec l*At)MX $star d t 801de h81oellano!qhu 1:11?ropr1é j au1- 1
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vte de réduction de l'ester ainsi produit au Th,yen d'h1dru de lithium et d'altminium selon le prcoé,dé décrit par 1'tct .
(voir ai-denatts)
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La conversion des aainoalcanola tertiaires ainsi obtenus en halogénures d'am1noaloo11e tertiaires correspondants peut être effectuée par application des agent* halogénantw QOZMUOS conne le bromure de th1ollrle, la 01:1101'111"8 de thionyle, le tribromure de phosphore, le trichlorure de phosphore. 181;0, selon par exemple le procédé décrit par Mottett et autre., Àme Chom. Soo. 77, 1565. 1955 Les a-tétralones (XI) utilisées comme mat1èrtlfÍ'r'..
Tes dans le procéda selon l'invention peuvent être préparée* par
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les procède suivent..
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Les a-tètralones (XI) sauf colle* dans lequelles Kg et représentent un radical hydroxy ou eloenyloxy et celles dans lesquelles 38 eulô un radical alcoyle, peuvent être préparée)! selon le schéma réaotionnel 168 formules (VI à XI) ci-après
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Dans cette suite de réactions, 23' < Rt IL x et y ont les significations précédemment donné*$$ beur les exceptions nattées oi-desauo.
Dans cette suite de réactions, l'alaoyl-JItJ phényl- Cétone substitués approprié* (VI) est condensée avec la bezal-
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déhyde substitué appropriée "V'II pour produire la ohaloone correspondante (VIII) dans lea conditions usuellement eppli- quéob â la préparation des Ohel001188, par exemple par condensa-. tion de (VI) et (VII) en présence d'une base telle que l'hydroxy- 'de de sodium l'hydroxyde de potassium, etc$ au soin d'un soltant inerte tel qu'un mélange d'eau et d'un aloanol inférieur
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tel que le méthanol, l'éthanol, etc# La r6a tion est générale-. ment conduits la température ambiante ou 8u-deJOU8 avec re- tr01d1s/SelltflI't extérieur si nl!ceu81..,..
La ohaloono VIII) est isolée du 11!ln.tt1 réaotionnel et purifiée par le* proc..",."'1él usuels, par exemple par extraction par solvant suivie dt. ,tata, lation dans le ces 'un produit liquide, o. 't'ecristallie>:\t1'.'\ dans le cas d'un pro&vit solide.
La ohaloone (VIII) ainsi obtenue est alors conver- tie en nitrile correspondant (IX) par réaction aveo de l'acide cyanhydriques par exemple, par traitement au moyen d'un cyanu.. re de métal alcalin tel que le cyanure de potassium., le cyanure de sodium, eto, en présence d'acide acétique et d'un solvant inerte tel que du méthanol aqueux, de l'éthanol aqueux, eto,
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par le procédé déorit par Newman, J. Am. Chem.
Solo. 600 z9470 1938 pour la .#xX% conversion de la benz81aoétophnone (ohaloone) en a-phényl.Qbenzoylpropion1trile, Le nitrile désiré (IX) se sépare généralement du mélange réactionnel sous forme d'un so- lide qui peut être isolé par filtration et purifié par récris-
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tallisotion. cll:
-
Le nitrile (IX) ainsi obtenu est hydrolyse en oéto- acide correspondant (X) par les procédés usuels d'hydrolyse des
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tî rliet par execmie par ohnuttaee sa reflux en présence d'ua bOÎ40 minéral, aqueux comme 1*a.d* sulfurique Juoqqfk 09 que l'hydrolyse soit sensiblement complète. ttacide désire (X) st uépare généralement du mélange réaotioncel sous forme d'un <adbx du solide qu'on Isole par filiation et qu'on purifie par Vt er-istslllsationi ou d'autres procédés ueuelx, par exemple par conversion d'un sol de métal alcalin suivie d'aoldifioation pour régénérer l'acide libre* Lt céto-aoide (X) ainsi obtenu *et alors soumis Il réduction pour former 19-acide correspondant (XI).
La réduction peut être effectuée par l'un quelconque des procédés usuells- ,tant appliqués à la conversion d'un groupa cétonique en un grou-
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pe méthyldniquoo Un agent réducteur particulièrement anpropr9.A est le zinc amalgamé et le traitement du aétaaoda (X) au moyen de zinc amalgamé en présence d'un acide minéral donnxe l'acide désire (XI) avec d'excellente rendements, L'acide (XI) peut être isolé du mélange réactionnel par lea procèdes usuels,
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par exemple par décantation du mélange reaotionnel liquide suivie d'eurasien par solvant du liquide décanté et évapore,
.
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Mon du solvant D'une manière générale, l'acide (11) ainsi ots tenu est assez pur pour être utilisé dans l'opération suivante de synthèse sans autre traitements On peut toutefois si on le veut purifier l'acide ainsi obtenu par les procédés usuels, par exemple par distillation dans le cas d'un liquide ou récris.-
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tallisation dans le ces d'un solide, ou par conversion en un sel de mbtal alcalin suivie d'acidification de celui.ci pour régénérer l'acide litre...
Dans le stade final de synthèse, l'acide (XI) est
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oyolisé en l'a-tétraloae voulue (11) en présence d'un acide de Lewis par le procédé général décrit par ïieser et Herehberg J.A'tt.ChenuSoo., 61, 1873, 1939. Le terme d'acide de Lewis est
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techniquement bien connu ;
il est succinctement défini par fieser
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et Xionerf "Organio Chemistry" , 3 ed.,, Po 138 (Rhointolds 1956) Des exemples da ces composés sont l'acide fluorhydrique, le trlfluorure de bdlre, le trifluorure d'arsenic, le pentatluo- , raye de phosphore, le tétrafluorure de titane, l'acide aulturi- que concentré l'acide polyphosphoriquet etc* L'acide de Lewis préféré pour l'application au procède ci-dessus est l'acide fluorhydriques
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, un procédé particulièrement commode de oyolisation de l'acide (XI) selon le procédé oi-dessus comprend l'addition de l'acide (XI) à de l'acide fluorhydrique liquide en agitant
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puis laissant l'acide fluorhydrique afévaporer à environ 80 à 3080.
Lla-têtrejoue désirée (II) est *lors Isolée du résidu par les procédés usuels tels que la dissolution du résidu dans un solvant approprié comme l'éther. lavage de la solution ainsi obtenue au moyen d'une solution aqueuse d'une base comme le car- honate de sodium, lhydroxyde de sodium, etc, puis évaporation
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de la solution lavée à aPolt6o t'a-tdtralons (II) ainsi obtenue peut être éventuellement purifiée par les procédés usuels comme la reor1atell1s8t10n.
L'acide (XI) peut également être oyolisé en alpha- t4tralons (II) par conversion de l'acide (XI) en chlogure -l'aoi-' de correspondant et traitement de celui-ci au moyen de chlorure d'aluminium ou de chlorure stannique melon le procédé décrit par
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7100*r et autres, 1. Âm. chez* soc* z0, 170, 19389 Les u-t'tralonee (II) dans lesquellea Rg ou repré- sente le radical hydroxy peuvent être commodément ^par désalcoyiation des oonroods correspondants de fc-mul.
(IX) duns laquelle Baou R représente le radical eloox;' fa 1160elo0118- tion peut être effectuée par les procédés usuels, par extlplo par chauffage ave du chlorure ou du bromure", ..1 t al.um.iui. ::J. présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le xylèn etc.
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les ctétralonea de formule illt dans laquelle ou 1-sprésentent le radical alcényloxy peuvent être 00111'!11,O46.. ment préparées par alct\n,.les1on des composés correspondant$ dans lesquels % ou R. représentent le radical h1drx7. 1.'&\106.
nylation peut être effectuée par lea procédés usuels, par 8X.#- ple par réaction du composé hydroxyle l1bre .a"o lWhelog6nur8 àlalcényle approprié en pr6sence d'une base comme le carbonate de potassium le aébhoxyde do sodium., etc<t Les a-tétralone de formule (II) dans laquelle D6 cet un radical elgoyle peuvent être préparée par une Variant* de la synthèse décrite 01-dooau$4 Ainsi l'acide o6ton1qu8 (X) est alcoylè au IY6n d'un agent alcoylent approprié tel qu'un halogénure deloo11me&81u# apropr1' B6UBHal dans lequel B est un radical alcoyle inférieur at Hal représente un halogène, de préférence du brome ou du chlore pour produire le garb4=1
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correspondant de formule (XII) ci-après
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dans laquelle IL 0 a4 0 R5".Ox et ) ont les &** ! de=ont donnée#$ et 86 1'1pr&eenta un radical 1100,1..
La réaction de o6to.ao1d. (X) ovo I'h*log4nurt est ffaa#.fcU'à dans les conditions aorno Semant appliquées aux riaotloas de O:r1$na:d 1 a. p t6"1101 *n utilisant un 8xofll de réactif de arignord 1...'1enga . "lIot1on,. nel est d6oompo.' par les procédés par exemple par trai- tement à l'aide d'eau, de chlorure 'emmon1um. d'un 01d..'t.ndu eta.
Le produit désiré (XII) est isolé par extraction par Col- 'Vent ou autres procédé* usuel et purifié par :recr1atellt..t1oA
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dans le ces d'un sellas ou distillation dans le ces d'un liquide,
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Lt.1oo11et!on du odto-aolde (X) en carbînol (XII) peut également être effectuée par ttalttment du ooepo,86 (X) glu moyen du OoMpoed 4t.loo,l.1itbl convenable on présence d'un solvant lnettt tel que 1#4thero le benzène, le toluène, eto.
Le composé de lithium cet utilisé en excès par rapport e la proportion ato6ohiométrique et de préférence tn quantité d'eu moins 1,5 mole par mole de composé (X). La réac. tion est avantageusement conduite & des température$ élevées,
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convennblement#4u point dtdbullition du*aolvant utilïe6o Le oom"' 006 déairê (XII) peut être Isolé du mélange réactionnel$ par exemple par décomposition de celui-ci à l'aide d'eau suivie d'extraction par solvant et d'enlèvement par solvant.
Le compo- sé (XII) obtenu peut être purifié comme il est décrit ci- dessus*
Le oarbinol (XII) ainsi obtenu est alors déhydraté par traitement au moyen d'un agent déshydratant tel que le chlorure de zinc ou dans de nombreux cas par la chaleur seule
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pour former l'acide olètînique correspondant de formule (XIII) ci-après.
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suivie d'hydrogénation, oatalytique de ce dernier composé
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ldttkytm en présence d'un catalyseur dttydroednation comme l* oxyde de platine, le palladium eur charbon de bois, etc, pour obtenir l'acide saturé désiré de formule (XIV) 01-après
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dons laquelle Rg 04 R6 tt ont, les '1tt10.tlo. z'. cédèrent donné et le, ont un radical loo71..
L'acidt obturé (XXV) 1'" blaes 07 11.. en aotétrèloae #o or re pondent par le procédé p%""'dI1'llMt d'orit po!4r la oJo11J8t10n de l'acide (X3:).
Lea (VI) utilisées à titre de matières premi6rel doue la synthèse ai-do.lU' décrit$ des 1-" t6trelone. (11) peuvent être pr'par6.' . partir dat acides boa" totquen à substituinte uulîaireo par oonverl1on de oeux-ct z chlorurée deséideo# suivie de r..t1on de $eux-oi ou moyen du d1Ilooyl-cadm1um appropria selon le procédé d6orlt.don. Ohtm1tll Reviews 40, 15, 1947 On connaît de nombreuses olooyl-ph6gyl.
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cétones (VI) dans la littérature
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Les aldéhydes (VII) utllliése à titre de matière,$
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premières dans la synthèse ci-dessus décrite dans a-titralonos (1 peuvent être obtenues par réduction des chlorures de ben3oy.' ! substituée correspondants à l'aide d'hydrure de tr3...tbutocyyi,p minitm-lithium par le procédé décrit par Browa et autnïii r,, Am. Chem. Soc. 00, 'Tt5b3 5377, 1956.
On connaît de nombreuse benzaldéhydea de formule (VII) dans la littérature.
Un autre procédé de préparation des a ére.onea , formules (11) dans laquelle Ro représente de l'hydrogène est celui décrit bar Newman, J. âme cheme 3oc 0 on*#' .8895, 1940 pour la préparation de 2-o-tolyl-3i-mét yl a' tétralone. te procédé
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consiste à faire réagir un cyanure de benzyle convenablement substitué
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r&*"î,,-¯*\ *eo bxontuw phêjttët&yle approprié [Hz) 0- . aveo .le bromure phê'thll, approprU convenablement eubetttu6 . 9 , ' CmaCIIBr
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,(dans lequel Bg, R , R5 t x et y.ont le,$ e1gn1t1oa-
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tione précédemment données) en présence d' am1dure de sodium et à U74rolysee le nitrile ainsi obtenu de manière à obtenir 1'acide correspondant (XI) qui est alors cyclieé comme Il a été dit Pour l'u-t6trelone (II).
Les solo d'addition avec le* acide. des composée se- lon l'invention ayant la formule (I) peuvent être préparée par
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réaction d'une base libre de formule (1) avec un acide phara8oo- logiquement acceptable comme ci-dessus défini en présence d'un
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solvant inerte comme le méthanol, J'éthanol# etc* Le,* N-oxydes selon l'invention peuvent être Pr6P$- rés par les procédés bien connus, par exemple par réaction de la baie libre de formule (I) avec un agent oxydant tel que le pero- xyde d'hydrogène, l'acide peraoétique, l'acide de caro, etc.
La réaction est avantageusement effectuée aux températures ordi-
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nalron (par exemple de l'ordre de 80 z 30#0) en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le chloroforme, les 8108n08-........ tes dtalcoyle inférieure comme Ilsoétate d'ethyle et le* alo8AO' l1\téfiluf' comme 16 dthIA03., l'éthanol, l'elcool 11O:
OP)'li. que, été, On utilise l'agent oxydant convenablement dons une porportlon au Moine etoeohiometrique relativement à la boa* li" bre (I) et de préférence en léger excès. La réaction terminée .. on peut enlever l'excès éventuel d'agent oxydant en traitant le mélange réactionnel au moyen d'un agent tel que l'oxyde de/
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platiné, le palladium, le nickel de Raney et de8,hydrosulf!,6' organiques comme l'hydroaulfite de sodium, etc* ,
1 Le. solo d'addition avec les acides de* N-oxydea
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selon l'invention peuvent être préparés à partir de îî-ox/d jr<* roopôndant et d'un acide pharmacologiquement ecceritable en ap- pliquant les procédés ci-dessus décrits pour la préparation des
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**la d'addition avec les ecides des composés de or=le (j)e Les sels d'ammonium quaternaire m.)Ion l'invdtr on peuvent être préparée par réaction dtimeane libre de formul*
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(1) aved un agent quatomiaant tel qu'un halogenure dtalogylo comme l'iodure de mgtbylee le chlorure dedthyloo le bromure dlisopropyle, été, un sulfate de dlalcoyle comme le sulfate de aimé chyle le sulfate de d1&thyle, etc,
un halogénure d'ara1- coyle comme le chlorure de benzhyd171e. le bromure de ph6nêth1" le etc, ou un tryleultouate atalcoyle comme le p-toluên...u1to- note de méthyle, etc. La réaction est de préférence effectuée par chauffage dea réactifs en présence d'un solvant inerte tel
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que l'aa6ton1trile, l'acétone le m6thanolo l'ethanol. etc.
D'une manière général* le sel quaternaitre désiré et sépare a8 la solution par refroidissement du mélange réactionnel et peut
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Otre 1s016 par filtration La purification du sel quaternaire peut être effectuée par les procédés usuels par exemple la recristellinations
Les préparations et les exemples suivante illustrent le procédé et les produite selon l'invention mais ne doivent pas
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ttre considérés coïame limitatifs* PARCN 1 - pMiethylMdaeethobbeMtM On agite un !a<tl'"ï$e de 474 gr flob7 =le) du p."ONO- phénol, 1500 VI dtttuanol et MO gr ('qul".ll11t , 1,87 SK1$! de m&th11ate de sodium d'une solution a 25% de th11$t.
de .0- a1um dans le méthanol et on chauffe eu reflux et I la soluttorà au reflux on ajoute goutte-à-goutte en trente minute une 101'1'tion de 813 gr de chlorure de abat 80,0 ..:L dvdthonols L'addition terminée -on agite le mélange et on le... chauffe au reflux pendant encore trois heures* Au bout de ce
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temps on refroidit le mélange reactionnel et.on le filtre et on évapore le filtrant sous pression réduite.
On dissout l'huile
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résiduelle dons 1500 nl dtdther et on lave la solution éthérée eu moyen de deux portions de 200 ml d'une solution étendue.
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aqueuse d'hydroxyde de sodium puis au moyen de quetn.pon101*.t d'eau* On sèche la solution éthérée sur du -sulfate de magné- sium anhydre et on evafore le t11trat.OA distille le résidu sous
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p,,...1on réduite et on recueille la fraction ayant un point d'ébullition de 119 a. 11500 soue une pression de 0,3 bus, de met- cure. On obtient ainsi 310 gr de p-(2-diéthl1am1nothox1)bobe!.... zène Boue forme huileuse. La base libre obtenue de cette manière est .convertie en chlorhydrate ayant un point de fusion de 2,39 et 14O Q analyse t Calcula pour C12H19Br01NO t 0 m rQ,é9 R. ?,30! N ,5â Trouve 0 # 7,04.; fi. &,47; V 4.4V%.
Par le procède o1wdeuul, mais en remplaçant le ohio" rure de 8"diethylaNinoethyle par le chlorure de 3--<11mêthylem1no- propyle, le chlorure de 8-'diethylaadnopropyle, le bromure de 8-ûlfcutjyltminoétïiylt, le baure de a-rútb.y3.'th.,:r.lm1J:!.O't1\J3.', li 0h10ru8 de J-4i'thylaminobutylt, le br}mure de a-d1m'th,1Imi. nopent;y1.. le b:romu3;'o de 8-diéthylaiaiaopim'tylei le chlorure de e"'r111U6tb.11em1ob8:X:11.. le chlorure de a-.P1:t'3:'011d1no6thrle.
If bromure de 3.8'diethylpyrrolidino)propyle, le oh1onl1"e de 2-p1p4rldinoéthyle. le bromure de 8-pipêrldlnopwpyl, le chlo- rure de ..mvxphoïinobthyle, le bromure de a...m.orpho11:nObutyle, la l..méthy..4(ch2o:éthy.)Piprazine, le chlorure de 2-hexem6- thy1ène-11!dnothyle, le chlorure de 2..ho1!101'tp6r4zinoêthyle et le chlorure de 2-homomo-rpho11noâthyle on obtient respectivement le p-(3-diaéthylaminopropoxy)bromobenzène le p'-(8-di'µthylamino'- propoxy)"broTaobenz&ne, le p-(dîbutylemîno6thoxy)bzomobenzène, le p..(2..N-1'I1éthyll-N-êthylendnoéthoxy) bromobenzène, le p-(3<'diethyl- aminobutoxy)bromobenzène, le p (5d.mdthylam.nvpentoxy)bxomu.
benzène, le p-(2-d1êthylam1nopentoxy)bromobenzène, le p-(6Jd1- 1'I1êth.yleminohexyloxy)bromobenzène, le p''{8'-pyrrolAdinoethoxy)bro" mobenzène, le p ( diéthy7.prr.,dLno)pxopoxybrvmabeuzàus, le p-(2pipêr1d1noêthoxy)brorn.obenzène, le p-(<8-piperidinopropoxy)
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le
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'brom.obenzène '/P-(2-morp'ho11noéthoX1), bromobenzène le p'-(8-')iorpho'- 11nobutx1)bomobenzàne. le p-(2 -(l* -ttôthyl<-4 -pipérazino) éhoxy) broaobeâiènei le p-(8-nexaméthylène-iminoéthoxy)broaobea2ènet le p-(S..homop1péraz1noétllox;y)brom.obel1zène, et le p-(a-1;omomo:
t'pho-
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linoethoxybroaMbenzène* Par le proche oi-dessus, norü en remplaçant 'la p" bromophénol par l''o"broMophenol et le m-bromophenolt on obtient les o- et m ' arY3.arainoa.aoxrjbsamobazaas correspondant! - PREPARATION S bzz Sthoxyohaloone '## #.*#'" On ajoute une solution de 45 gr de e-m4thoxysoëtopbd. none dons 75 ml 4'6tuanol à 95% & une solution refroidie de 16 av dtty4roxlr4o de sodium dans 1M ni d'obi# On'Place alors le taelen- go dans un bain de glace et on ajoute 31,8 ',x de benzalddhyde selon un débit tel que la température soit maintenu* a;ddca de 20600 On agite le Mélange pendant encore t-rente minutes froid puis pendant ringt-sept lieuren à la température ambiante.
On épuise la solution minet obtenue au moyen dlêtlier et on laye Itexteait ethey< tu moyea d'une gaumuïe saturde *vaut de penon 1er aux du sulfate de nagaésium anhydre et d'apCr oia8it< sous pression réduite. Le résidu est dlittli46ouo prenain ré- duite. On obtient aluni ZO#9 gr de sous tome d'une huile ayant un point d'ébullition de 180 à 16S*C nous une pression de 4 de mercure.
L'application du procédé oi-deeaua, mais ovoo rempla- cernent de la m-mêthozyaodtoph6rine par les composée suivants 4'-aaylao6tophénonet 3' broraôaoétophénone, 4'-'onloroao6tophenone, 4 *oixloro 3l-étb.ylaoétoptéttonej 5'''ohloro-'&'<'!a.ethoïyaoetophenone, 4 -éthylaeêtop]aénon9, Zt-fluoroacétoph6nouoi 3'*allyl 4 ïnètno3cy aoétopMnone, 4'"m6thylin.eroaptoaoétcphénone, k-phbny.meraata- aoêtopûénone, 4'-phénoxyaoetopbenon9t S'"trifluorom6thylaceto ph6nonop propiopMnonCt butyrophenone, et volérophétionot permet d'obtenir respectivement la 4a!cylohaloone la 3fwbrowoonaloone, la 4'''ohloroohaloone, la 4' ûnloxo-3l* étliylohaloonet 'la Sohioro- 2ms3oxyoha.oone, la 4'-éthylohaloone, la 't',uoroaaal.ooua, la 3*-allyl-4''<éthoïyohaloono la 4.m,éthr,mexaaptoohA.aoaa, .e 4'- phenylmeroaptoohaloone, la 4* iphéuoxyohaloone, la 3.,,
u.oco
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thy.aha.aot, l' a-th;v1oheloone f 1. 'Q:.cSthylohloOJ1Q et:.l' a. ppopylobaloone* De &6e, en utilisant le procédé décrit dont la
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préparation z, mais en remplacent la benzaldéhyde par le* compo- ses connus suivante s 2-bromo-benzeld6hyde, bramo 2nétboxyban- zaldéhyde, 3-oblorobenzeldéhYde, 'ah.ox'o-dw'.uoxobanza7.déhyda, Z.lS..dibrom.o..2...6thoxybenz81ahyd e, 2. 3-dichloro-benzaldéhyd e, p- .
tolualdéhyae, .d.tixnéthrlbenxeld6hrdax ntaaxyiazaidéhyde, x4-d.ithocrbsnxaldéhwde, 4-t -amyloxybenzaldéhyai 4-hexyloxy- benzeld6hyde, 4-méthylmeroaptobenzaldéhYde, 4..phénylmeQaptoben- x,dhye, 4 pb,éaoxyb6JiZflldéhyae, 4-allyl-benzaldéhyde et 4-tri- 'huorométhr.benza3.déhyce, on obtient la 3-bromoohaloone, la 5 bromo--Z-m6thoxyohalcone, la 3 *onlorooûaloone, la ohl.crrod tluoroohaloonea la 3t5*'dibyomo-2-ethoxyoaloono, la .3,diahloxa oha100no, la '-m6thylcheloone, la 2.6-alméthylohaoone. la 4m,6- thoxyohalconoi la 3,4-diéthoxyohalooQe, la 4-t-emyloxychalcones , la d:ryvoxaha9,aond, la 4-mi5thylmBroeptoohaloon9, la 4-pliônyl- meroaptoohalooae, la 4prnoxrahalaone, la 4*allylchaloone et le t i. '1ua crm thy, aha, a on,a .
PREPARATION 3 - a-phéaylHt-(3-méthoqcyphényl) -4-oétobutyronitrll On ajoute une solution de '7,8 gr de cyanure de potas- sium dent 00 ta, d'eau a, un mélange de 60, gr de 3cnbthoxahal oonef 13,0 gr d'acide acétique et 100 ml d'6thanol , 95 en l'8S- paoe. de dix minutes. ON maintient la température à 45*0. On agite
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alors 1* .mélange trouble pendant six heures et on laisse reposer
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pendent seize heures environ à froide Le Bolide cristallisé qui se sépare est .isolé par filtration, lavé au moyen d'éthanol aqueux, refroidi per de la glace et d'eau et reor1st&111d au sein d'éthanol.
On obtient ainsi 49,32 gr de S-phényl 4> (3-méthoxyphd.- ttyl)w4 oétobutyronltrile sous forme d'un solide cristallisa ayant un point de fusion da G8 & 101409 Le spectre des infrarouges du
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composé,(en bouillie avec de l'huile minérale) manifeste des ma-
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xlma à 2800e 1880 et 1380 om-1
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Par application du procéda" r9. deeao, mai* en ei gent la 3*-mêthoxyclialoon0 par les 4 H&myloaaloorte SbtMehal'- conat 4 olilor0OhBloone, 4Voaloro*3f êtayl oto.aloc>ne, 6'-'ohloro'- mehoxyoha7.oone, 4 êtaylQaalaonal a *;flttoroo al0Otte, !!aHyl'- 4* # :
!&± taoxyeb.alooa , ' radthyleroaptoaha9.oQne, 9-phény.,exaep- #ohalconef 4-'ph6noxyûhalcone, 3p tx3.uorctméthy.ohQ,Oaüd, a nr thyxohaloone, a-dthylahal,oone, a-propylohalQone, S-bromoohaloone, 5-b&rmo'-8"mêtboxyohaloone 3.chloxQahs.oone, ah.aro d'.tcro chaloone, 3,5-dibromo-2-éthoxyahalooaa, 3.3-dioaloi'ooaalooae, 4-métîiyïohaIooaB, 'Z e 6--d Ïm6thyl claal cons, 4-nidthoxyolialcoues - .4-diâthooha.oone, la .t..em3rlvyoha'aon8, la 4 -hexyloiyohal 4-m6thyl-aerceptoohelcone# 4.phény.meroaptaohe.oane, 4 phénoxychalconot i 4 allyloaaloona et tx3.it.orambthy3.ohe3.oor.;
on obtient recpeotivemeat lee 8''phënyl-'4"(4*aylph4ayl)-'4'- aitobutyroultriloo -phayx--(3bxamaphanyi,Iw4o6tabutrxon,i,txi les JI'-pbdnyIO4" (4-ohloro-3-<thylphényl)4'-otobutyronitpil<'< 8 pliAoyl 4 (C>*1 . , chloro'-S-éthoxyphényï) -4"o<t6butyroaitrila,. 8-pa4ayl*4 -(4 éthyl* phnyl).-aétAbutyxiartitr3,e, S paéayl 4-(8*-fluoiiophényl ) .4* éto* butyronitrile, S-paéayl-4- ( 3*allyl 4<-mé thoacyphéayl ) *4-oétobutyro* nitrile, S-pMnyl-(4-m4thyl!M'roaptoph<!oyl ) "4 'o.ét&butyronityilWt 8-paéayl-4-(4-phéayl eroaptophéayl)-4-oét0butywaitPila, 8-ph4nyl- -(-ph6noxyphdnyl)-..adtbutyroa.ttxi.e, S-ph<ayl'*'!3*'tpifluoro" mdthylphényl)-4-oêtàbutyrouitrilo$ a-4iphl-3-'m<thyl-4<' 06tôbutyrouitrilet 3.4-dipMnyl'-3..ppopyl-4-wëtobutyronitril<, 3-f S-bromophényl ) >4* phényl-4-citobutyronitrile& 8- (5 bormo-8-!n*ihoxypaéayl) -4-phényl* *-o6tùbutyronJ.trile,
B-(3obloroph<nyl).''ph<ayl-'t-c<tabutyro trile, 8-(2aloro-6 fluorophéayl) 4 phéByl 4 <Jétiobutyifonl'bxlilal .
8- (3 5 dlhronio-2*>étaoxypû*nyl ) -4-pnényl-4 oé tobutyroalt rile f t<* {8 3-dloaloiophêayl}-4-pûôayl-4-çétobutyï?oaltrilfl| ..8-p*tolyl¯4 phényl..l-adtobutyxantri3.e, 8-(;.aditbylphényl 4phdny.-Odtu butyranitrilac, 3''(<-m<thoxyph<Spyl)-4'ph<nyl<-*''c<tobutyroait)'tl, ;5
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(44*Qthoxpp'hdnyi)r phdnyx*odtbutyroaitrile, *-(4-t- emyloacyph6ngl)rph8ny.-odtbutynitrile, 8-( 4-hexyloxyphényl ) 4phdnyl-4oétrbut'ronitrile, 3- (4-méthylmercaptophényl )j-4-' phényl-4" oétobutyronitrile, S-(4-phénylmoroapto)-4-phéayl-4 - o'tobutyronlji:11. S"(4'-phénoxyphényl)-4'-phényl-4- oétobutyroni- 1 trile, 2-('-el111hênl)-4-PhénY-4fo&tobutyronitrl1e, et 2- (tritiuoramétbyiphn ly.)-4phdnyi*ioétobutyronitrila.
PREPARATION 4 - Acide -phdayl.4( 3-méthoxyph.dayi ) -d;odtobutyx uni que On chauffe a81n.mar1e bouillant an agitant 6nergi- quement pendent ..t8 quatre heures une suspension de 49,38 gr de wphényâ.-4* ( 3-,éthoxyph8ny, ) odtobutyronitri.s dans un mé- lange de 140 ml d'acide sulfurique concentre et 135 ml d'e&u.
On refroidit le mélange ainsi obtenu et on l'6tond à l'aide d'eau glacée. On Isole le solide qui 1. sépare par filtration et on le fait reopiatallioer au loin d'6thano1 aqueux, puia de benzeno.
On obtient ainsi 39,5 grd'MMLe 3-phenyl-4-(S-m4thoxyphenyl)- 4'*oetbuty!'it)M sous forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 143 145'0. Un échantillon analytique ayant un point de fusion de 143-145*0 a été obtenu par recrietal11aa-
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tien au sein de benzène*
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Analyet Calculé pour 27 !6 i 0 71,82 j H # 5.&7 Trouvé 0 - 72,10;
H - 5,74±, Par le procédé oi-deasus, mais en remplaçant le 2- pnéayl-4 (3-métîioiyphényll-4-o*tobutyronitril par le 2.4wd1- phényl-4-oétobutyronitrile substitué de manière appropriée (pré-
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paré comme il est décrit dans la préparation 3) on obtient res-
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pectivement 1' solde -phdnyi-.-(4..amyl,phdzy.)-9 odttbutyriua, 1'aoide 8 pb.ênyl-4-(3 -bromoplxényl-4 oétobutyrlque, l'acide 2- phényl'-4'*(4'-ohlorophényl)-4-cétobutyrique, l'acide 8-phbny..,
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(9.ahl.axobthy3.phbny.)-^-abtAbtttyrip, l' 8014. 1.pb.'Dl1-f,.
(3-ah'lora--mbthoaypbSnr.j-aftbctrriqnr, l'acide e-phenyl-4- (4-bthrlphbny.'- abtbul.Que1 l'égide Z-phenyl-4<.(4-<thyl<. ph6nl1)-4.c6tôbutf1'1que, l'acide phbar, 4(2 t',raxaphbb,r,j..,,, otjbutlr1que, l' o1de a*phényI-4- (alXyX 4r-inétlxoxypaénylî-4.(s4to butyrique, l'801de 8-.pïi6nyX-*-(4-n*t>'ûyXm roeptoph4nyX)i4 .oétclJu ty:1que, l'acide 2-Ph'nYl.,-('-ph6n11m.ro8PtoPh6n11):'.c6tutl.
- l'ique, l'acide 2ghényl. 4..(.phdnaxyphbnyi j.4aétabutyriue, l'acide rphburi.-(3wbri'laarôbthyiph6ny,--abtbutr,qus, 1'.. oide 2.'-diph6nl1-3-m6thyl-'-c6tobutrrlque, l'acide 8.'-41ph'D)1- 3-'thyl-'o'tObut11'ique, l'aoide 2..lphnyl-3-proPl1".o'to. butyrique, l'acide 1(-bromophdnyl!-phéuyl..abtobubyx.qua, Xfaoide (5wbrom,o--mbthoxyphbnyi)..4-a6tabutyr.que, 1'eaide 2 (8-ohloro 6-fXuorophényi) 4-pb nyi-4-oétobutyriq,uel l'acide ,..(.drd9.becrno.bthoxyphbnri.)phënrl.4-abtabutrxique, l'acide ..(.wd.oh.orophény.)-4..pb,ény,4-abt4butgriqur, 0 l'acide 8-p. toly9,4-phdnyl.9-odtabutyri,ue, l'acide 2-(.6-dizaéthr,p3bn,,, 4 phényX-4-oétobtttyrf.q,ue, l'acide -( mbthocpphbnyl)-phbny7,.
4-oétoî)utiyrlq.ue, l'acide 3-(3.4-dithoxyphenyl)-4.-ph6nyl-4-oeto- butyrique, l'acide E-,r-t-az.l.cxyphbnyl)--ph6nyi-oetrbutyx,c,ue,,' l'acide 3(4-hexyloxyphényl)-4-phényl-4-o4tibutyrique, l'acide 2-(4-méthl1-eroeptophênyl}-4-Pb6n11-4-0&totutlr1que, l'acide :1 3-(4-ph6nylmaroapto)-4phényl'-oetobutyrique, l'solde 2(,.phb, noxypb6nyl)-4-phényl04-o6t butyrlque. l t 801de 2-(ellylph6nYl)-...
#phônyX-4-oétoibutyrlq.ue et l'acide 2-(4-trifluorométûylphéayi)
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4-piiényX-4 -oé"tobu"tyriq?i 3- PREPARATION 5 - ,ide/phényl,.-(.bthoxyph6ny3,)but:,rtqp4 On lave un to'si de 300 gr de mousse de zinc rapide- ment au moyen d'acide ohlorhydrique 2.5 N puis & l'eau. On rocou vre le métal d'une solution de 6,7 gr de chlorure mercurique dans 500 TnX-d'eatt-et-n laisse oe mélange reposer pendant trente minutes en=--seeou:rnnt de temps en temps.
On décante la phaee
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liquide et on lave soigneusement le métal amalgamé l'eau.su zinc amalgame ainsi produit on ajoute un mélange de 29 3 gr
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d'acide 3-phanyl-4''(3-methoxyphényl)'-3-'catobutyriQKe et 400 ml
Chlorhydrique, On chauffe avec précaution le mélange la température de reflux puis au reflux pendant un total de vingt heures,en ajoutant au bout de cinq heures et de dix heures de chauffage des portions supplémentaires d'acide chlorhydrique- On refroidit le mélange ainsi obtenu et on sé- pare la solide du liquide par décantation.
On lave soigneusement le résidu solide à l'éther et on épuise le liquide décanté au moyen d'éther, On réunit l'extrait éthéré et les liqueurs de la-
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vage et on lave le mélange à l'eau, puis à l'aide d'une saumure matur6o avant de faire porcoler sur du sulfate de magnésium anhy" dre. On évapore le peroolat à siccité, On obtient ainsi S<5,8 gr d'acide hëny9.-.(3-mdthaxhdn,y,)butyxiue soue forme d'une huile visqueuse* qu'on utilise sans autre purification dans le procède de la Préparation 6.
Le spectre des infrarouges du com- posé (en bouillie huileuse) xxx manifesta un maximum & 1705 cm-1.
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à l'aide du procède ai-dessus, mais en remplaçant l'acide par l'acide 8#4-diphényl-4-oétobutyrique substitué de manière appropriée (prépare comme il est décrit dans la Préparation 4), on obtient respectivement les acides -phëny.
(4-N,y1h4zy.)'"1 "'ghany'1, ¯ 4*(3-bromophényl)-, 8-phenyl(4-chlohenyl)-', 3-phenyl"'4'-, {4-ohloro"3'<ethyl'<phonyl)-, 3'-phenyl-4-(o-ohloro-8-'metboxypMnyl)" S''phenyl''-(4'-ethylpenyl)-, gtéry.9.(2-.uaragbdy,)., s" phényl-4-(3- llyl-4 méthoxyphényl)-f -gb.ényl-4-:(4-uthy..zcxaptp ph6nyl)-$ ..p.énrl,r-4-phény.reroepagh6nyl)-., S-ph6nyl-4f*.(4'- pinoxyphEnYl)., ghényl-4-(3-tx.fluoxomtb.ylFdny.)-, 2.4-dl- p2atY. -bthyl, .-diphdnyl.-3-éthyl, S.4-- phényl-S-propyl- , S"(3-bromophenyl)-4-phenyl'-t 8-'(S-bromo'-3-':
i.<hoxyphAnyl)." phenyl-t 2-(Z-ehloroph6nyl)-4-ph6nyi-0 S-(3-ohloro-s-'fluorophe-' nyl} 4-péhnyl-, 2-(3.5-dibromo-3-ëthoxyphényl)-4-phenyl-,
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8-.(8.S-diohloropheyl)<<,-pet$nyl, #p-tolyl-pBéayl'-'i S (8.G diméthylpti<5nyl)-4 s>hényl* M4 méthoxy-pnénylM-pnéayl-, # !3.4-dlethoxyphenyl ) -4-phenyl, 8- (4 tert # -emyloxyphényl} -*# paényl- M4¯hexyloxyphénylM ph$nyl- , 8mbhâanaxadptz phenyl)''4-phényl''t S-(4-phenylmeroapto)<4phenyl-t 8-(4*'phenoxy- paéayl)-4<-pb.éayl-i S-{4-aXlyIpîiényl)-4-piiényl- et 8<-(4-'trifluo* romethylphenyl)'-4-phenylbutyriques* PEJkpATXQN 6 # s phényl-5<-mébhoxy-l.â,3 4 t)étrahydro-l-n0p)biti - lêuone On ajoute un total de 150 MI d'acide fluorhydrique liquide à 86,8 gr d'acide 8->phéayl-4-(a-m(Staoxyphéayl)toutyriqu0- M en refroidissant et agitant.
On laisse le P610080 ainsi obtenu reposer h la ttnpârature sablante pendant trois jours. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on verse la solution dans un exoea de solution equeuae concentrés de carbonate de potassium, On sépare la couche organiquet on le4ais & l'eau et au moyen d'une saumure, saturé* puis on évapore h eicoitet On dissout le résidu dans',?* litre* d'un mélange d'hexanedr (Skellyaolve B) contenant 9& en volume d'acétone et on fait
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poncer la solution dans une colonne de silicate de magnésium
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( .oroax7." )t préalablement lavé au moyen du m3me mélange solvant*.
On évapore 1161uet à alcoît4 et on fait cristalliser le résidu (17*0 sr) à deux reprise au sein- de cyolohexenrw On obtient ainsi 1<3,36 gr de t-phenyl-&-methoxy-lt8.S<4*tetre*hydro''' 1-naphtalénone nous forme d'un composé cristallisé ayant un point de fusion de 113wi16C" Analyse* Calculé pour 1714C 8 Q.u .8,t3,f 9 ..,3DG Trouvé t 10 a 81,,C8. ,9S%. sa appliquant le procédé ci-dessus mais en remployant l'acide par le produit da substitution approprié de cet acide (pképoriN..odmmd il est décrit dans la Préparation 0)# on obtient respectivement les napMtM&o"
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M suivantes 8 8-pbéByX-7 amyX 8-phnyl'-6-bro!M-, 3-phényl" j 7-cM.or< -pMnyl-7''ohloM-6-ëthyl-, S-ptényk-8-ohloro-N''ïaétho" 7cf, 8 pîiényl 7"'ét3ayX'' S-pMnyl-6-'fluoro-, 3pxidny'9.4al.j:
'lr' thoxy-, -pha,'âthylmeroapo, 8"pMnyl''7-ph<Snyl-meroap'- -10-4. Sphyl-7-pMnoxy-', phdy,...tx9.,uaraadthy, 8-phényl'- 3-îrwbttyX-, 8-phéayl-3-#tliyl S-pliényX-31-propyl-" 8 {S-l3wimo ph6uyl), S"(B''brQmo-'8-!aéthoxyph<ayl)", 8"(3-oM.oropMnyl)t 8">(a-oM.oaro-6 n.iiorophényl)'"i a-(3tO'-<Hb'ï'o'mo-3"<thoxyphényl)-t a< (8fl3 iiolilorpiiényX) i 8-T'-tolyl"t 8''(8t6'.iBthylpMnyl}-,
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(3"laldh' 3.4ithoxyphenyl)'''t s-tttrt.-amylexyw phenyl}<-,i S''(4''a<xyloxyph4nyl)'-, a'-(4'ëthylmeroaptophenyl)-, g-(4-piiénylmorûaptcpliényl)-, 2-(4-phénoiyphényl)-, 2-(4-alXylphé- nyl!*$ tt i ( ' kok,irÂfi !i:S 4h",i,A,ßYlsEin'sü '-ein i 1 1'1i'wtDlhydtoé"'ol. nap,htoldron yBBFAtUffXON 7 - ^i?dnyéth,-6mdthx'' ,..ïtdtrahrdc0 .
1-aep-t alêne On refroidit 0*0 une solution de 5 gr d'acide.8- ph<nyl-4-(3-'m-thoxyphnyl)-3-cétobutyrique dans 100 ml d'étlier et on traite goutte z, goutte en agitant à l'aide de 29 ml de solution de bromure de mthyl-magneelum 2M dans l'éther. L'ad-
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dition terminée on agite le mélange pendant plusieurs heures la température ambiante puis on chauffe au reflux pendant une heure. On décompose le mélange réactionnel par l'addition d'eau
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glacée et dtacide chlorhydrique étendu. On sépare la couche
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éthérée, on la lave au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et à l'aide d'eau puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On filtre la solution sèche et on évapore le
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filtrat à sioolt6e puis on fait reCristalliser le résidu au sein d'éthanol aqueux* On obtient ainsi l'acide 2-phenyl'-4-(3-méthoxy" phényl)*4-hydrox"elériques On chauffe au reflux un mélange de 1 gr d'acide a- phda5.-4-(-néthpxrphdnl)--hdrctcxvalër.g,ue, 100 mZ d'acide p-.
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toluene-sulfonique et 100 ml de benzèno en enleY'J1t l''ean digte gee juisquth ce \ que le Mélange réactionnel no dégage plus 4'..u.
On épuise la solution résiduelle au !!lOran d'un exoea d'une tolu- tion aqueuse d'hydroxyde de sodium et en bo1d1t1e au Taoyen d'aoiw de chlorhydrique* On Isole le solide qui ne empare par filtrée tion, on le lave z l'eau et on le mèche, On d1:8out le réoldu d'acide dans l'etho- Roi et on le soumet' l'hydrogénation en prdèence dqua cataly- Deur au palladium sur charbon de 'bois Jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit teminect On filtre la solution situai obtenue et on évapore le filtrat à oiooîté, On obtient ainsi l'acide 8-phényl 4i-(3-' éthoxyphényl)-ir li'riq,ue Oe dernier Laide est ensuite oyolîod par le procède décrit dans la Préparation do ce qui donne la Z-h9nyl'-met<hyl''6-!!thoxy-'1.8.3.-t<trahyd!!fo''l" naphtalenone* Lee exemples 1 à 56 ci après illustrent la prépara" tion de 2 pliényl-l"'[(p -t-ainiaoaloo2y)
phênyl3 #3.4-Sihydroxy- naphtelènes, bases libres et sels d'addition av5o un acide sel d'on1um quaternaire!, -N*-oxydes et cela d'addition avec les acides des N-oxydest Les 2 'phenyl'-l'-!o'')3i*' {t-umânoalooxyi ph6nyl J -a.4-dihydronaphtaHnea, bases librast sels d'addition avec les acides, sels d'ammonium quaternaires, N-oxydon et sels d'addition avec les N-oxydes correspondants se préparent oomme suit. lies 0- et m-(t.am1noalooxy)bromobenzènes sont substitués. aux p-t-a!Binoalooxy)bromobenz&n9s dtas les exemptée 1 be pour obtenir leo 3-phenyl-l-(o-' et m ît-aminoalooxy'ipliénylj 3 4[ 'di
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hydronaphtelènes, bases libres et mole d'addition,,' Les sels d'addition avec les acides ainsi obtenus sont substitués aux
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sels d'addition avec les acides du 2..phényl...l...
((p-t-am1UQ2tlOoXY) ph6nyl) -3.4-dihydronephtalène correspondants dans lori exemples 53 et 54 de manière à obtenir les sala Il' 8''l'11on1um quaternaires,
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N-oxydes et sels d'addition avec les acides des N-oxydes corres- pondants'
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Bxm&LB .¯ p ( ad,6tkayl ari.ro8thoxy pb.éuY,' a..hdn,-amthaxp,4dihy xanaphtal8,a et son oh.lhydrat4 A 0,73 gr de fragments de magnésium secs maintenue tous atmosphère d'azote on ajoute 5 ml de tétrahydrofurane et 4 gouttes d'iodure de méthyle et on agite le mélange Jusqu'à ce que la réaction commence.
Au mélange ainsi obtenu on ajoute
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une solution de 8,13 gr de p-(diéthylamlnoéthoxy)-bromobenzène dans 85 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange binai obtenu au reflux jusqu'à ce que sensiblement la totalité du ma- gnésium ait été consommée et à la solution résiduelle on ajoute
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en agitant une solution de 7*io gr de 2-phenyl-6-<iéthoxy-l.a.3t<' tétrehydro-1-naphtalénone dans 90 ml de tiktrahydroturenoe Le me-' lange ainsi obtenu cet chauffa au reflux pendant seize heures a-
Tant refroidissement On traite la solution refroidie au moyen d'éther et d'une petite quantité d'eau .
Le gel formé est enlevé par filtration et bien lavé à l'éther. On mélange le filtrat éthéré et les liqueurs de lavage et on lave à l'eau avant de sécher sur du sulfate de sodium anhydre et évaporer la sicoité.
On dissout l'huile résiduelle dans un mélange d'éther et de ben- zène et on épuise la solution ainsi obtenue au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique 0,5N. On épuise l'extr eit d'acide au moyen
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'de chlorure de méthylène et on évapore & eicoité l'extrait au chlorure de aéthylenw. On fait reWristalléy le résidu (6,48 gr) au sain d'un moitié due ahlorororat et dtpedt4te d'éthyle. obtient tlnii 2,42 aï' de chlorhydrate ,â ,pi¯dthaâ.aa éthoxy) phényl] ''8''phényl'-6'&éthoxy<-3*dihydron phT.alène eoua .forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 171- 17300 après fusion partielle et resolldification &* 186*0 On ob- tient un 4&69tilon analytique par séchage peai :t quatxn3.,t. .gels$ heures 11000 sous vide.
Analyse* Calculé pour N3401N0= 0 -7S.OS; Il ?*,Zei N 3003% Trouvé: 0-74g74; R 7,40; N # 3jO3%0 OM
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On fait une solution de 1 8r M chlorhydrate 4)i... dons l'eau qu'on aloglinitt'per l'addition d'une solution *queue* d'hydroxyde de sodium* On épuisé la solution basique au moyen d'éther. on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium ) anhydre..On filtre xx la solution mèche et on évapore le fil
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trat à claolté. On fait recristellioer la résidu au sein 4" thanol aqueux, ce qui donne le l-p'-{2''di6thyla:ninoethoxy)phe" nous forme d'un solide cristallisée .
EXEMPLEa
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1- p-(8*diéthylamino<thoxy)ph4nyl] -phényl-5*Wihydro-napht ien4 et son chlorhydrate
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On. ajoute une solution de 1100 gr (OOD5 mole) de 8-phényl l*8.3.4*tétrahyâro-l-ttaphtalène (Newmant Âm.Chem. Soc, 60, 29470 1938) dans 100 ml de t4trohydroturans au réactif de Grignard préparé à partir de 13,6 gr (0003 mole) de p-(a-di6 thyleminoêthozy)bromobouzène et 1#84 gr (CJOO aole) de magnésium dans 130 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange ainsi obtenu pendant soize heureb au reflux puis on laisse refroidir et on traite au moyen de 5 ml d'eau.
On enlevé le gel 'ainsi formé par filtration et on étend le filtrat.. l'aide d'éther,
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on le lave & l'eau et on é.aora ..100it6, On reprend le .1. du par l'éther et on lave la solution ainsi obtenue au moyen 4'eoldo chlorhydrique 0$0 N. On dpùioo l'extrait acide tu moyen de 8M ml de chloroforme et on évapore l'eftnit cb1oroto1'1d.q,u.1 à wicoita. On diioûut le riaidu dont 950 ml de blaa6n..t'o chauffe la solution benzénique avec 980 *9 4#eoÎdt ptelu&no''" omltonique pendant deux heures sous un 0011eot.u1' dé Dean-"8te) On laisse la solution refroidir et on la lave au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate 4e' .oUm&.
On évapore à 'loÓ1é.. la solution benzénique lavée et on dissout le résidu dans l'étheifi On épuise la solution éthérée à l'aide 4.'éold. 0h1Ó:h1dtS.qU. ,.,,'
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0,&5 et on épuise l'extrait oh3.oro'ox.i.que et on fait reoris- talllser le résidu & deux reprises au sein d'un mélange de olo- rure de méthylène et de benzène. On obtient ainsi 6030 gr de chlorhydrate dt I*"[3> (3 diéthylaminoéthoxy)phényl]-l-hydro3cy 8¯ sous forme d'un solide cris- tallisé ayant un peint de fusion de 180 à 182 C (avec décomposi- tion).
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Analyse* Calcule pour aaH3,01NOal 0 " 74,39; E 0 7,M; N 0 3010% Trouvé !0 " 74,0lr; E a 7,55; N " au3%.
Le componé ci-dessus$ outre sa valeur comme inter- médiaire, manifeste une activité anti-inflammatoire, anticoncep-
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tionnelle, anti-oeetrogène et d'abaissement du taux sanguin de obDiLestérol chez les tII.m1tère15, y compris l'home et les animaux de valeur économique
On'.- chauffe 0,5 gr dû composé ci-dessus sous un lest
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courant d'azote à l'aide d'un bain & l'huile à 200-210*0 jusv'à de qu'il ne se produise plus d'effervescence* On fait cristalli- ser la masse vitreuse résiduelle en la triturant au moyen d'acé-
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tata d'éthyle. On fait alors reoristallioer le produit au sein d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 0,45 gr de chlorhydrate de 1-[P-(2-di6thylamino- éthoxy}phénylJ-2-phényl-3.4-dihydronaphtalène soue forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 174-17780. On obtient un échantillon analytique ayant un point de fusion de 174-17e0.. par deux nouvelles reoristallisations au sein du même mélange solvant. Le spectre des ultraviolets de ce compo- sé (solution éthanolique) manifeste des maxima à. 230, 238 (épau- lement) 253 (épaulement), 280 (épaulement) et 299 millimicrons.
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Analyse. Calculé pour C2gHCiNO 0 76'084; H. 7,29: H # 3*16% Trouvé t 0 - 76,13; Il a 7881; s 3,3'.
La base libre correspondante s'obtient à l'aide du
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du nous ferme d'un wolide criatellieé par le procédé décrit dans l'exemple If , [p- ddthylam.nnéthoanr? p.dnl. tolyl-3bthr 3.à.l dronaphtalêne et son chlorhydrate Par l'application du procède décrit dani l'exemple 1, mais en yeatplaqant la 8''phenyl-&-'thoxyl.8.3.*<'t4trahydro-'l'- naphtalenone par la -o-tls.at,a-l....-ttrahd,.. naphtalnd INewma,, y.
Au. chenu sooo 0 est 88958 1940) on obi tient le l-p-(-diéthylotnnodthox))ph6o.. vto.rl 6tlgyl 3.4dihydcan aphta.éne et son oaloraydrattt iaBMPH,4 p..3-,,ét,.aminaabt3oxgÎphénrph&ny,7 emyy.. ' dihydronaphtelène et aoa chlorhydrate Sa utilisant le procéda décrit dans l'exemple 10 main en remplaçant la 3-phênyl-6-!n6thoxy''1.8.S,4-tetrahydro-'l- naphtelénone par la 3''ph<Snyl-7-aï!tyl-'ït2.34-tétrahydro-'l<-naphta"
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lénone, on obtient le ip diéth.arniaothoxph8r.phéz 7-amyl-3.4-dihydronaphtaleno et son chlorhydrate* SX'E#'LE 5 1- [poo ta"'d1éthylam1noéthoxy) phényl -hbnl-vb2ortop d3.hd,a
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naphtalène et son chlorhydrate
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A l'aide du procède décrit dans l'exemple 1:
t me1. en remplaçant la 2-phênyl<-c-aiêthoxy-'lt8<3t4-'tétrahydro''l*'n<phta'- lénone. par la -phny3,..d-bron.o-1.a3.-tëtrah;dro-1,-nxphte3.none on obtient la l-[p< (S-diéthylaïainoétltoxy)phényl-S-pûényl-6 bromo-3.4-d1hYdronaphtalène et son chlorhydrate* !'"tPLE 1- p-(S-iéthylamino..hoxy)phn.-.phényl.7-oi.oro.4'-dihydro-
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naphtalène et son chlorhydrate
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Par le procéda décrit dans l'exemple 1, mail en res- plaçant la # phcnyl-6-8thogy-..2..G-tétrahydro-.ahtaldnone par la ..phény3,-..uhlorv-.,2.3. ttrahydro-,tephtelnone, on
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obtient la ,t(.t,i'G1'lj,'noTtxlObrl,oJC,y'aPhdtJnp..phali'x.-'i'ahLs'rp et o4d1h1dronaphelàD et son chlorhydrate* i1 ,'h i-(.dthylaa.x dtho?ni ?k.yl.. 'hlora 6-éthy .ihrdxonahta7. ne et son oh:rhrr8t.
Par le )rooêd6 de l'examp Ile maie en remplaçant ?'# 2....ph"n;yl...6-m6tho::r ...3.tbtxa4 d xota htldnone parle 5* ! J; 1 #p)ü phényl 7 oii: .>ro...6-6thyl-l :J.,3.4...t61'8h1drc...3:!i..phte16nonot : , : on obtient le 1' p-(3-diéthylnlnoétho."7)pliényl3'*2-Pûényï*y* ohloro-G-éthy....4r...\1hydroJ1R/Jhtalène e;, son chlorhydrate. mWLE 9 1- [P"" (2..,a.16thy- em1.1loétho7 ) phtSnyl] -2...phtSnylt;8..ohloro-t5-:méthox1'" "- 3. 4.-r..hrdronarhtelba 6 non chlorhydrate EelOt 1 1 rrobédé décrit dans l'exemple 1, maie en raxcp.a.nt i pién,.- r¯méth6acy-...2.3.4.-tétxahdro- l-naahta,.
non6 par la 5-pûéntl-à ckloro-±''raêtnoxy-l 8 3e4-tétr8hydro-l- na:phta16 non J on obtient la l"fp(S*diéthyl9!ainoétho:Ey)phényl!'' 2uphn71-a hlo...5-mthox1-304-d1hY4ronerht81ène et son OhlQln7- dretoo .N#CPLB '-'"" LL!<L!"r -fp-'(.8J :h11m1no'thoX1)PhnrlJ I IGi""dnA'rD 5liyL '"'l.di,l,i4Aa ,âp4'C. et le 1\ chlorhydrate En rt1111Sant le procédé décrit dans l'exemple mais ci% romp ',':' el1t 1 2-phényl-' -'métJio3cy-l 8 3 **tétr hydïiofl-l|apftt - Afcttime par la 2"J.én1:1..."th;Yl-l.2:w3.4...t6tnh:rdro-l....naPhta Hi ;W' 1t>t lé l-{p<.(8'' .btllarT,nodtb,Ctxyjhdzty.. phén. 7dthy. .
\.4\ 33ycronaphta,dnr "t son chlorhydrate r- , 'lJr.2 #[p.. '..,di6htylemÚ1.o6the q)Ph'nyl) -2...ph6nyl-O"'1 j ,xo 3.4-slihy..
.trôna-: "alêne et son ch'orhydrate Selon le procédé décrit dans 1'' nple ils DI.I: tl an xtmplatliat la S-pûényl-3 aéthoxy-l.?3 4¯t5trahydro-l-rwîr salé- tout, paf la s..phbayi x".ucxo-3... *-t6*r #/dro-1-'- """talent"1 ,
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on obtient le lfpSiethylanoethoieyphenylj #a -phênyl-& fXuûro¯3 4-dihydronapataXèae et ohlorh1dret' EU:!PU 3.1 1- [p (-diéthylamà,noét3acxif phdnyljtény,.â.al,lithay- 3..-àihdxanp?ata.na *t son chlorhydrate.
Selon le procède as l' exe'!1plt! l Rois en xamp3.gaa la 2-phdny'1"B.XQthai .e.3r-'dt':Bi.t'xas'iaphtadrlGna par la 8phdnl-d-ai..71? mdthoxy-x b. .tdtxohtdxa-x-aphtsâ6nax, on obtient le 1- [P" (2-dléthylam.ino-âthoxy)pb.én;rl) ",S...phtn,1.G"" allyl-7"m6thoxy"3.-dihydronaphtal&ne et son oh1odrhldrete, 1UE.tPL!: 12 .1- p-(S<-d1éthylaminothpxy)pPény] phdr.'meraep,a3t4 li h1dron8phtelne et son chlorhydrate Selon le procédé de 1 exemple X, nuis en remploqsnt la phdnl-6-:.dtha-..?.3.4-tdtrshdxo-1-naphtaxnaxa par la ¯ -pény3.-?.'rthylmercapto-.p.,.#ttrahydra 3.napata3.dnna, on obtient le J.-p..$..disthy2arn,nobthax?phny?hdnI.?' . néthylmeaptc9.-dihd. ^aphtalna et 8ohlorhldGt..
.
,-p-(a .déthyla!inothaaPhdnpl .-Ph6n. ..ph6ymxaapts .
.3"4-dihdrcnep3ata3,bne et son ohlorhydxrte Selon le p1'OoÓd6 décrit dans l-exemple 2 omit a remplaçant la 2-phényl-6-a<Sthoxy-l*a.3.*-'t'<trahydt ''l aspiitaXéao- ne par le -phângâ.9.pün,mexaapta-1.. .tbtxahydao , nephta Xénone, on obtient le ,-.p.d.thrlem.réthaxjp3ndr3'thr, meroapto-3<4'-dihydronaphtalene et son chlorhydrate 3. p Bdi6thylam.inoéthoar)phén;,-phn.?-.phénoxyy - d1h1dronaphtelne et son chlorhydrate Selon le procède de l'exemple l, amie en =la9aAt la 2-phn"'. :'11l'1a3, ' ':Z.3.',-tYtrah,',t,1"L1'.tlI:rll"tJnaéivl: par 1 phân3.-'phbnaxT ,.2.3.9ttrabydro-i.aahta,nona, on obtient le 1-pr-ddt?a3.en.nodthoxph:
y- thbzty. '-p3ténoxy3.r d1hydronaphtelène et son o!::i.'1rhyè /t.te#
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ntI .1 -¯J ,p(,.6thr,azanobtSaxyIPhény..p6tzi'luorombthy.- 3 4 dibyaroQaphtalèn et son chlorhydrate Au moyen du procède décrit danx l'exemple 1, mais en remployât 16 2..ph6nl1..&.méthoX1.1.a..4.t6trBh1drcwl..naphtal', j none par la 2-phényl 6-trifluororaéthyl-1.2 3,4-tétraliydro-l- , naphtalénone, on obtient le 1-(P-(2-d16thylBm1n06thoxY)Ph6nylJ pCbuyl,-4-trxl,uaméthyl-.4..dihydxanrphte,èns et son chlorhy-
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drate.
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E.<:E:.!PLE 16 ,.. p-(..d,6tylexaiaobthoxyi phbny,..hbnylabthy.-f*t-dihydxo
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naphtalène et son chlorhydrate
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Selon le procédé dé.oi t dans l'exemple 1, mais en rsmplea, la phdnyl-6-za6hoxy-1...-tbtrahydxo-1-nephtalé- , none par la -phbnyl-tb..yl-l.$.â.4-rbtrahydro-1;
,.naphta.bnona, , !- on obtient le l<'fp''(8'-diethylaminoéthoxy)phanylj"3-'phenyl''3 ' méthyl-3.4.d.hydxousphtalëne et son chlorhydrate* 15XF.ÎPLB 17 1-(p.(2-d1'thYlam1no6thOXY)Ph'nYl)-2-phênYl-.6th11-3.,-d1hydro. : naphtelène et son chlorhydrate Selon le procède décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 2-phbny3,6.mbGhoxy-.*.3.btxahydro:,-3rnephtalbna \ne par la -phbnyl3-bthy.-...3.4.tbtrahydro.-naphtalbnans, .on obtient la 1-[P-(S-d1êthYlem1noéthOXY)Ph6nyl)-2-Ph6nYl-3- |éthyl<-3*4 àlhydronsphtalènd et son chlorhydrate.
1E:XJJ1!PI,E 18 ' .pwd.éthy.ami.a,oéthwxyiplényl-2 iphbnyl-3-propyl- *4 d.hydt.
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, naphtalène et son chlorhydrate Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en
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remplaçant la 2-phényx-6..rnbthoxy-1...4..tdtrahydca-naphtalbno- ne par la -,phényl-,propyl1.2..9rtbtxahydrQ-. ta,phta.bnoae, on obtient le l-fp-'(3'diéthylaminoethoxy)phAnyl'\"a-phényl-3*'
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propyX-3 4-dlhydroa piit|alètte et tOn,0b1o:rb14nt... ' '::
"""##:! K#.!PIJ!C ' 1-p-($wdibthylaainoéthoxlhbtyl-2-(-bromophénr ) <. rdhrâxo
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naphtalène et son chlorhydrate
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Selon le procédé décrit dam l'exemple 1, mal a en remplaçant la S-phéayl ô-môthoxy-lf 2.3 t4 tétrahydro-l -naphtaline- ne par la 8(d.brcn.ophbnyl,1...-tbxshyQxo1araphtaldnona, on obtient le 1g(,-.éthylanoâthoxy-phbrl$.3banophb uyi)3.di.hydrpuephta,âno et son chlorhydrate.
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EMI36.5
txaasx 20 1 (p-(2-d16thY1Bl111no6thoxy) ph6nyl) -a-( O-b:omo-S""",,thoxnh'ayS;
)- 3.d.hrdranaphtelbe et .on chlorhydrate Selon le procédé dans l'exemple 1, mais en remplaçant la phényl.-6..raéthpz..l.2..bxBtxa?ydro1riaphta7ténone par la 2 5b xoma2 né thozyphényJ. ) -1. .3. r-tbt rehyàro.lnapht albaao, on obtient le h p(2d1$thyltiminaéthsejphény,-2.(4rtbxcz8 mbthozyhânyl)3.4-à.hydronaphte,èrre et son chlorhydrate.
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EXEMPLE
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1, p ( 2-dibthyleminoéthaxr 1 rhdzyl 2 ( -ah,.orclphbny, ) -.:bwâihdtxa
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naphtalène et son chlorhydrate
EMI36.9
Selon mi le procédé décrit dans l'exemple 1., 1 mai. en remplaçant la -phënyr,-6nbichazy....3t-tbtrehy.dr.-.;
ephtalbnaar par l, a-(3-chlorophényl)-1.2.3.4-tétrahydro-l-naphtalénone, on obtient le 1-[P-(2-i6thYlaminoéthoXY)Ph'n11)--(Z.ohlorOPh'n1)-.' d1hYdronephtslène et son chlorhydrate* Bm.!1'LE a8 l fp(-diéthylaminoéthoycyphényl. , ohloro-6*,orophényl) 3.9âihydronaphtalène et son chlorhydrate
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Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, nais en
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remplaçant la a-phênYl-6;
méthoxy-1.2.3.4..t6trahYdro1"n.pht816DO.
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ne par la 2(2-chloazo6luoro-phény9,.-l,a..étrehydr-'lphta 16none. on obtient la 1.(p-(a16th11smino6thoXy)Ph6n11)-2(a-
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oMoro'-6-fluorophenyl!"St4.''dihydroMpht leQe son chlorhydrate, BOSMHJI 33 ''" , (x6tylam,nabtù))py,'(. d.bxamo-,.âthoxhyl .2w.riydxo,phta.bna at son ichlorhydrate selon 16 procédé décrit dans l'exemple Ip mâle en rea plaçant la &<'pnyl"6*.m'fthoxy-1.8*4tet!'ahydyo-l<'naphtalénoM! par la B*(3<5'*dibroMO-8thoxypMnyl)'-lt8.3,4''tetrahydro-laphta lénouer on obtient le 3.-p.(2wd.tkr'ennothorjphëny.-2 (. dbro!M8-thox$phenyl)''3.4'-dlhydronaphtal$ne et son obloxiiy- - ' Ci7,a'6r- .
MMMLZ 24 l'')P-"diethylandnothoxyphnyl) 2(ta.a,ahx.ooph6nyx..3..- dtbydronaphtolène et son chlorhydrate Selon le procédé décrit dans l'exemple 1. maie en rem- plaçant la 8-p1yl*6*!thoxy-lt3t9-t9trahydro'''l'-naphtalenone par la 8diohlorophenyl)-l*3.3*4-tétrahydro*l-naphtalenone, on obtient le l.p.(2 di6thylaninaéthoyPhényl.2(.-dioh9.axa pli6ny,r.di,lydxcrnaphtaZèa,a et son olorhydratCt 3BEffi,ÎPLB 45 l-t..
( -diâthylami,nobthoxy)phnyl w 'rtolyl-3 rtdhydraphteld me et son chlorhydrate $floc le prooéfi* aecrit <tan<t l'exampln Il malt en rems placent la par la gui' pttoly.,lrbtatrahydrown phtla2a on obvent le l'*fpt d darao lhoxyyhy' - lyl-3dihydGoapha,èta et oa , 1'ib'yl"1 M-211 lit .pw ditby.atai,hd hoxy phbny (. dâmâthylp'hnyl a - " dihydronaphtalene et on chlorhydrate Selon le procède décrit dans 10 mais en ffftiplaqanf le. 8''phenyl''6''methoxy'-l*S.34-'téyahydro''l"aaphtalea.o' ne par .la -(S,6HHméthylphényl)-li,2 3.4trtétra ydro-l naplitaléRo-
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ne* on obtient le l.f(i thy.dl'4..thoxr'phdâ,r'," (â*^tf ' aiaéthylpnênylM.4 dihydr<ïttaputaXètte et on ohlorhydMte..
v.l.'.4iai rJ ' * , # i l-]($-(,ilyt8r1.n0.htty)phën#l rirlth0ptëny""4thy' dronaphtalène et non 0410*,Ydrate Selon le P4-006dé décrit dans lioxemplo 10 mais wa x8'ip.aQal.t la plnylb-léthoxy'w,.kst6trilyxQ .üaphttl- none par la S-(-mthoxyT)h<nyl)-'lt8.3.4'<'t<trahydM"l<'a.apht<tl<'' ne, on obtient le l-[p¯(2-diétiiylainlno4tho 3r)-plaényi;3-2 (4-méÊticj syphdzylj-3.4- .hydxttnaphtelèûo et non chlorhydrate* gcs;
,!PL5 88 X jp-(2 dIéthylamlnoéthoxy)pïiéiiyl]-â (3*4-diéthoxyphéayX) 3 4- dthydronaphtalène et son chlorhydrate Selon le procède décrit dans l'exemple 10 =le Ou remplaçant la 3-'phéyl-&-mathQxy*'lt8e3.4-t<trahydro'-l''naphtaleno" ne par la S<(3.4-diethoxyphenyl)''1.8.3.4-tetrahydr9'-l-nephtalé". none, on obtient le l-tp-(diethylan!inoathoxy)ph<nyl)"S''{3t4-' diéthocyphnri,?-.3.i-à,.hyxtanephtelne et son chlorhydratêt aurptz 89 -p-(r3iéthyenoéthrr)phny (Attnrlh . dihydtouaphtalàna et son chlorhydrate Silo le procédé deorit dMt 1 exemple 10 Mit en yeaplasant la hnrtrâ"ht;
ipitiïrhâr tl.r none par la i(''t'1!' lohllia',l)-.,.''tit.h'rl"tr'w ait'A none, on obtient le ,p (-di,ôthraanitt,o?phnyl, rt araylûxyphinyl)-3.4 dihydroniphtelene et son chlorhydrate JPCSIP3LB 3C ltafp-{S-diéthyl ndno4thoxy)phényl3-S-{4wméthylmereiptoph*nyX) 3*4odihydronaphtaléno
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Selon le procédé 60, d-ons Ilex ple 1, milt ou rempleqant la -phâ.tho.*xhlr none par la rahxHrGâ.r,,lit.:1' naphtalénone, on obtient l)4t l-[p-(2-dîéthylft!Blno4thoxy)phényl)fl ±-(4-aéiiiylmorcapto?iiényl}-3,4 diliydroûaph,tal* ( êi- tes Q&l<K?ii:fl
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iî.Lldaff7i. f .#;E 3 ' 1... p....dbthr.am.aadth4xy)phd,yl.(9phay..exvaptaph8ny.D.. i 3.4-dihydronephtalene et son chlorhydrate Salon le p:
rooéd6 de 1 'exemple 1, mais en remplaçant la phénl bmâhox i..3,4 tbtxaaydxox-adphta,saoae par la ($ph8y,zru.axptvpdnyl)-h*.3.-ttxahydraaphta.énone, on obtient le 3l-p.-à6thyl,am.zoéthaxyDphén,-(9-phdnylmeroap. tôpaényl} 8 4-'dikydron?patalèn et son chlorhydrate* Ë2#HPLS 32 1 i' . r- {N"6AG 3IId,yaüliasSlti4a.lyipJCnyiCL "Ip lnü 4 héoxyphbnyli -- .4-d- bydronaphte16ne et son chlorhydrate /
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EMI39.3
Selon le procéda décrit dans l'exemple 1 ;
mais en remplaçant t-a 2-ph6ny-6-m6thoxy-l.2.3.4-tétrahydfO-l-nephte1'. none par la (-phaaxyphéxayl).*..4.ttxehyd3ro.aaphta,énuo ne on obtient le l">fp (S 'dlétnylaminoôtlioxy)phânyl3'"S (4wpWao - xy,ph6x,y9D..d3hyxanaphta,aa et eou chlorhydrate* .ËXE'S lri r1t h'it'Ixnx,ii.althCS'a')hl4ily. w(rpa,;yl.";htiyr).iif hydronaphtalene et son chlorhydrate Selon le procédé dêo:1t dans l'exemple 1, maie en co.eaa.t le S-paêayl-6-méthoxy ltat3*4-tétrahydï?o l naphtalé- * none par la "'(9:'w4.lt.iLJüO,vn4'w.7,paV.1"11w"Mtüy4lx""ro4Xâaphtv,lénone, on obtient le ,"i'"'S"p(et ddirhra.atl,tothoxy)phnyl,-.d9,bhydro- nephtalène et .on chlorhydrate.
SmiPLE 34 ,..p. i8athylminothoxy)hnya w-.((4.tx,luoromt.yz:a.. 3.4-dihydronaphtalene et son oorh1d' Selon le procédé décrit dans l'exemple 1< Maie en remplaçant la phényl-d-m6thoxy.....9-ttxah.ydro-.. naphti,éza no par la -t..trotloéthylphnyl)-1.3..4..atyxdro-l. naphtalénone, on obtient la l'-fp'-(S-dlethylamino6thoxy)ph$nyl'j'-3-' (-t,'.uoxambthy3,phayrlj, 3..diîxdacaaaphta.l8ne et son ohlorhy"". dratet
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EXEMPLE 35 . ' ' 1 , '. $? j ' -, 1.t' 1-( p..(2""\11dthyll!Üno6thoxr )p6n11 J..a1h6JÍf..etSW!' . h1dronaphtalne et 80n chlorhydrate ? < ' : ', ."'#] .. "4 r ' Selon le procédé '6ont dane it-uèmile '1. u1.' .,: remplaçant le p-(a-d1IJ'h11EUÚ06thOXli'bt'Onaob.nZ'A' .pa 1e' pf :" jf .
(a-d1m6thrlm1no&tho%1 )romobtnz'ne, on obtient, le l [p*(8*ài*' ! m6thylaminoeéthocy)phényl 8hâarx bhacy 3.4lxrdl"r 1I,"ne et /!Ion chloraydretef :KttItPLE 36 1 p ( "di ëthy. an,nap ropoxy j yhéay, thay1 d a,b thQay â dihy âxonaphtaléna et Ion chlorhydrate Selon le procédé décrit denl l'exemple 1, mai. en remplaçant le p-(a..d1'thrlem1no'thoxr)bromobenzno par le p"(<tw d1thl1ero1noppox1)bromobenz ne. on obtient le l'*p''(8'<l<thyl<- aminopropoxy)piiényl}-3-phéayl-fi-méthoïy'-3c4-dIiiydron8phtalèae et son chlorhydrate. F<#,!pLJ 37 . p E âibutylaminothoxy$ phayl -S-phny,.t rndtaI â 4 41h14:onephtalinl et lac chlorhydrate Selon 1 procède déorit dane l'exemple 1, mais ta replaçant le p-(S-d16thrlam1no'thoxl)bromobo1\zèn. par le 5(..
41butylem1no'thox1)bromobenzina. on, obtient le lM( -tl-d1butrl- an,naëtb.aacyj phényx hénrl6.mthoxy 3.,"lihydanaphtx8u
EMI40.2
et, son chlorhydrate.
EMI40.3
,!PLE 35 l-"p.. -N-m.thrxpÏ'.-éthylatn.rttsbthcxy r.'lhbllji.-?xldiyx-btha' ,44d.hydxca,aahtexne et son chlorhydrate Selon le p'roe'µde décrit dana l'exemple 1, meil en reapaqant le p-(2-d16thyleminothox1)bromobenzène j*r le pu (2-N-méChyl-N éthylacilaoéthoxy5tiroraobeiizèii9, on obtient le 1... p ( 2..i méthy. N-thylazrno â thoxy pha.y..--hénrx 6.zmthoxy.r d1hYdtOncphteènt et son chlorhydrate
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EMI41.1
]B#'#M S 1- (3-diethylat!dnobutoxy)phenyl*'S''phenyl'-6'-'méthoxy'<'St4-' d1hydronephtalène et son chlorhydrate Selon le procède décrit dans l'exemple 1, main en remplaçant le p'<'(8-'diethyla'minoethoxy)broaobenzene par le Po.(3. d1thhylam1nobutoxy)brom.obenzèb.e, on obtient lt 1-(p-(3-d16'thyl'" emia.obutoxy)phnyl 1 -8-phenyl'-6'-me<:hoxy-3.-dihydronaphta<
EMI41.2
lène et eon chlorhydrate.
EMI41.3
!.PL1i: M 1-fp- {Sithylaminopentoxy)phényl-SpMayl-6-ïtthoxy-S. dihydronaphtelène et son chlorhydrate Selon le procédé décrit dama In 'exemple li mais en remplaçant le p-(2-diéthYlam4noêthox1)bromobenzène par le p- {5" dIméthyle'Ùnopen'toxy)bro1'll.Obenzne, on obtient le 1-cp-(Odlmêth'ylm aminopentoxy) phénylj -%-phnyl-6<-mathoxy-'S ,4-dihydronaphtalène
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et son chlorhydrate.
EMI41.5
BXEÎPLX 41 l-fp-fs-diétaylamtaopeatoxyîphéaylj "Shenyl-C'ethoxy'-S #4- dihydronaphtalene et son chlorhydrate
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décrit
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Selon le procédé/dans l'exemple 1, maie en rempla- gent le p-(2-dUth718rúnothoxy)bromobenzêne par le p-(8'-diethyl'- em1nopentoxy)b1'Omobeudne, on obtient le l<-fp">(8< diéthylanino pentoxy)phénylj-2-phényl-6-iéthoxy-5.4-dihydronaphtBiène et son Ohlorh1drate.
XBPLE.¯4$ l*{6-dinthylaminohexyloxy)phonylj-a-phenyl''<<aethoxy4-' dihydronaplitolène et son chlorhydrate Selon le procède décrit dons l'exemple lv tuais en remplaçant le p'''.(8'-diéthyla'ninoethoxy)bromoben'' par le p- (6-d1mth118m1noheX11oxy)bromobenzène, on obt1A' <.e l-fp-(8 d1m6thrllrdnohex;rloxr) P11!n11) "S'phenyl-'o-'met' -y-5*4-diîiydro>- ntpatolène et son ohlorhr8te.
<Desc/Clms Page number 42>
EXEMPLE 43
EMI42.1
l- p (ayrrolidinc éthoxy)ph6nib,daddthoxJ,r. . -d hâ o 'naphtaline et son chlorhydrate
Salon le procède décrit dans l'exemple 1, mais en
EMI42.2
Mnlaçant le p-(a-d16thl1am1no6thox1)bro.#ob.nznl par le pst pyrrol1d1no&.thoJ:yJ bromo1>enzène. on obtient 1. /CIJ (p- (8.pyrrol1';' dinoéthxrj;hbnY. Phny.-B..mthaxr-3.d,bydronephtelbna at son chlorhydrate, oelui-oi ayant un point de tu.l0A de 196 à 172 C.
EXEMPLE 44
EMI42.3
1... p. - ( s .d imé thy7 p,a. i d ina f p aGac, abv6tyl -8-pitéayl-'0 mêthoxy-3.4-d1hydronaphtelène et son chlorhydrate Selon le procédé utilisé dans l'exemple 1 mais on remplaçant le p-(S-4iét>iylaminoéthoiyîbroraobenzèn par le p-'j[3'" (2.8-dlm6th11pyrrolldlno)p.opoxr)broaobenztne. on obtient l, l'w g3.. ( g "8,üuuthlpyrrol,dinaa rapary'h6nrla-"phtylb-dth x,r..4dihyàranephtalbna et .on Qhorh1dnt..
EXEMPLE 45
EMI42.4
l-p(a-pip:"i.l,ix9.0t15,a7,y)phiriyl)-,8w phén,'1-fz1'li^t$a:gy4ie4.di1"wr dronaphtalène et son chlorhydrate ' Selon le procède décrit dans l'exemple 1, mais en
EMI42.5
remplaçant le p''(8''diethylMino<thoxy)bro!OobeMtne par le p {l 1p4r1dln06thoxl)bro.ob'nzên.. on obtient l, l''fp-'(<*'pip<ridia9<* <thoxy)phenyl])-'a-'ph<nyl-'6-'mathoxy<-St4"dihydronÊphtal<tne et soa chlorhydrate, qui possède un point, de fusion de 218-219 C.
EXEMPLE 46
EMI42.6
1,-Cp..(,..Orpha.inAéthaxyiphét'3. 8hdal6-dthacrd,4dhyw
EMI42.7
dronaphtalêne et son cgo:tyanto Selon le procéda décrit dons l'exemple 1, mats en rempli cent
EMI42.8
le par le p-'-atoholiae" èthozy)bromobouzinet on obtient le l<-fp*'(a<-BM'ypholinthoïy) ' eut son oblerbl4m dratet dont le point de tu4ton est de 200 à 1Wl'4,
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B#MFLB l.p-a- -thyl. .p,pax3no)étar,,phzy,-i-é.. thaxy.4.rd,kpl:
o,aphta.no et Bon chlorhydrate Selon le procédé décrit dans ,ea, 1, mais an . remplaçant le p-(2¯âléthylairiLnoétû0xy)brifto1>tjisène par le j7$ (X'-méthyl-4 -pipérazino)étîioxy]bromob8nzôa , on obtient le ip ( ithyl.. p.pé razino ) .,thoxy] pb.n "tùnlrb methoxy-3t4"dihydTonaphtalene et son chlorhydrate, .!PLX 48 l-p-( ..hexahyx ène..i,minothoxy)p,ay,.pbmy,6n4thoxy3. dihydronaphtalène et son chlorhydrate Selon le prooéd6 décrit dans l'exemple 1, malt en remplaçant le p-(3-diétaylamlno*thoxy)l>romol>en!Bèae par le p-CI. haacaméthylène-iminoéthoxyjbirooobenzèiae, on obtient 1 l'-fp'-(a- hexaro;thylzne-imlnoéthoxy)phényx -.phényr,éthoxy- .4dihy- oonephtalène et on chlorhydrate.
EXll'.!PL1t 49 .-p- ( -ho:nopiprazinoéthoxy)phény,' 'pld,'-.,bt,,xr3.4 d1bydron.phtcnG et on chlorhydrate Selon le procédé décrit dana 1"'exemple ,, maie en remplaçant le p-(3-diéthylaniinoéthoxy)bromobenzène par le p-'(8" homop1pfraz1noéthox.y)bromobenzèno, on obtient le l-fp-(8-ho'mopi" paxexirrr,othoxyj p,hény, -8-phanyl-b -méthoxy .9-dd.bydronaphtalène
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et son chlorhydrate*
EMI43.3
EXKJPM 50 â, 'p-(-homomoxpholinoathoxy)phénylJ pkdnr,dmthoxyw3.cdi hydronaphtalène et son chlorhydrate Selon le proo'de décrit dans l'exemple 1 Mit en remplaçant le p-(2 diéthylaminoéthoxy)bromobeazèae par le p (8 homomorphotllnoéthoX1)brobenzène, on obtient le l [pi-{8 horamorpha. inoéthoxy)phé nyl -2-.phényl-6-mé thoxy-'3.
d .hydrxanap;at8 Xène et son chlorhydrate.
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EMI44.1
r±caw 51 l-fp-(3-dlethylaMdmoéthoxy)ph9nyl-S-phenyl-6-hydroxy<-3.-dihy'- -dronaphtalene et son chlorhydrate le JS-'yhenyl-e''hydrojEy-l 8.3 4-t<trahydye-'l-'naphtolenone 0&:. chauffe un =6101kae de S<'ph<ayl"&''m<thoïy-l<t8.3t4 ëtrehpdro-x-n8pha.bnane atao du bronmre d'aluminium dans le benzène selon le procède déorit par Sam, ', ,Am. Qhom. Soc, 88
EMI44.2
5n5, I960, ce qui donne la ,phényl$hydxoscy..l.8..-tétxshycixa l-n8phtelnone eous forme d'un composé cristallisé.
B. 2h6nyl¯ô¯(2 tétrahyôropyraayloxy) 1.3.3.4-tétr nydro-l-' nephte16none On traite une solution de B$hényid .hydxoz3rwi.,2.. tetrahydro-1-naphtalenone dans l'éther eu moyen d'une quantité 6q1o18ir 4e .3.dihydxapyxaze et d'une goutte d'acide ohlorhy- drique concentre. On laisse le m6,an;d ainsi obtenu reposer peu- dont plusieurs heures, on le lave au moyen d'une solution aqueu- le très étendue d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau et on evaporo à a1ooit6. On obtient ainsi la 8-ph6n11-&.(2t'tr8h7droP1r.nJlo. xy 1.. â.4tbtrahydxa.naphte.dnaaa.
0* l-"p-(-d,tlyiszam,noethoxy)phânyl phdnyl-6-hydroxr . dihydronephtelène et son chlorhydrate Selon le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant le ..phënyl-b.mthaxy,.2..4-ttrahyàxbx.raphteésône par la , ...2-ph6nyl-&-(2-t&tr8hldropyranyloxy)-1.a.a..-t6trah7dro-l l1sphte16none et en laissant l'extrait chlorhydroque 0,6 H obtenu reposer pendant quelque. heure. pour permettre 1 hydxo lyse de l'ether t6trahydropyraniliquo do parvenir' son terme avant extraction finale au moyen de chlorure de méthylène, on obtient le chlorhydrate de l-[p'<'(3-diethylandnoethoxy)phenylj-a" phda.y,..& hydacaxy-3.4 dhydranephta.ne1 Ce dernier composé dit converti en base libre par le procédé décrit dans le dernier paragraphe de 3 'exemple 1.
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EXEMPLE 52
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l''p-'{S'*diéthyla!!iinoéthoxy)phényl]-8-pMnyl-6"allyloxy-'3.<t- d1hydronephtalêne et son chlorhydrate . , 10 a-phényl -8 -allyl oxy l S # 3 4-t et rabyd ro-1 napht alé*noâe On traite lentement en agitant une solution de 2-
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phi$ixyl-ô-byaroïy-1.2,3,4-tétrahydro-l-naphtelé]ion* (oxefeple SI partie A) dans le mâthanol contenant un léger excès de p"bl1ate de sodium au moyen d'un ex cès de chlorure d'allyle* L'addition terminée on chauffe le mélange au reflux pendant plusieurs heures avant de refroidir et de varser dans l'eau.
On opuise le mélange ainsi obtenu eu moyen d'éther et on lave l'extrait éthéré au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de bdium
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et d'eau avant d'évaporer à alocit6 pour obtenir la 8-phényl-6- allyloxy*l .2 . 3 # 4 tét rahydro-l-napht lénone l'.[p-(8-'dlét.hylaminoéthoxy)phényl] ''8'hényl''6*'ellyloxy'*3t4 41hydronephtalène et son chlorhydrate Selon le procédé décrit Cana l'exemple 1, mais en
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remplaçant la 3'-pQényl*S''méthoxy-1..8tS.4''tétrahydyo"l'-naphtaléno*' ne par la 3-phényl-6-Bllyloxy-1.2.3.4 -tétrahydro-l-naphtalénotte on obtient le l-fp{S''diéthy3.aTiinoéthoxy)phényl-24-ellyloxy 3,,4-dihydronaphtalbue et son chlorhydrate.
EKN:PL3: ,S3 ).t6thlodure de l*'tp*'(2-dléthyla!'iinoéthoxy)*phénylS*phényl-6- éthoxy-'3t4-dlhydronaphtalene On refroidit au moyen de glace une solution de 1 gr de l-!p-(3iéthyl!&iaethoxy)phényl'-8-phényl'-&-mé'tn6xy<S.4-di-' hydronaphtalène dans le ml dteaitonitriloo À la 8outio. retro1... die on ajoute 1,5 ml d'iodure de méthyle et on laisse le mélange reposer pendant seize heures environ avant de verser dans 100 ml d'éther. On isole le solide qui se sépare par filtration et on le fait recristalliser au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle
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et d'éther.
On obtient ainsi le méthiodure de l'-fp"(3<.dthyl-
<Desc/Clms Page number 46>
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an.vthoxi)hnyl]w phnz--dthuaxy 4.d,hydronphtalèn. boue forme d'un solide cristallisés
De mené, en utilisant le procède ci-dessus mis en
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Ilemplagent 1"104'1re de m6thyle par la bromure d'6thyle. le b=,o mure de propyle, le bromure d'allyle et le 'bromure de benzyle< on obtient respectivement l'e'taylbromure, le propylbroature, l'el1:ylb:r:omur& et le bonzyl-bromure du l""(P-(S-dUthyllm.1no- âthoxy' i hur,,dphnyl-amthtrpk''dhydonepht a.na.
De 8.na en Utilisant le Procédé décrit dans l'exem- plie 53, mais en re'npt*Qant le 1( d,thra.nadthoxhâry, S-phênyl-&-m'thoxy-3.'-d1hydronephtalèn, par l'une quelconque des bases libres préparées cocas il est décrit dansi le exem- ple. 2 A be 1nolus, on prépare les Biathiodures correspondants et sels d'emmonium quaternaires analogues*
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N"oxyde de . p( dithylatothoxrjphnylphnr1 latéthoxr.
S 4*diliyâroaapatalèae et son chlorhydrate A une solution de l-[p*(2¯t*y* 41'trlam1AO&thoxl)- phenyl-'8*'phenyl''6-"tethoïy'-3*4"dihydronaphtalène dans 50, ni 4'6- thanol absolu on ajoute une quantité aquimolaire de peroxyde
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t d'hydrogène à 30 . On laisse le ttJhtJOt m61enge reposer, pendant quatre jours à la température ambiante et au bout de ce temps on secoue le mélange avec 0,5 gr d'oxyde de platine jusqu'à ce que l'essai du peroxyde soit négatif@,
On filtre alors le mélange et on évapore le filtrat à siocité sous pression réduite
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t5xs fait or18tal118er le résidu eu sein d'un mélange de ohloro- fonte et d'acétate d'éthyle On obtient ainsi le N"oxyde de ((dithpaanodthoxrphnyl,hdnrli^.bethoxy-3.4-dihTdtro- naphtalène. '
On convertit'.. le N-oxyde ainsi obtenu en chlorhydrate
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en le dl$801Tent dans l'éther et en traitant la solution éthéré i l'a14e d'un excès d'une salidm g,ai aa sare ar iltrat.on* dans l'éther. On isole le solide qui se sépare par filtration.
<Desc/Clms Page number 47>
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On obtient ainsi le chlorhydrate 4e N..OX1d. flt 1"'(1)..{116thl1- aznothoxy)phényl)--phryâ,.d.mdtixrer-d;artoxhaâe.
Selon le procédé c1""deeaulil. lU"" ;011 reaspleqant le 1- fp-.,x.inothoxy)x -8-ph!!nyl''*ahoyy3. <*dihyd ro- naphtalène par l V une queloonque des \)88011 1M 1u.t5pa0. oomme il est d6o1t dans les exemples 8 à 2 inol$t on obtient le M" oxydes et leurs chlorhydrate a corrupo4dJ\h\t.
Ja.'lt.tPLE 55 On prépare 10.000 oompr6. contenant 4aoun 135 mot de chlorhydrate de l..(3-d,thlem,ohr),rénr,-3-phén.l. z5haty5.4 Qhrdxoza,alne et propre. A ''ântstration cyalt au moyen des matières suivant.. , t chlorhydrate de l-.[p"{8-dMthylX!!dno<thcxy) dh,-a-ay.b..méthoxy.âe94-dih3aea'a.ra 1,BGO sir phosphate d1ol101que 8.600 gr SC'th11QI11u1o.. de Codex (10 99) /Se gr Talc bluté 41S0 II' Stéarate de oalo1um. poudre fine 3G gr Le chlorhydrate de l[p8lhylnethexy)'' phnyl) .hyl-â-:rdhoxy-3.r-dihydarnaphta,.e et !# phosphate de oaloium. en poudre acm1?6len mélangés et granulée eu moyen d'une solution aqueuse à ?,5j5 de la 4thrloel10o.
On fait passer les granules par un tamis à mailles d S, 99 cm et on sache soi" bneusoment à 49*0 On fait passer les ennuies aees par un tamis à maille de ,,68 mm, on les m6lee entièrement avec le tala et le stéarate de oaloiumt puis on omp1me en ooplm8.
Pour produire des comprimés contenant 280 M8 d'in* grediente actif, la quantité de oelulo1 utilisée est portée dans la formule c. dess.rus à 2OO gramme..