BE627224A - - Google Patents

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BE627224A
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
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    • C07D295/24—Oxygen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouveaux d1phdnyl-alcanea, entre autres le 2-,p..i p-d6thr1 amino.-6thaxr)-phbnpw-.phcSnrl-pxsrane et son self, et 
 EMI1.2 
 procédé de préparation de ces composée. ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 
 EMI1.3 
 La présente invention est relative à un procédé 
 EMI1.4 
 de préparation de dlphényl-olcanes de formule 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 dans laquelle Ar reprenante un reste ph6nylo ou bipaénylyla non-substitué ou un reste phnyle ou biphnylyle eubatitué 
 EMI1.7 
 par un alcoyle inférieur, rar un alcoxy inférieur, par un 

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 EMI2.1 
 halogène et/ou par un trifluorométhyle, chacun des groupée 
 EMI2.2 
 Ri et "2 représente un reste hydrocarboné aliphatique, cyolo-'aliphatique ou oyclo-aliphatique-aliphatique, ou prie onoemble, représentent un recto hydrooarbone aliphatique alvulmitt,

   Aria reposer * un Rroupo amino6buo tertiaire et lo croupo da formule -(a n il 2n )- représente un route ,oor,6.  nique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d4oxygène par deux atomes de carbone au moins et dans lequel n repre- aanto un nombre entier (rune valeur de 2 4 7< et dans la- quelle chacun dos groupes R 3 ot t4 représente de l'hydrogène, 
 EMI2.3 
 un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un 
 EMI2.4 
 trifluoroo4thyle ou le groupe do formule -0-(0 EU-Aa, dans laquelle Am et le groupe de formule -(Cn"2zi)' possèdent 
 EMI2.5 
 les significations indiquais ci-dessus, ainsi que de louve 
 EMI2.6 
 sels, N-oxydes, Gela des N-oxydes ou de leurs dérivée d'au- moniu-m quaternaire  
 EMI2.7 
 Le groupe Ar peut renfermer un ou plusieurs substituant  identiques ou différente du genre indiqué 
 EMI2.8 
 oi-doueus,

   ces substituant pouvant se trouver dans une 
 EMI2.9 
 position quelconque des noyaux aromatiques. Des restes 
 EMI2.10 
 alooylîques Intérieurs sont surtout ceux comportant de un à 7 atomes de carbone, comme les rente$ méthyle, éthyle, n-propylet ieopropyle, n-butyle ou butyle tertiaire. Coma 
 EMI2.11 
 groupes alcoxy inférieurs  il y a lieu de mentionner $=tout 
 EMI2.12 
 ceux comportant de un à 7 atomes de carbone comme les 

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 EMI3.1 
 groupes mâtnoxy, thoX1, n-propyloxy, iaopropyloxy, n- but110XY ou butyloxy secondai?*  Les atomes d'halogène tent le fluoré, le QhlOt le brome ou l'iode. 



  Lou rectos hydrocoxbon4a aliphatiques inférieurs R1 ot Ra sont Durtout des restas a.cay3,cuae inférieure  oOHiportfmt de pr6r6ranoo do un à atomes de enrbone. par exemple les rcates méthyle, éth,71et n*"pï'0P7l   18oprop1., n-butylo ou iaobutyle. Comme restes ycoarxa cy'3l<'*' aliphatiquea Ri et R2' on peut actionner surtout een eontes cya,aa.cay..uc ooaportMit de 3 à a atouos de carbone nucléaires* cow,e les rectes cyclo-propy)*1, ceclo- fcufcyle, cyclopuntyle, cyoloh<3xyl, eydohptyle, ou yolo- octale, et comme resten hydrocarbemée cyolo-aliphotiqu6s- elipbatiqucs surtout des restes oyolo-alcoylalco11que. inférieurs comportant de z 8 atomes de carbone iiuoléaîres, comme les restes oyclopropyl-m6thyle, cyolopsatyl#êthyl , 2-cyolop<jntyl6tIiyle  cyclohexylséthyle, 1cyoloheX116th1le ou cyoloheptylm6thyle.

   Lorsque R1 et i, forcent ensemble un rente hydrocarboné aliphatique divalent, ce sont alors surtout un reste alooylénique inférieur coerortant de paré- fe;xence de 2 à 7 atomes de carbone, comme les restes 1, . rhyZ3x,o, 1,5-propylèaô  1,4-butylèno, 1,5-pentylène  't,5-hexy.ae, 1.6-haXY1ne ou 1,7.-heptylae. 



  Le groupe aminogône tertiaire Zaza est de préférence un groupe di-alooyl(1nt6rieur'-a1nogèno dans lequel 1*1- 

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 EMI4.1 
 ocyle inférieur possède surtout de un à 4 *tomes de carbone, en particulier le$ groupes di6th71aminog6ne. cUm't;lu1.. nogûnol m6thyl-ethyl<M)inogoae, où ài .itjoprapylaaiaosène, ou un groupe N''oyelo"<)Llccyl-N'- dans lequel le 01010-alo0.11e pr6sente de 3 z 8* surtout de 5 à 7 atome. de carbone 
 EMI4.2 
 nucléaires, et l'alcoyle inférieur possède de un à 4 atomes 
 EMI4.3 
 do carbone, oomae le groupe N-oyolopeat:

  yl-N-m6thyl)Miiaogene, le groupe K-cyciohsxyl-N-aâthylaalaoeène ou le groupe 0- cycloho3(2rl¯lî-ôthylaaiino6èae  Ea outre, le groupe aminogene tertiaire Am peut repr6sonter un Croupe alcoyléne-aminogène 
 EMI4.4 
 comportant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe aza-al- 
 EMI4.5 
 coylno-aQ1nog ne dans lequel l'alcoyieme Possède de 4 à 6 atomes de carbone, ou un groupe oxa-alcoylène...am1nog6ne ou thia-alcoylène"'&\lU1nog ne, dans lequel l'alooyiene pr6- 
 EMI4.6 
 sente de préférence 4 atomes de carbone,, Un tel groupe 
 EMI4.7 
 alcoylône, aza-alcoylône , a-alcoylêne ou thia-alcoylène 
 EMI4.8 
 représente par suite avec l'atome d'azote par exemple un groupe pyrrolidino, comme le groupe pyrrolidino proprement 
 EMI4.9 
 dit ou le groupe 2-mÓtbyl-pyrro11dino, un groupe pipéridinot comme le groupe pipéridino proprement dit,

   14 EVOUPO 2- m6thyl"'pipér1dino ou le groupe 4-méth)"l-pipÓridlno, ou un groupe 1, 6--hexylbne...s.minogène ou 1., 7-heptylàna-am1nogàne, ainsi qu'un groupe tes que notin- zont un groupe S-alcoyK Inférieur )-ai;a-aleoyiène¯aainog ae 

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 EMI5.1 
 ou un groupa hydroxy-alcoyl(intJrieur)-aze-alco11ène-am1no- gène darda lequel le rente alcoylônique présente de 4 à 6 atones de carbone, comme les groupée pip6razino, 4-méth;yl- pip6razinot 4-éthyl-pîp6razinot 4-hydroxy'-thyl-pip<ra.zin0t 3-azR-l, 6-hoxylône-onBinogèno, 3-'aza-3-N!6thyl'-1,6-hexylAne- aminogènet 4¯aza¯1,?¯heptylène-effiiaogône, 4-aza-4-mth11- 1,?-hept11ne-1no3ône, ou un groupe morpholino comme la groupe morpholino proprement dit ou le groupe 3-métbvlmorpholino, ou un groupe thla-morpholiao comme le groupe 
 EMI5.2 
 thia-morpholino proprement dit. 
 EMI5.3 
 



  Le recto clooyldnîque inférieur de formule -(CnH2n'- poaobdo surtout de 2 à 5 atomes de carbone et représente en cono6qunoe surtout un route 1,2-'th71ên., 1-'methyl-1,2-'ethylène, 2-m6thyl-1,2-éthylône ou 1,3-pro  pylône. Il peut cependant représenter aussi un rente 193- butylène, a,-but11 ne. ',4-butylône, 1,4¯butylôae  1,". pentylène, 115-pentylène 1,,-hoxylène, 1)6"hexylène ou 1,7*heptylèae. 



  Pour autant que les routes a3 et U4 représentent des groupes aloo11e ou alcoxy intéricuro, ou des atomes d'halogéno on envîeâee alors surtout les tentes de ce genre qui ont 6té indiquée au début en tant que substituant* du groupe Ar. Au cas où R. et/ou B4 représentent un route de formule -'0-'(C Hp )-AN, Am et n ont alors dans cette 
 EMI5.4 
 formule les significations qu'on a fait ressortir ci-dessus* 

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Les   componés   d'ammonium   Quaternaires des     nouveaux   produite sont surtout ceux qu'on obtient en faisant réagir les aminés tertiaires sur des esters   réactifs     d'alcools,   surtout d'alcanols Inférieurs comme le   méthanol,     l'éthanol,   
 EMI6.1 
 le n-propanol ou llicopropanol,

   ou de phdnyl-alcanole inté- rieurs comme l'alcool benz11iue, le 1-phûnyl-éthanol ou le 2¯phànyl-Ôtîionol . Comme esters réactifs, il y a lieu de citer ceux d'acidea Inorganiques ou organiques forte comme les hydracides halogènes, les acides aulturiques ou les acides sultoniquoog comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, ou d'acides   par   exemple de 
 EMI6.2 
 l'acide '1thane...8ulron1que ou de l'acide 6than....sulton1que. 



  ,des acides COMA* l'acide S-hydroxy-étnane-eulfonique  ou d'acides bonsèno- 8ulfoA1guei oomme Ion acides pMtolune-8ultoniQuel. L$in- vention concerne 6Salemont les hydroxydes d* ammonium quater- nairet et leurs sels avec d'autres acide , en partioulier avec ceux indiqués plus loin. 
 EMI6.3 
 



  Les nouveaux composée p08edebt de précieuses propriétés ant1tonç1quel et peuvent par suite être utilisé  cosme ôdicant8 ou comme désinfectants. C'est ainsi qu'il  exercent un effet contre les champignons provoquant de* demntophto8e8 comme le Trichophyton mento4Xophytent le   Triohophyton     gallinae,   le Trichophyton interdigitale, le 

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 EMI7.1 
 A4orcsporum audouini, le mierosporum caïds  le !c&10X'08porum gypsoua, et qu'ils peuvent par culte être utilisés, par 
 EMI7.2 
 exemple, dans le cas d'affections correspondantes comme la 
 EMI7.3 
 deratopbyto80.

   Ils exercent également une action contre lee champignons provoquant des infections chroniques de la 
 EMI7.4 
 peau et des tissus sous-jacente, comme par exemple le 
 EMI7.5 
 Sporotrichium sohenkii, ou contre des champignons provo- quant des mycoses syst6miques plus profondes, comme le Candida albioans, le Cryptoooccua neoformans, l'R1atoplssma oapsulatua, et peuvent par suite être utilisée de façon correspondante. Les nouveaux composés sont égalerai aotiX  visà-v1e des actinomycètes cosae le Nocardia astéroïdes, viS-h-v1s de bactéries à Grem positif comme le Diploooccus pneumon1ao, le Staphylococcus aureus# ou vis-à-vis do bactéries t Gram négatif, eonoe l'Escherichla coli, le Poeudomonas aeruginosa, et. Vis-à-vis de  protozoaire. comme le Trichomona.a vaginalis, et ils peuvent par suite être utilisas de manière correspondante en tli4repeutique. 



  Lee nouveaux composas sont également aotits 
 EMI7.6 
 contre les parasites, comme par exemple le ver solitaire. 



  En outre, ils présentent certaine effets stimulante et endocriniens, par exemple des effets oestrogènes. 
 EMI7.7 
 Partiou116remant intéressants sont les composa 
 EMI7.8 
 de formule 

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 EMI8.1 
 dans laquelle Ar' représente un reste phényle non-substitué 
 EMI8.2 
 ou un reste biphényle non-substitué,, ou un reste alooyxin- fdriour)-phàn7le ou -biphnylyle, en particulier un reste méthyl-phényle ou mthylb3ph,nylyle, un reste halog6no- phényle ou haloeéno-biphécylyle, en particulier un reste chlorophéayle ou chlorobiph4n7lyle, dana laquelle les groupes   ni*   et R2' représentent des restes   alcoyliques   inférieurs comportant de préférence de un à 4 atomes de carbone, surtout un méthyle, et Am' représente un groupe 
 EMI8.3 
 dîalcoyl(inférieur)

  -amlnogêae dans lequel les restes alcoyliques inférieure présentent, de préférence, de un à 4 atomes de carbone, et le groupe de formule -(CntH2n')'"   représente   un reste alcoylénique qui comporte de 2 à 3, surtout 2 atomes de carbone, et sépare le groupe AM' de   14 atome   d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et dans laquelle chacun des groupes   R,'   et R4' représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, surtout va méthyle, un halogène, surtout du chlore, ou le groupe de formule 
 EMI8.4 
  0-(fn,Hr )^àm' , où ,au' et le groupe de formule #at%2XX*)*" ont la signification indiquée, ainsi que leurs sels, sur- tout les sels d'addition acides phornaceutiquefient utili-   sables.   

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   Comme appartenant à un groupe de   composée     parti-     culièrement   précieux, on peut également faire ressortir les .   composés   do formule 
 EMI9.1 
 dans laquelle Ra   représente   de l'hydrogène, un   alcoyle     inférieur,   un   alcoxy   inférieur ou un   halogène,   et   chacun   des groupes R1' et R2' représente un alcoyle inférieur comportant do un à 4 atomes de   carbone,   Am' représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, la lettre n'   représente   un nombre   d'une   valeur de 2 à 3 et le groupe de formule -(Cn,H2n')

  - sépare le groupe aminogène de l'atome d'oxygène par deux à 3 atomes de   ourbont   au moins, ainsi que les composés de formule 
 EMI9.2 
 dans laquelle les symboles ont les significations qui viennent   d'être   indiquées, ainsi que leurs sels, surtout les sels d'addition acides pharmaceutiquement   utilisables.   



   Les composés de la présente invention eont obtenue suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Ainsi. on procède par exemple en transformant, dans un compo 6 de formule 

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 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 dans laquelle Art n1 et R2 possèdent la signification donnée au début, et chacun des groupes R 5 et R6 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur  un halogène  un trifluoromdthylc ou un hydroxyle, ou dans 
 EMI10.3 
 gel dudit composé, les groupes hydroxyles en groupée 
 EMI10.4 
 de formule #" ""aH2û""ffl ayant la signification donnée 
 EMI10.5 
 ci-dessus. 
 EMI10.6 
 



  La trôna formation don troupe$ hydroxyle  en oupe8 de formule ''0'-(CH)'-Aa est effectuée d'une .1D16r. usuelle. C'est ainsi qu'on peut transformer la #ti6 de départ en un sel métallique, en particulier en un $61 de métal alcalin tel qu'un col de lithium, de sodium ou de potassium. Ce dernier est ensuite amené z réagir sur un composé de formule X-(CnB2n'-Am, dans laquelle Am et le groupe de formule -(CnH2n'-' qui sépare Am de M par deux 
 EMI10.7 
 atomes de carbone au moine, possèdent la signification indiquée ci-dessus  et X repr6sente un groupe hydroxyle 
 EMI10.8 
 réaotivement estdritid.

   Un groupe hydroxyle rdactivement ent6rifié est surtout un groupe de ce genre entérif±4 
 EMI10.9 
 avec un acide minéral fort tel qu'un hydraoide halogène, 
 EMI10.10 
 par exemple l'acide chlor*7drique ou l'acide broub7driqtwe 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 11 s'ensuit que X représente en premier lieu du chlore ou du brome. Le groupe hydroxyle peut cependant aussi être 
 EMI11.1 
 est6ritié avec un acide suitonique organique fort tel qu'un acide aloano{1nt6r10ur)-Bulfonique. par exemple l'acide m6thQe-eultor.1que ou l'acide ethane-eulfonique, ou avec un acide benzène-cultonîaue comme l'acide p-toluène-aulfon:1quo de sorts que X représente un groupe 8'IJltonyloX7, par exemple un groupe m6tl4yl-9 éthyl- ou p-toll-sulto.nloX1.

   L'ester réactif de llemïno-alcanol inférieur tertiaire peut aussi être utilisé sous la forme d'un sels auquel   ces   on utilise la matière de départ ou le sel de celle-ci on   présence   d'un 
 EMI11.2 
 excès du réactif donnant lieu à 1 a formation du wel Lors de lu réaction indiquée, il est également possible, au lieu de partir d'un sel de l'hydrcxy-oo.mpce6, de partir du compoc6 îjydroxylé proprement dit, et d'utiliser ce dernier en présence d'un agent de condensation convenable, surtout d'un agent de condensation donnant lieu à la formation   d'un   sel métallique.

   La réaction est effectuée   d'una     Manière   usuelle, de préférence en   présence   d'un diluant, si c'est 
 EMI11.3 
 n6ceteaire en refroidissant* main de préférence à température élevée, le cas échéant en vase clos et/ou dans une atmoa-   phère   gazeuse inerte telle qu'une atmosphère   d'azote.   



   Une outre forme d'exécution du   procédé   conforme à l'invention consiste à transformer le phénol en un ester 
 EMI11.4 
 carbonique mixte avec l'alcool de formule Ro-(OnR2n)' 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 puis à   éliminer   ensuite le   dioxyde de     carbone*     C'est   ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir la matière de départ 
 EMI12.1 
 sur un alcool de foraule BO-COnB2n)-Am, dans laquelle Au et le groupe de formol  possèdent la lignifica- tion indiquée ci-dessus# en présence d'un carbonate di-   substitués   Ce   damier   cet, par exemple, un carbonate de 
 EMI12.2 
 414%71.

   comme le carbonate de diphényle, ou mieux un car- bonate de dialcoyle intérieur comme le carbonate de   dîné.   
 EMI12.3 
 thyle, le ffiétbjrloorbonate d'éthyle$ le carbonate de dietityle ou le carbonate de dibutyle. La réaction est &'ft11tOS8U8e..nt effectuée à température   élevée,   par exemple entre 100 et 210 C environ, surtout entre 180 et   200 C   environ, si on 
 EMI12.4 
 le désire en présence d'un catalyseur de tran...e.tr1t1c.- tion oottne le sodlumt le potas81u#, le carbonate de sodium# le   carbonate   de potassium, l'aluminate de sodium ou un 
 EMI12.5 
 alcanolate Métallique inférieur comme l'éthanolate de sodium      ou le butylate de titane,   avantageusement   en l'absence d'un diluant,

   et le cas   échéant   dans une   atmosphère   gazeuse 
 EMI12.6 
 inerte telle qu'une atmbophbre d'azote. Dans ce cas, il ne forme d'abord l'enter carbonique mixte indiqué 01-41 ..us. qu'on   décompose     ensuite.   



   La matière de départ   utilisé   dans oe une est connue ou peut être préparée suivant des   méthodes   connues 
 EMI12.7 
 en "elles-m3mes. C'..t ainsi qu'on peut faire réagir un composé de formule 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 dans laquelle Ar, R1 et R2 ont la   signification     donnât     ci-     dessus$   sur un composé   phénolique   de formule 
 EMI13.2 
   dans   laquelle R5 et R6 ont la   signification     indiquer   ci-   dessus,   en présence d'un acide de Lewie, en particulier d'un réactif de Friedel-Crafts, comme le chlorure d'alu- minium.      



     Lee   composée de la présente invention peuvent également être préparée en faisant réagir sur une aminé      secondaire de formule H-Am, dans laquelle Am   possède   la signification Indiquée ci-dessus, un composé de   formule        
 EMI13.3 
 dens laquelle les   symboles     Ar,   R1, R2, X et le groupe de formula -(CnH2nà-   possèdent   la   signification   indiquée   @   

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 ci-dessus et chacun des groupes R.50 et lt6l représente de Ilh7drogénot un alooyle inférieur, un e.looX7 inférieur, un halogène ou un tritlu()rom4t;

  le.. ou bien un groupe de formule 
 EMI14.2 
 - -<CnH2n>-X ' dauxa 1"1uo118 X et le groupe de formule -(CnE2n)- posabdont la signification indiquée   ci-dessus.   
 EMI14.3 
 



  Dans la formule ci-dessus.# X est de préférence un atome d'halogdne, surtout de chlore ou également de brome, ou également un groupe   eulfonyloxy   organique tel qu'il est décrit   ci-dengues     La     réaction   est effectuée   d'une   manière usuelle, par exemple en présence d'un excès de   l'amine   ou d'une autre base, et le cas échéant en présence 
 EMI14.4 
 d'un 801vant:inC'te approprié. 



   La matière de départ peut être obtenue d'une manière usuelle en   faisant   réagir un sel de   métal   alcalin 
 EMI14.5 
 du phénol indiqué ci-dessus sur un halogénure 1'4aot1"II Int estérifié d'un hydroxy-alcoyle inférieur, de formule X-(CnH2D,)-Hal, dans laquelle les symboles X et n possèdent la signification indiquée, et "Hal" représente un atome d'halogène, en particulier sur un halogénure d'un   halogène-'   alcoyle inférieur,   spécialement   un halogénure dans lequel les atomes d'halogène sont différents.

   On peut cependant aussi faire réagir le phénol sur un composé de formule 
 EMI14.6 
 Bal-(CnB2n)-Oa, dans laquelle les symboles ont la signifi- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 cation   indiquée,   puis, dans le composé obtenu,   estérifier   réactivèrent le groupe   hydroxylo,   par exemple par traite-   ment   avec un halogénure de thionyle, par exemple le 
 EMI15.1 
 chlorure de thionrle, ou avec un halogénure de hoHphore commo le trîbromure de phosphore, ou avec un halogénurt d'un acide suif unique organique, comme le chlorure de l'acide P-toluène-sultonique, le cas échéant en présence d'une base convenable comme la pyridine. 



   Suivant les conditions réactionnelles choisies, les nouveaux   composés   sont obtenus   tous   forme libre ou 
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 nous la forae de leurs nele. Comme Pela, on envisage les sels d'addition acides* par exemple les cela d'addition neides thérapoutiquement utilisables qui sont obtenue avoo des acides inoren1Quoe ooauae les acides chlorhydrique, broAr1u't sulfurique ou phoephorïque ou avec des acides organiques tels que des acides carboX111qu.s orga- niques, par exemple les acides acétidue, proplonîqueq pîvalîouoq glco11quet lactique , malonioue, sucoinicue, maléique, hydroxy-aaleiquet Malique, tartrique, citrique, bonzorque, salicylique.

   ou avec des acides eultoniquee orgenicues comme les acides mdthane-sultonioue, éthane- sulloniquoq ôthane-1,2-d18ultonique, 2-hYdroxy-6thane- sulfoniquo# p-toluéne-sulfoniàue ou naphtalàne-2-eulton1que. j   D'autres     sels   d'addition   acides   meuvent aussi être   utilisés   comme produite   intermédiaires,   par exemple pour la   prépara-   

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   tion   de   sels   d'édition acides thérapeutiquement   utili-   sables ou pour la   purification   des bases libres ou pour leur identification. Suivant la nature des produite finals et suivant les conditions réactionnelles, on peut obtenir des sels mono- ou poly-valents. 



   Un sel   formé   peut être   transformé   en la base libre,par exemple par réaction sur un agent alcalin tel qu'un hydroxyde   métallique$   par exemple l'hydroxyde de sodium, tel qu'un carbonate métallique, par exemple le carbonate de   sodium,   de potassium ou de   calcium%   ou par réaction sur un   bicarbonate   correspondant ou sur de   Issu.   moniac, ou bien par traitement avec une   résine   échangeuse d'ions   hydroxyle .   



     !Un   zel   obtenu* surtout   un sel avec un acide   Inorganique,   peut être   transforme   en un autre sel,   par   exemple par réaction sur un sel métallique convenable, par exemple   sur   un sel de sodium, de   baryum   ou d'argent, de préférence en   présence   d'un diluant dans lequel le sel   inorganioue   qui se forme est insoluble et   peut   par suite litre éliminé de la réaction, ou bien par traitement avec un échangeur   d'enlons.   



   Une base libre peut être transformée en ses sels d'addition   acides,   par exemple par traitement avec l'acide correspondant,   ou 6   l'aide   d'un   échangeur d'anions   approprie.   Un sel peut aussi être obtenu sous la   forme   

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 d'un hydrate, ou bien il peut CVÎ$tdllitfr &.80 1..ol.ant de orïatallitatton, Le* M-oxydes des nouveaux composés peuvent 4t" préparée suivant des a6thod.8 connues en eUtt-ataMt par   exemple   en   traitant   la base libre par un   agent     d'oxydation   convenable comme l'eau   oxygénée,     l'ozone ou   un peracide 
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 comme les acides peraoétîque, porbenzo±que, #onoperpht.l1- que,

   poreulturique et analogues. Les N'-oX1dee peuvent aussi être transformée en leurs sels suivant la réaction indinuée cid'8U8.. 



  Les oonponée d'ammoniuia quaternaires peuvent être obtenus. par exemple, en faisant. réagir la base ter-   tiaire   sur un ester   réactif   d'un alcool et   d'un   acide 
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 fort, par exemple sur des h&log<5nuree d'alooyiee inférieurs  ; des sulfates de dialooyiea inférieure, des 8ultonate. d'alcoyles inférieure ou des halogénures de ph41111-s1co11.. intérieurs tels ou 'ils ont été décrits c1d'8'US.

   Les composés quaternaires peuvent aussi être transformés en d'autres composés quaternaires, les holobénures d'ammon1ua quaternaires, par exemple par traitement avec de l'oxyde 
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 d'argent, ou le* sulfatée d'ammon1u quaternaires par traitement avec de l'hydroxyde de baryum, ou   les sels   d'ammonium quaternaires par   traite.tent   avec un   échangeur     d'ions     hydroxyles,   en les hydroxyde% d'ammonium quater- f   noires     correspondant..   De telles   réactions     d'échange   

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 Peuvent   aussi   être effectuées par électrodialyes.

   Un hydroxyde d'ammonium quaternaire peut être transformé en un sel correspondant par réaction sur un   solde*   On peut aussi   transformer   directement un sel d'ammonium quaternaire en un autre sel   d'ammonium   quaternaire. C'est   ainsi     que=     ]tout,   par exemple. par réaction sur de   l'oxyde   d'argent fraîchement préparé ou par réaction sur de l'acide chlor- hydrique.dans du méthanol anhydre$ transformer en chlorure un iodure   d'ammonium   quaternaire. De telles   réactions   peuvent aussi être   effectuée*   à l'aide d'échangeurs d'anions. 



   Les mélanges de   composée     isomère$   Que   l'on   ob- tient peuvent, d'une manière usuelle, être   scindée en   les différente   isomères.   C'est ainsi qu'on peut   scinder   des   mélangea     racémique$   en les   différents   racémates purs, et/ou qu'on peut   décomposer   des racémates en les   formes   optiquement actives. 



   L'invention   concerné   également les nouveaux produits de départ ou   les   produite   intermédiaires*   
L'invention concerne   étalement   les variantes du   procédé   dans   lesquelles   on utilise   comme     substance   de départ un produit   intermédiaire   obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les   phases   encore manquantes dudit   procédé,   ou bien dans   lesquelles   on forme une   substance   de déport dans les conditions de la 

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 réaction ou   l'utilise   sous la forme d'un sel.

     @   
On utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux substances finales qu'on a fait, ressortir particulièrement au début. 



   Les composés obtenus conformément au procédé peuvent être utilisés nous la forme de   préparations     pharma-   ceutiques pour une application   enterais   ou parentérale, mais surtout pour une application topique.   Ces   préparation* renferment les nouveaux composée en Mélange avec une ma-   tlère   de support pharmaceutique,   organioue   ou inorganique,   solide   ou liquide.

   Four la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés,   comme   par exemple   l'eau,   la gélatine, le lactose,   l'amidon,   le stéarate de magnésium$ le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycole, la   vaseline,   la cholestérine ou d'autres excipients connus* Les préparations pharma- ceutiques peuvent se présenter, par exemple, à   l'état   de   comprimés,   de dragées, de capsules, ou sous forme liquide   l'état   de solutions, de suspensions ou d'émulsions.

   Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que   des   agents de conserva- tion, de stabilisation, des agents mouillants ou émulai- fiants, des sels   servant   à faire Vitrier la   pression'     osmotique,   ou des tampon . Elles peuvent aussi renfermer 

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 encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses. 



   L'invention concerne également, a titre de produits industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus* 
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont   indiquée *   en degrés centigrades. 

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  EXLJ1JE 1 .   .....,.,.. 



  A une solution de 21,2 g de 2 phényl-2 p-hydro*y  pbl1zqlpl'optno dans 61 cura' de cUD16tlto1'Jl1idl, on ajoute par portion8, en agitant et en refroidissant dan* un bain de glace, 4,8 g d'une auapens10n , 3 % d'hydrure de 8od1ua dans de l'huile minérale. Lorsque le dégagement d'hydrogène   cet     terminé,   on ajoute lentement au tout une solution de 
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 13*6 g de chlorure d. --di6tb1'laQt1no-6th11. dans 61 on-* de toluène.

   On laisse ensuite le mélange réaotlonnel refroi- dir à la température ambiante, agite   encore   pendant trois heures de plus et   laisse   finalement reposer encore pendant   40   heures,On sépare ensuite le précipité inorganique par filtration, concentre le filtrat sous   pression   réduite jusqu'à un volume de   100   cm3 environ et le dilue ensuite avec de l'eu. On extrait alors avec trois portion* d'éther, 
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 lavo lea extraits 6thorôa â trois reprints avec une solu- tien aqueuse binormale d'ccide ohlorhydrique et alcalinise les solutions acides   réunies   avec une solution aqueuse à   40 %   d'hydroxyde de sodium, en refroidissant.

   On extrait le mélange alcalin avec de l'éther, lave les extraite avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche sur du   sulfate   de sodium.   Après   avoir évaporé à   *sa,   il reste un résidu huileux   à   partir duquel on obtient par distillation 
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 le 2.-P-( -di*thylaoino-étliox3r)-'phé±grli<<7-2i-phônyl-propane de formule 

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 qui bout' 1fi¯'7u'' *OU$ une pression de 0,08 ma de aaroure et qu'on peut purifier en procédant à nouveau à un* dittil- 
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 lotion$ EXEMPLE 
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 à travers .une solution de 10 g de ¯'"p- wd3,ltr,¯ ' am1no..6tho)..ph"b11 .. 7..2-ph'n:

  rl-propt.n1 dans 100 oar d'éther 
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 environ, on fait passer$ en refroidissant  de l'acide 
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 chlorhydrique On s6pare par filtration le pr'oipll1' cristallin, le lave' l'6thlr et le rèohe à l'air. Le ohlor- hydrata de .."p.-(3 -dletbylaralno*éthoxy)-phényliii>7-2- ph4n3rl* propane que l'on obtient ainsi *et rlor1stallil' dans de l1 acétone et 1l tond' 't41-ir . 



  BCEMLE 3' m># mh>*w mm m m# A 318 e de 2p-biphsrxyi¯2p..t'ahn1¯ propane dons 6 OM3 de 41m6thl1toX'mard4l, on ajoute 0,63 < d'une suspentioi à 5? % d 1 berurs de sodium due de 11 huile m1l161'&1e. A la suspension obtenue,   on ajoute, en agitant, un* solution de le7o g" de Oh1orure da I d36wrt ilr,r dans 8 CM3 de toluènes On chauffe le mélange riaotioar A $0É ènrlron pour Obtenir un* solution bruni U.m :

  14., 

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 poursuit l'agitation pendant 2 heure. , la 'mp'rlture ambiante et   laisse   ensuite reposer pendant 15 heures* On   sépare   le précipita inorganique par filtration et concentre le   filtrat     tous     pression   réduite,

   après quoi on dilue le résidu huileux   avec   de   l'eau*   On extrait la phase aqueuse à plusieurs   repris$$   avec de   l'éther.     soumet     le@   extrait$   réunit   à   une   extraction   avec   une solution    .gueuse   binor- male d'acide   chlorhydriques   ce qui fait qu'il   précipita        un   cristallisât   incolore que l'on   sépare   par filtration et   sèche   à l'air.

   On obtient   ainsi   le chlorhydrate de 2'- 
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 p-b1phÓ:rl...2...Cp-( z -cU.'tlamino-'thoX1 )-phéDfl...7- propane, de formule 
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 qui fond à 120-123* après reor1stal11sation dans de   l'éthanol   à   95   %. 



   La matière de départ   .et   obtenue comme nuit 
A un mélange de 8,05 g de phénol fondu et de 1,77 g de chlorure   d'aluminium.   on ajoute par   portion ,        en agitant et en chauffant au bain de vapeur, un mélange      
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 fondu de 5t7 g d' caa, ,t .dimtJ. p-pb;z'ibenr3,qua ' et de 3 g de phénol* On continue l'agitation au bain de vapeur pendant une heure de plus, après quoi on décompose le produit réaction ! avec de la glace et de l'acide 

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 chiot-hydrique concentré.

   On extrait ensuite à trois reprise  à l'acétate 4'6111311', rouait les extraite obtenus à l'acétate 4'4tbll*t le  lave avec une solution concentrât de chlorure anhj *pe du' sodium  les sèche but du aulfate/ttéiôMluai  t les érapoxt 
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 nous Pression réduite. On distille l'huile qui rente, La 
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 fraction qui bout à 185-205* nous une pression de 0,08 rr 
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 de moteur* cristallise spontanément et est triturés avec 
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 du pontant. On obtient ainsi le 2-p-biphénylyl-2-p-hydroxy- phéUY1-propano fondant à 119-120. 



  KXK..ELB 4 Avec de l'éclate d'othyle, on secoue un  suspen- sion de 3t5 B de chlorhydrate de . pb,phrl2w"p.. .. dlôthyladlno éthcK)gr)*phényl<aa7-propatt  dans une solution 
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 aqueuse binormale de carbonate de sodium. L'extrait obtenu 
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 à l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution -.queue. de chlorure de sodiua, eecht sur du sulfate de .041'- 
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 et évapore. En distillant l'huile qui reste, on obtient 
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 le -pbihéz,.rx.2w"p-( 3 -diethylaadno-<tho3!y)-phenyl¯7" propane bouillant à 217"220* noue une pression de 0,1 eat 
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 de mercure. 
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  ECad?M! A une cotation de 12,3 e de 2-p-oîilorfî hàûyl- 2-p-bydro=h6nyl-proput due un mélange 4  7> =3 de dlaéthylforffioaide et de 40 cm-1 de toluène, art ajoute par 

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        portions,   en agitant et en   refroidissant    2,4 g   d'une     suspension   à 53 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale.Lorsque le dégagement   d'hydrogène   est   terminé,   
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 on ajoute au tout goutte-&.goutte, en agitant et en re- froidiewaht, une solution de 7 g de chlorure da f-.dïétb. aaino-éthyle dans 35 C=3 de toluène.

   On continue alors à agiter pendant 3 heures à la température ambiante et   laisse   ensuite   reposer   pendant 15   heures.   On sépare le   précipita   inorganique par filtration,   concentre   le filtrat 
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 jusqu'à un volume de 50 à 80 OM3 à peu près, dilue à l'eau et extrait avec 300 oz 3 d'éther. On lave l'extrait éth4ré avec 100 OM3 d'une solution aqueuse binormale d'acide chlorhydrique et sépare la solution acide.

   Au bout de   quelques     minutée,   il   cristalline   le chlorhydrate de 2-p- 
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 ohloro-phnyl-2-p<-(diethylamino-thoxy)-phdnyl¯7''PMpane de   formule     @        
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 On le empare par filtration et le roorlotellite dans un  élance 414thanol et d'éther 11 fond 185-136% La mutibre de départ peut être obtenue comme suit 
A un   réactif   de   Grignard   refroidi   à   la glace, qui est   prépare   à   partir   de 284 g d'iodure de   méthyle   et 

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 de 4896 ils de copeaux de u.gn681= dan* 330 CM3 d"th8t on ajoute goutte-à-goutte* en agitant, une solution de 1"',6 If d.

   4-chloracetophenone dans 200 08' d'éther. On laisse le méluise réactionnel reposer à la teap4rature ' ambiante et le chauffe ensuite à reflux pendant 2 heures , Tout en agitant et en refroidissant dans un bain de 
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 glace, on d'compo.. alors lentement le produit réaotionnel par addition de 300 cm3 d'une   solution   aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et de 300 cm3   d'eau,   On ajoute 
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 ensuite au tout 300 OM3 d'éther$ sépare la phase ors- nique, la lare et la sèche sur du sulfate de sodium. Après   évaporât ion   du   801 Tant,   on   distille   le résidu* Le   2-p-   
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 chloropnényl-2-propanol distille a 92-96  noue une pres- sion de 3 mm de   mercure.   



   A   28, 2   g de phénol , on ajoute par   portion.,   
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 en agitant, 6, ruz g de chlorure d'aluminium. Au nilange ainsi obtenu, on ajoute, en agitant et en refroidissant à l'eau, un mélange de 17,1 g de 2-p-chlorophényl-2-   propanol   et de 9,4 g de phénol. Lorsque l'addition   est   terminée, on agite pendant 2 heures   à la   température em- biante, laisse reposer pendant 15 heures et, tout en agitant, chauffe pendant une heure à 40-50 .Tout en 
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 agitant, on ajoute le produit réactionnel à 100 o3 d'une solution aqueuse hexanormale d'acide chlorhydrique.

   On aépare la phase organique et élimine le phénol en excès par 

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 distillation jusqu'à un, tCMperature de 130* (13 m de moroffl)o On distilla l'huile qu1I'..t., oe qui tui, qu'on obtient 'le 2-chlorophnyl'-a'-p<'hydo9<yph6a,yl''. propD.t1e fondant & 72-74' (dan$ 1 'boxant). 
EXEMPLE 6 On trait* par une solution   de 3   g de   chlorure   
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 de p -di'tla#1no...éthl'1. dans le toluène le tel de 8cd1.. obtenu en faisant réagir 5#6 g de 2-'p-ohlorophényl'-2*!9-* dan  25 o%3 de dilt16t1ql- torm8J11de et 25 ce3 de toluène sur un gramme d'un* sus- pension à 53 %   d'amidure   de Sodium dans de   1. 'huile     aine-   rale.

   On traite le Mélange réactionnel   comme   dans 
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 l'exemple on obtient ainsi le 2-p-chlûrophnyl*2-*a'-. ouoro-p-( '-di4thylamino"eth09ty)*phënyl¯7-'propane de formole 
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 qu'on peut purifier par distillation (il bout à   170..ou.   
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 un  pression de 0,05 mu de mercure). 



   La matière de départ peut être obtenue comme suit t 
On chauffe pendant 3 heure. à reflux au bain 
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 de vapeur un  61ange de 7,41 g de 2-p-oïiloropltéa3rl*2-  p > 

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 et,de 10 e de chlorure de .u1t\1171.. 



  On évapore ensuite le chlorure de eulfuryle en excès et reprend le résidu dans do 196thor,, On lave la solution éthéré* avec Une Solution aqueuse de bicarbon*to de sodiut la sèche sur du sulfate do sodium et l' 6YI1poH On 4111d.l1. le résidu Couleur pûl1.. On obtient ainsi le 2..pp.ahloro phinl..m-ahloro.rrp.rh;drophilPropne bouillant 1 165- 0  tous une pression de O. l' an de Y40roures 
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 D'une manière analogue. on obtient t 
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 Le 2.pah.syrophénrl-."'a..ahlaro..p., -414t1111- ftmino-6thoxy)-ml-mythyl-phényl<-7-propane dont le chlorhydrate tond' 146-14Ô".

   Le 2'-'pohlooph6ïl-2-'(M'-<}hloro'-p<-hydr<n<y- a'-c6thyl-phenyl)-prop<ne qui eet utilisé comme matière der départ et bout A 125-1260 Mue une prtftalon de 0,05 #  de mercure est obtenu en faisant réagir du 2-p-chloropiinyl- , 2-propanol sur de l' o-chloro-o '-a6tJql-ph'nel en pr6..11C. de chlorure el' al wd.n1wa et en purifiant en passant par le bente,te ; il fond à 129-13000 Le , ", ,.yditbrmnoithor,pb,ar,,,1 ph'1"clo1ohexane bouillant à 110-11'- loua une pression de du1 aa de mercure ; le phénol Correspondant est obtenu suivant la méthode indiquée par Z1a:Ike et ses Oollaboratturs dans la publication intitulée w'a Prakt. Che.", 'fOlu8 156, page 169 (1940) et dans la publication intitulée, "C.A*09 volume 35 page 1771 (1941). 

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  Le -.p o'l.oroph8r-z 'p-G -didth,laao..éhoxy).. a,m'<*dia4thyl<-ph<Sayl7'-propaNe qui bout 4 1?1-1?* sous une pression de 0,0' sm de mercure et dont le chlorhydrate fond à 17-'l74'. Le phénol correspondant qui. tond" 47-4Û*< est , obtenu en ajoutent d'abord 17,1 g de 2-p-ohloyophenyl-2- propanol, puis 12#2 g de 2,6-xylénol, à un mélange de 3696 g de ,û.xy16no7, et de 6,7 g de chlorure d'aluminium* Le 2wpi7 1.-,"'fa-Ch.a1^0-j."t - i.itk'.llnrl0- 'thOX1)-pbú1¯7..propano bouillant à 207-210' nous une pression de 0,06 tua de mercure. Le phénol qui est utilisé ; 00U8 substance de départ et qui bout à H30-185* nous une pression de 0,05 an de mercure est obtenu en faisant réagir 
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 2,72 g de 2-p-biphôn3rlyl-2-p-hydro3grpnényl-propane wur 1rt$ g de chlorure de eulfuryle et 10 OU3 de benzène. 



  Le 2.."'p-( -ddth,yr.amino-ébhasyyphnlr;2p.. m'tb11-phûnyl-propene dont le chlorhydrate fond à 186-'169* r' après reoriatalliaation dans 1* acétone* Le phénol utilisé : confie substance de départ (qui fond à 69-70* après 01'1It&1. , liaation dans le pentane) est prépare en ajoutant 1> g de 
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 2-p-mdth11-phéD11-2-propano1 à un m61ange de 6,7 g de chlorure d'al u.m:l.n:l.u# et de 19 g de phénol. 



  Exempts 7 A une solution de 2e> g de 2¯p¯chlorophényl-2- ,"p*( i!-d.3thlamina-étho)-phny,-?-prapana dama 50 ca' 4 f 6theDo1 .. 95 9, on ajoute 3  3 de bromure d'éthyle* On ; 
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 chauffe la mélange pendant 15 heures M .bain de Tapeur dan  bombe en aoiar inotydabla. On élimine ensuite le solvant nous pression réduite et cristalline le résidu par addition d'Ather. L'étho bromure de 2-p.cbloroph'sql-2-Cp..C p -416ttql... 
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 que l'on obtient ainsi est 
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 r80r18to111., dans un mélange d'acétone et d'6th,r, pull séché tous ride.

   Il fond à 132-146*. 
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 EXEMPLE 8 
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 A une solution de de 2-p-ohloroph<tnyl-2"p<' îtydrc'xyph6cy3.*'propMit dan< 100 em3 d'un mélange à parti** égalée de 41m'tltormam1de et de toluène, on *Joute 318 de chlorhydrate trdcbement cristallisé du chlorure dop pip6rid1no-6t1e. On :t'$tro1dit . 50 le mélange obtenu et le traite par petite$ portions avec au total 1093 1 d'une suspension gaz Je d'hydrure de sodium dans de l't\\d1. 
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 Niable. 
 EMI30.7 
 Lorsque l'addition est 'tra111'., on *cite le 
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 EMI30.9 
 m61anse r6aot1onntl pendant 5 heure.. la ',ap4rature sa  b1ont. et le laina* ensuite reposer pendant 15 heurts, On sépare le précipité organique par filtrat ion, 4"port le filtrat jusque avoir 15 o 3 et dilue avec de l'eau.

   On extrait la mat1're'baa1ÇQ8 avec de l'acide oh1oque 
 EMI30.10 
 normal, alcalinise les extrait* solde@ avec du carbonate 
 EMI30.11 
 de sodium solide et axtrait A l'éthers ftr 6vaporationt 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 la solution éthéré  abandonne le --ah,orophx..2-"¯ pipéridlno-éthox7)-ph6nyl-7-propan  4. formule 
 EMI31.2 
 
 EMI31.3 
 qui, par traitement avec une solution d'éther dane de 
 EMI31.4 
 l'acide chlorhydrique, peut être transformé en son color- hydrate. Après recr.atal.üsatïan dans un mélange d'acétone, d'éthanol et d'éther 5s :5), ce composé fond 1S}-1b;o. 



  -EBEMLE 9 .........----- A une solution de 4 g de 2-m,p<-dihydroxyph4nyl- 2-p-fflôthyl-phényl-propane dans le diméthylf oraamide on ajoute 1,72 g d'une euepens.on 53 % d'hydrure de sodium 
 EMI31.5 
 dans de l'huile minérale et ensuite 4 g de chlorure de(5 ¯ 
 EMI31.6 
 diéth11am1no-ithyle en solution dans tu4 cor d'un mélange 1j1 de dimethylformataide et de toluène. On effectue à 
 EMI31.7 
 réaction d'une manière analogue à celle de l'exemple 1 et 
 EMI31.8 
 obtient le 2-"'m,p-bia-. .-di.éttyZeuninothoxJ)-phnyi,w 2-p-mèthyl-lihényl-propane de formule 
 EMI31.9 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 qui distille à 175<"'!80' nous une pression de 0,05 mi de mercure et qu'on distille une second* fois à "1?9-1ao *ou une pression de o,05 e de  roure. 



  La matière da départ est obtenue ooaae suit z, un mélange de 1314 g de chlorure 4'a1U111D1wa et de 22 g de catechol, on ajoute par portions, en agitent, 22 g de 2 p.matlarliu3n'1-2-Prapemox. On dilue la suspen- sion obtenue avec 150 =3 d'hexane, chauffe le mélange réactionnel à 80  , décoapoee par addition de 100 car dlacîdo chlorhydrique binoincal et, tout en éditent, chauffe pendent bzz minutes au bain de vapeur. On sépare la phase 
 EMI32.2 
 aqueuse et la jette, taudis qu'on lave la phase organique 
 EMI32.3 
 avec 100 ca'5 d'eau chaude, la dilue ensuite areo 100 ca d'éthers puis l'extrait avec 100 ca d'une solution à 2 % 
 EMI32.4 
 d'hydroxyde de sodium  Par acidification, 1* extrait aqueux 
 EMI32.5 
 fournit le 2-JSt1'OX7Ph1-2"p-"th71-ph'q1..pr0paD8 fondant A 64-65'. 



  Le 2-p 'kl,spïill'.;r.2'.."'a 1p"'ysô-c P -d1'tql..1no- éthoxy)  phényl-(7-propane bouillant à 219-223* sous une pression de o,t3 *  de Mercure cet obtenu en faisant réagir la sol de sodium du 2..p-hiphn;i'1--m,prdidxohiq,ll.. propane sur 2,4 g de chlorure de -41'4;1qlu1no-'. dans 60 eâ3 d'un mélange 1 s 1 de d1a'tqltoruaS4. et de toluène ; 1 Il bout à 219-229* sous une pression de 0905 m 
 EMI32.6 
 de mercure. La substance de départ est obtenue en traitant 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 11 g de eatéchol et 7 g de chlorure d'aluminium par loge g de 2-p-biphénylyl-2-propaaol dans 150 em3 d'hexane et en faisant réagir 5 g du  p..biphcnr,i ..m,..d,h,droxrph6slx  propane (fondant à 101-102 après reoristallisation dana un mélange de benzène et de pentane) sur 1,04 g d'une sus- pension a 53 9i d'hydrure de Dod1um dans de l'huile minerait. 



  EXEMPLE 10 
 EMI33.2 
 z une solution de 13,9 6 de 2-p-biphénylyl-2-p- hydroxypbényl-propane dans un mélange de 50 on' de 41m'th71- formamidt et de 25 08' de toluène, on ajoute par portion* 4,8 g d'une   suspension   à 53 % d'hydrure de sodium dans de   l'huile   minérale. Lorsque le dégagement   d'hydrogène est   ter- aine, on ajoute   lentement,   en agitant, une   solution   de 
 EMI33.3 
 4,1 g 4' 'thyln'''chlol'h1drin. et de 25 ce' de toluène On laisse ensuite reposer pendant 20 heures à la température ambiante, sépare le précipité inorganique par filtration et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à 25 cm3 environ, puis le dilue avec de l'eau.

   On extrait le mélange avec du benzène, lave la solution benzénique avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium et élimine une petite quantité de benzène par distillation pour éliminer également   des   trace    d'eau.   On refroidit dans un bain de glace la 
 EMI33.4 
 solution obtenue de l'hrdroX1-6tho-oo#po.6 et y ajoute goutte-à-goutte une solution de 5 om3 de chlorure de thionyle dans 25 car de   benzine.   On laisse alors venir à 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 la   température   ambiante et   chauffe   le   ..'lause .   50    environ   
 EMI34.1 
 jusqulâ et que 16 dégageaient de 6*3 chlorhydrique et de - dioxyde de *outre soit termine.On concentre ensuite   .ou     pression   réduite 

    jusqu'à   un volume de   30     on*   environ pour   éliminer   les tracée de chlorure de   thionyle.   La solution 
 EMI34.2 
 benaénique du chlorithox;y-oompoI6 correspondant que l'on obtient o4nol est traitée pim  20 oa de 414tqlt.m1no. On dilue li mélange rdacti = el ayeo O on* de benzène et chauffe à reflux pendant 2 heures* Après traitezont ouî- vent l'exemple 3, on obtient le chlorhydrate de 2-p-biph4- nyl7l--,f P-< -diéthyl aino-éthox7)-.phônyl(-7 prop ae qui. après roorietallieation dans de l'éthanol à 9> %g fond à EXEMPLE 11 
 EMI34.3 
 Avec du carbonate de sodium  on alcaliniee une solution de 2 ? g de chlorhydrate de 2-p.-obloroph6zql-2- *p-'(''pip6ridino-6tho3<y)-phônyl7"propane dons 25 C03 d'eau.

   On extrait la base libre' plusieurs reprieee avec de   l'éther,   réunit les extraite, les lave   avec   une solution aqueuse de chlorure de sodium,   les sèche   sur du   sulfate   de sodium et les évapore à sec. Le   résidu     huileux   qui reste est   dissous   dans 15 cm3 de méthanol, puis additionné de 2   on*   d'une solution aqueuse à 30 % d'eau   oxygénée.   On   laisse     enduit*   la solution   reposer   pendant 90 heures à la 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 température ambiante, puis décompose ensuite   l'exact   d'eau oxygénée par addition de 0,

  05 g d'un catalyseur au   palladium   (10   %   de palladium sur du charbon). On   sépare   alors le cata-   lyseur   par filtration et évapore le filtrat inodore jusqu'à 
 EMI35.1 
 uicoitét ce qui fait que le N-oxyde du 2 -p-ohloropJiéi3jl-2- t:p-( -p1p6r1d1no-útho:q)...phe;jX11l...7-propene rente nous la forme d'une huile incolore. Lorsqu'on traite une solution 
 EMI35.2 
 éthanax3,qus du N-oxyde par de l'acide picrique, on obtient alors le picrate fondant   à     118-120 .   



     EXEMPLE   12 
 EMI35.3 
 r,...a.,.www.rw Le chlorhydrate du -p-.chloraphérx.2./'"'g..( , diôthyl<uolno-ôth0j{y)*-ph6ayl 7-propane peut titre traité pour donner le produit pharmaceutique   ci-après   
 EMI35.4 
 gd-ïti8 t (pour 100 g) Chlorhydrate de 2..p-chloro})hônyl..2-CP-(diéthylamino'-ëthoxy)-ph<Snyl¯7-propane ' 1*0 g Huile de paraffine 5,0 g Vaeeline 94,0 g 
On malaxe la substance active avec   l'huile  de paraffine dans un mortier jusqu'.   atteindre   une diminution donnée de la grosseur des particules* 
On ajoute alors lentement la vaseline , et mélange 
 EMI35.5 
 dans un moulin z cylindres jusqu'à atteindre une homogn'1t' totale* L'onguent est ci  en tubes de g. 



   Une orème à un pour cent de la   substance   active indiquée peut être obtenue comme suit t 

 <Desc/Clms Page number 36> 

   Additifs : t (pour 100 g)   
 EMI36.1 
 Chlorhydrate de wp.ah.orrphér,w2"p. .. diéttyr,l,na-6thoyr.phixl"irpropene 1"" 1,000 g Propylène-glyool 15*000 s Lsu171-sultate de sodium 2,000 8 Alcool c6t,Tlique "i,CC1 8 kercuri...ao6tat. de phényle 0,002 g Eau purifie,   jusqu'à 100,000 g On dissout 1. cerourl-aoétate de phényle dans 65 cm3 d'eau à 90., ajoute ensuite le la\l171....u1tate de sodium et refroidit â '0 , On fait fondre l'alcool cAtylique à 70  et, tout en agitant vigoureusement,  l'ajoute   ensuite à la solution aqueuse. Tout en agitant, on laisse le Mélange 
 EMI36.2 
 refroidir à 4; .

   Entreteapa, on a dispersé la substance active à 45  dans le propylène-glycol et, tout en agitant, 
 EMI36.3 
 on l'ajoute alors à l'6mul8ion ci-dessus ; on ajoute ensuite de l'eau jusqu'à atteindre un poids de 100 g et continue à   mélanger   pendant que le produit se   refroidit à .la   tem- pérature ambiante. Date un moulin .. cylindres, on   homogénéisé   le produit   et,     avec   la crème   formée    remplit des   tubes   de 5 g. 
 EMI36.4 
 



  Additifs t (pour 3*000 g) Chlorhydrate de 2-p-chlorophônyl*/*lp ( ô #  4:L6th.71am1no..t\thox;r)-ph'II7J.....7-propana 60 g "'onolt'8ftte de glyo4ryle 22' a   Lanoline     (anhydre)   30 g 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 )11'1Btate d'isopropyle 90 konoBt6aX'Ate du pol;rtbylêne-sl;

  rcol-"4.000" >00 Acide stéarique 390 Sesqui-oléate de sorbitane 15 ! Palmitate de cétyle 180 g 
 EMI37.2 
 
<tb> Propylène-glycol <SEP> 150 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI37.3 
 J?olyBorbat9 60 45 g 
 EMI37.4 
 
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 1.515 <SEP> g
<tb> 
 On fait fondre ensemble au   bain-marié,   à 80 , le 
 EMI37.5 
 monoatôarate de giyoérgxa, la lanoline, le myri8tate d'iso" propyle, le #onostéarate du polythylène-s11col-"4.000"t l'acide stéarique, le sesQui-016ate de eorbitane et le   palnitate   de   oétyle.   Tout en agitant à 80 , dans de   l'eau,   on ajoute le   polyeorbate   et agite jusqu'à ce que la tempé- rature soit tombée au-dessous de 40 .On ajoute ensuite 
 EMI37.6 
 au tout une solution du chlorhydrate de 2-p-ohlorophényl- 2-y..

    d3éthylaniino. dthoxywpbzzl,%wprpana dans le propylôno-glycol. Tout en agitant, on porte le poids à 3.000 g par additiond'eau. On homogénéisé ensuite la crème et la met en tubes.

Claims (1)

  1. R e v e n d i c a t i o n s .
    I.- Un procédé de préparation de nouveaux diphényl- alcanes, caractériel par le fait que dans un composé de formule EMI38.1 dans laquelle Ar représente un reste phényle ou biphénylyle non-substitué ou un reste phnyle ou biphénylyle substitué par un alcoyle inférieur) par un alcoxy inférieur, par un halogène et/ou par un trifluorométhyle, chacun des groupe* R1 et R2 représente un reste hydrocarboné aliphatique, cyclo- aliphatique ou cyclo-aliphatique-aliphatique, ou pria ensemble, représentent un reste hydrocarboné aliphatique divalent, et chacun des groupes R5 et R6 représente de l'hydrogène,un alcoyle inférieur, un alcoxy intérieur, un halogène,
    un tri- fluorométhyle ou un hydroxyle, ou dans un sel de celui-ci, on transforme les groupes hydroxyles en croures de formule -O-(CnH2n)-Am, dans laquelle Am est un groupe aminogène tertiaire et le reste -(CnH2n)- possède au total de 2 à 7 atomes de carbone, dont deux au moins entre l'atome d'azote et l'atome d'oxygène, et, si on le désire, transforme les amines tertiires obtenues en leurs N-oxydes ou componée <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1 4 r Att!D 1!-1u# .teX'l1au.8, et/ou, ei on 10 désire, transforae les bases libre* obtenu** en leurs cela ou transforme les EMI39.2 sels obtenue en les bnseo libre@# Lie posent proo<!d6 peut encore être oar8otr1., par les pointe suivent$ EMI39.3 1)
    On fait réagir un nel môtaliioue du phénol, ou le phénol proprement dit, en présence d'un egent de conden- EMI39.4 sation correspondant, sur un composé de forma* t-(OnB2n)-Aa, dans laquelle Am et le groupe de formule -(OnH2n)-' qui sépare Am de X par deux atomes de carbone au moiae, possèdent la signification indiquée sous I.-, et X représente un groupe hydroxyle réactivèrent estérifiée 2) On fait réagir sur une aminé secondaire, de formule H-Am, dans laquelle Am possède la signification indiquée sous I.-.
    un composé de formule EMI39.5 EMI39.6 dans laquelle les symboles A1"..R1' S2 X et le groupe de formule -(0 a *)- possèdent la signification Indiquée ci- dessus et chacun des groupes R5, et R6, représente de l'hydrogène* un alcoyle inférieur, un alcoxy Intérieure EMI39.7 un halogène ou un tritluoro:n6thle. ou bion un groupe de formule -0-(C H)..X, dons laouelle X et le groupe de formule -(Cn!2Q).' ont la signification donnée sous 1). <Desc/Clms Page number 40>
    3) On procède comme indiqua sous I.- et 1) et 2), EMI40.1 X étant un atome 4'halosèë ou bien un reste 810 11- ou aryl'-eH?.fonyloxyt 4) On utiliat des substances dé départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne des composés de formule EMI40.2 ou des le de ceux-et$ dans lesquels Ar' est un reste EMI40.3 phényle ou biphnylyle non-Aubst1tué, ou un reste alcoyle (intérieur)-phényle ou1phnylylot en particulier un reste m6th1-phényle ou 0%';
    thyl-birbnylyle, un raIte halo- géno-phdnylé ou heloséno-b1phénylyl., en particulier un reste ohlorophéayle ou chlorobiphénylyle, dans lesquels les groupes R1' et R., représentent des restes alcoyliques inférieure comportant de préférence de un à 4 atomes de curbone, surtout des groupes méthyles, et Am' représente EMI40.4 un groupe di-elc011(1ntérieur)-a#1nogèn. dans lequel les rente$ alcoyliques inférieure présentent de préférence de EMI40.5 un 4 atomes de carbone% et le groupe de formule -(OnH2x1I) représente un rente aloo1'n1quo qui comporte de 2 3 3t surtout deux atome* de carbone, et sépare le groupe Am' de l'atone d'oxygène par deux atome.
    de carbone au moine, et <Desc/Clms Page number 41> EMI41.1 don# lesquels chacun de.$ troupe% 93# et fi4' représente de l'hydrogène un 810071. Intérieur, surtout un xdtbyleq un halogène% surtout du ohlore, ou le groupe de formula dans laquelle Am' et le groupe de EMI41.2 formule possèdent la 81Fnification indiqua 5) On utilise des substance* de départ telles et procède de maniirt telle qu'on obtienne don Coinpoode de formule EMI41.3 ou des sale de ceux-ci, dans lesquels Ar représente un EMI41.4 rente phényle ou biphénilyle non-eubatltu4 ou substitué par un alcoyle inférieur, par un alcoxy Intérieurs par un halogène et/ou par un tr1fluoromêth1le,
    chacun des groupe$ R1 ot R2 représente un reste .hydrocarboné aliphatique, cyclo-alîyhatique ou cycla-aliphatique-aliphatique.
    Am représente un groupe sminogône tertiaire et le groupe de formule représente un reste alcoylé- nique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atome$ de carbone au moins et dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de 2 à 7, et due lesquels chacun des croup.. R3 et R4 représente de l'hydrogène, <Desc/Clms Page number 42> un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène pu EMI42.1 un trifluorom6thyle.
    6) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne des composés de formule EMI42.2 ou des cela de ceux-ci, dans lesquels Ra représente de l'hy- drogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène, et chacun des groupes R1, et R2, représente un alcoyle inférieur comportant de un à 4 atomes de carbones EMI42.3 Abi1 représente un groupe âi aloo( n'drl.eur7au,nogëns la lettre n* représente un nombre d'une valeur de 2 à 3t et le groupe de formula C$4,
    sépare le groupe amine- gène de l'atome d'oxygène par deux à trois atomes de carbone au moins 7) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne des composée de formule EMI42.4 EMI42.5 ou leurs aoles dans lesquele Rlft 112 Il AMI et le groupe de formule -CCa,fl2n,)- possèdent la signifieution indiquât <Desc/Clms Page number 43> indiquée nous 6).
    8) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-[p-(ss- EMI43.1 dl6thy.aa,o.éth,o).-phér,TZ-72-phélpropane ou un sel de celui-ci.
    9) On choisit des substances de départ telles EMI43.2 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p-biphénylyl'- 2-"p-.( -ditàr.eino-tha,y)-.ph3nr1"7propeaa ou un sel de celui-ci.
    10) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne le chlorhydrate EMI43.3 du 2-p-.biphënylyl-2-"p-(& -dlctbylMinothoxy)'-phényl¯7- propane* 11) On choisit des substances de départ telles EMI43.4 et procédé de manière telle qu'on obtienne le-2-p-chloro.
    phdnrl..."p-dt6thriam,no-.bthaapra-phnl"'prvpaa ou un sel de celui-ci* 12) On choisit des substances de départ telles EMI43.5 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p¯chloro- phgzt,ylw2.,'"m.ahloro-p-( dithTleunino-tho)-pb6nr,-.. propane ou un sel de celui-ci, 13) On choisit des substances de départ telles EMI43.6 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p-chloro- phényl-2-/"ia-ohloro-p-( & -diéthylamino¯éthoji3r)-ffll-oéthyl- phécyl 7-*propane ou un ael de celui-ci. <Desc/Clms Page number 44>
    14) On choisit des substances de déport telles EMI44.1 et procède de manière telle qu'on obtienne le 1''*'p-(" diéthy,,minabtlnox,)pbéni"-'I ph6ax orclahexanr ou un sel de celui-ci.
    15) On choisit des substances de départ telles EMI44.2 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p-chloro phényl-2-/"p-(P> .dc5tblem.na-ethox,y)-m,m'4iméthy, ph6zr1"i- propane ou un sel de celui-ci.
    16) On choisit des substances de départ telles EMI44.3 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2.-biph3r1'x- 2 "m aha.aro.-p-C -düthylaa"no-thoxy)..ph6ngZ -propana ou un sel de celui-ci. EMI44.4
    17) On choisit des subatancee de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-"p-(p diitIarnina.étho)-phénylw-2-patlal-phdnT7..propana ou un sel de celui-ci.
    18) On choisit des substances de départ telles EMI44.5 et procède de manière telle qu'on obtienne l'bthobromu.e du 2-pahiainâny, 2-.y-( (..dithyla,nino-.dtho)phcin,yl.?. propane .
    19) On choisit des substances de départ telles EMI44.6 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p-ohloro* pb$n.- "(( pipirldino-thaxy)..ph8n11 Î-prapana ou un sel de celui-ci.
    20) On choisit des substances de départ telles <Desc/Clms Page number 45> EMI45.1 et procède de manière telle qu'on obtienne le 2--#,p-bi.. ( -l,thrlamiao.tthor-phbayl,-2- m,thrlphbzrl-prapene ou un tel de celui-ci.
    21) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne le 2-p-biphénylyl- EMI45.2 2. !"m,p-b,s( -diétbylaaîno-dthoxy)-phényl.7-propam ou un eel de celui-ci.
    22) On choisit des substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne le N-oxyde du EMI45.3 2-p-.ahlorophbn3l-2-"'p-.( P -.p,pbridinabthoc,y)-ph8zrl,- propane ou un sel de celui-ci, 23) On effectue la transformation du groupe EMI45.4 hydroxyle en groupe amîno-alcoylox7 en transformant le phénol en un ester carbonique mixte avec l'alcool de formule HC>-(Cnll2n)-Am. et en éliminant ensuite le dioxyde de car- boue. puis, ai on le désire* en effectuant les phases optionnelles indiquées nous I.
    24) On fait réagir le phénol sur un alcool de EMI45.5 formule BC'(Cna2n)'Am dons laquelle Am possède la signit1cation donnée nous I., en opérant en présence d'un carbonate diaubetituet 25) On utilise corne substance de départ un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procède et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien foras une substance de départ dans les <Desc/Clms Page number 46> conditions de la réaction ou l'utilise sous la forme d'un sel.
    II.- A titre de produite industriels nouveaux' 26) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défiai sous I.- et 1) à 25).
    27) Les composés de formule EMI46.1 dans laquelle Ar représente un reste phényle ou biphénylyle non-substitut ou substitué par un alcoyle inférieur; par un alcoxy inférieur, par un halogène et/ou par un trifluoro- @ méthyle, chacun des groupes R1 et R2 représente un reste hydrocarboné aliphatique, cycle-aliphatique eu cyclo-alipha- tique-aliphatique, ou prie ensemble représentent un reste hydrocarboné aliphatique divalent, Am représente un groupe aminogène tertiaire et le groupe de formule -(CnH2n)- représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe Am de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins, et dans laquelle n représente un nombre entier d'une valeur de 2 à 7,
    et dans lesquels chacun des groupes R3 et R4 représente de l'hydrogène, un alcoyle intérieur, @ un alcoxy intérieur. un halogène, un trifluorométhyle ou <Desc/Clms Page number 47> EMI47.1 bien le groupe de formule -C>-(OnB,2n)-U, dans laquelle An et le groupe de formule -(CnH2n)- possèdent la signification EMI47.2 indiquée ci-des8u., ainsi que leurs sels, 0-oxydes, .,1. des M-ox7des ou leurs dérivée d' ammon1um quaternaires 28) Les compo.6. de formule EMI47.3 EMI47.4 et lourd sels* dans lesquels Ar, est un reste ph4cyle ou biphéylyle non-subetituét ou un reste al007l(tnt'rieur)- phényle ou alco;yl(int6r1eur)-bipb6!O'l;
    yle, ont particulier un reste méthyl-phényle ou aôthyl-blphénylyle, un resté halog4no...ph6n11e ou hologéno-biphùnylylol en partiaulisr un reste ohlorqhl.Q3'le ou ohlorob1ph6D7l;yle, dans lesquels les groupes Rit et R2' représentent des rente$ alcoyxiquea inférieurs comport=t de préférence de un à 4 atomes de carbone* surtout dee groupes méthyle., et Amt représente un groupe d1-alco11(int6r1eur)-eminogbne dans lequel les restes aloo;
    y11quee inférieure présentent de préférence de un à 4 atomes de carbone, et le groupe de formule EMI47.5 -(C,B,3- représente un rente alooylénique qui comporte de 2 à 3, surtout deux atomes de carbone, et sépare le groupe Am' de l'atome d'oxygène par deux tome* de carbone au moins, et dans lesquels chacun des groupes R5,et R4, <Desc/Clms Page number 48> représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, surtout un méthyle, un halogène, surtout du chlore, ou le groupe de formule -O-(Cn,H2n,)-Am', dans laquelle Am' et le groupe de formule -(Cn,H2n')- possèdent la signification indiquée.
    29) Les composée de formule EMI48.1 et leurs sels, dans lesquels Ar représente un reste phényle ou biphénylyle non-substitué ou substitué par un alcoyle infé- rieur, par un alcoxy inférieur,par un halogène et/ou par un trifluorométhyle, chacun des groupes R1 et R2 représente un rente hydrocarboné aliphatique, oyolo-aliphatique ou cyclo-aliphatique-aliphatique.
    Am représente un groupe aminogène tertiaire et le groupe de formule représente un reste alcoylénique inférieur séparant le groupe An de l'atome d'oxygène par deux atomes de carbone au moins et dans laquelle n représente un nombre entier . d'une valeur de 2 à 7, et dans lesquels chacun doit groupes R3 et R4 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un aleoxy inférieur, un halogène ou un trifluorométhyle.
    30) Les coopéra de foraule <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 et leurs cela, dans lesquels Ra représente de l'hydrogène, EMI49.2 un alcoyle inférieurs un alcoxy inférieur ou un balosbnqit et chacun des groupée R1, et R2, représente un alcoyle Inférieur comportant de un à 4 atones de carboneAm' repré- EMI49.3 sente un groupa di-alcoTl(ixxt'drieux-am.aogàne, la lettre n* représente un nombre d'une valeur de 2 à >1 et le groupe de formule sépare le groupe aminogène de l'atome d'oxygène par deux à trois atomes de carbone au moins* 31)
    Les composée de formule EMI49.4 EMI49.5 et leurs sol$# dans lesquels Rltt et B2 Aa" et le groupe de formule "(C,.tBt)'- possèdent la signification indiquée nous 6).
    32) Le 2-Z"p-(p '.dtéthylMiNo-JthMey)pMnyl7''< ph(5nyl-propune et son 0,818.
    33) Le p-bihSnx,h ,"p 3 aMtbylMiao'- *thojgr)-pïi6 ylti>?¯pr<>pane et eee sel*.
    34) Le chlorhydrate du pbihnxl ....( 1. <Desc/Clms Page number 50> EMI50.1 If dii'h',rlx'10 dhcwx')""ihbn,',,'""'dInB 55) Le -.ohlorophdaylz.,"t,h 'th0X1'D11 - 7-propan8 et aea sels* ?6) Le 2-.p'-chloyophdttyl2-.-ehloï'c'-p- '"ai6thy3." .mio-6thoX1)-ph6n71¯7-prop. et Ma le* 37) Le 2""p"ehloX'oPh6D.11...2...,m"'Cb.l0ro-p-( -d1't1...
    Wno-6thox,-)..m'-II3th;rl..ph6%111..7..prop$1'1e et ## 8ela.
    38) Le ... rd.thyla,no-thoxy).,ph..,' 1-phéoyl¯cyclohexpne et ses sels.
    '9) Le -.p-chlaxbph8h-z.-,l"'p.- ( .R,.téth.sinc.
    6thoxy)-0,ml-diiaéthyl-ph6i3yl7-p3?opaae et 8ee sel .
    40) Le p-biphbn'7.y-2-,"mwahl,oro p-. dibthv. aaino-ôth03qr)-phéa3H#É(7-p3Copâne et 88a 8ela.
    41) Le 2. "'p- -ddthyismf.no..athox)-pla,grx;' 2-p-aéthyl-pliôn3rl-propane et see sels.
    42) Lt6thobromure du 2-p.yahloroghdn,.-/"r dibthlumi.no-éthay-phën,r,w7-ProPeae .
    43) Le .-p-ahà.oroph;xp1-2.""p- -.pipérldino- éthoxy) pWnyi7*tpropaae et. ses sels.
    44) Le 2-'a,p-bis-(&-ai6thylM;ino<-éthoxy)- 'J 1 \ Phd,-....p-.mdth3.wphdnrl-.propana et ses sel .
    45) Le 2.-pb.phânyl.yl-2.-"m,P"bis.. f3 -id3étiri , am1no-Óthoxy)-phÓnyl ... 7-proane et eea cela.
    46) Le N-oxyde du 2..pr.ohl.oraph4nyl- /"p.r( L"s.. p1p6r1dinOwúthoxy)-ph nyl 7-propcne et sea télé. <Desc/Clms Page number 51> EMI51.1
    47) Le chlorhydrate du "Cp-( -4:t.6tb11ard.D.o- tlo',wpl1ln' './w""rÔl'Î,"'Op'ld 48) Le chlorhydrate du 2 p -ohlorophényl-2¯/*p- (r '-diéthylamino-éthoxy)-phényl7''propane< 49) Le chlorhydrate du 2 p*ohlôrophényl-2-Jjf p ( dléthylaîaiao éthoxy)-a fflt diffléth3rl -phényXw7'"P*op at 5(J Le chlorhydrate du -p,.ych.aroph6nrl.,"'mw.
    ' ahlsr0-p"( diéth,.aruirto-Eho)-e.-m6thlphéz,-' propane.
    51) Le chlorhydrate du 2-Cp-( f -diéth11Ít.mino- µtb,oxy)phâzyx-7..2-p mth.l-phdnI-prapane .
    52) Le chlorhydrate du 2-.p¯oh.oroph6nrx-2-"p- p3pér3d..ao-dthax-Fhn,71--propane .
    53) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, EMI51.2 des composés du genre de ceux indiquée sous 27) 28), 56) à 38), 41) à 46) et 50) à 52).
    54) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composas du genre de ceux indiquée sous 30), 33), 34), 40). <Desc/Clms Page number 52> EMI52.1
    &9) Les rr4parettons PlIargiao0utiques ronf,=#Atç conjointement avec une mxl.bra, de support pharmaceutique des composés du genre de oeux indiquât aouo 9), >i)t 32), 35) 39) et 47) à 49).
    56) les nouveaux composés décrits dans les exemple.
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