<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La prisante iovmltlon coeicarne,dm mM! 1 "'r général e de nouveaux rlu('uronid\3s de sticrotdeno ainsi qno des procédés pour leur réparation. Plus parti enl t frottent, olle cat relative à des ..Privés du p:lucurom.de de 11 17-bis¯oxyRÛno<-20-<céto * stdi-oldas à noyau A non saturé do la série du i->rt4f-nnne Citl int'1t\'"(!toirt'. il dps procédés pour préparer cei ttlu('uronidéJ5 et tl des compositions pharmaceutique en contenant.
Ces nouveaux 11 ,17-bis# oxycéno-20-câto-prgnAne !?;luc\!r(!nidl5 à noyau A non saturé, notar1"1ént les ll,l? bis¯oxy''i'no¯2cocét!" 2l- hydroxy- rrérnan6 21-r.-lucuronirlé5 à noyau A non st<.u.'r , tout en ;''CH '- dant l'Activité atiti-inflammatoire caractéristtqnr. '-) # "<>²'tt- sotift dif rirent de la cortisone ,n!' eut d * 1 euru LI -t.?r1vôs, de la prednjRolonR dc la r.rïnipniono, par le fait qu'ils sont remarquablement exol"1pt d'effets secondai- res tels que l'action ulc'rog;:"ne, l'atrophie adr<'n l<', 1 fin- volution du thynua et l'a'l1airis8I3rnent, qui rueultent d'un** administration prolongée des st,ro'!ri5 L-nti-inf1 (JY'MIl.to1 r:!S s'\s"1cntio'moEs. tes nouveaux 21-clucuronides de 11,17-bjs-oxyt'no...
2o-cto...21-hy Jroxy...stéro!deis à noyau A non saturé rl lu c.'rîe anti -inflammatoire du pré?nane qui sont pr6fl.r3 dans le ca- dre de la présente invention, peuvent f-tro représentés cotnma ::-it:
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
dans laquelle Z.-CH2 désigne le radical d'un 3.l,17 bla-oxyg<5nor 20.mç6to,-21,.hydroxy.,ot4rolde à noyau A non saturé de la série
EMI2.3
du prégnane, dans lequel un des atomes d'hydrogène en position 21 a été remplacé par un reste glucuronide.
EMI2.4
Ces préférés de xx,a,7biroxygno- 2t?,çéxastérpdea à noyau A non saturé de la série du préghane,
EMI2.5
peuvent se préparer par réaction du anéroïde correspondant à
EMI2.6
fonction alcoolique libre en 21 avec un dtr3.fJ..acya..a-Duca- pyranoayl bromure)-uronate d'alcoyle, de préférence du (tri-*0**< 4cètylo.cz->gluçopyranosyl tramue)urona9 da méthylej, de tnanièoà re a former du idrad-21.y...r..C..acy,..D lucor;rranoaidea. uronate dta7.acyle plus particulièrement le (atéroïd-21-yl tri" 0.&cgtxp,.lucopY:'noaii..uranate de méthyle, qui est en-'ut-! te rais en réaction avec un agent d'hydrolyse alcalin, de ma-m nière à former le oel correspondant du 21-glucurontde de atéroïde.
Ces réactions peuvent être chimiquetnent représentées
EMI2.7
comme Suit
EMI2.8
<Desc/Clms Page number 3>
Dans ces formules, Y désigne un radical acyle, R désigne un
EMI3.1
radical alcoy.c3, M désigne un cation, Z.H20H désigne un 11,17 bis..ocygëno-0-céto-stéraide non saturé dans le noyauA de la série anti-inflammatoire du prégnane et Z-CHg a la signification indiquée plus haut. Le sel du glucuronide de stéroide de
EMI3.2
0peut 8tre transformé en acide libre de glucuroniderstérolde par réaction avec une résine échangeuse de catione sur le cy- cle hydrogène, bien que le produit obtenu soit instable dans des conditions acides.
EMI3.3
Les 21-glucuronides de I.,17-bie. oacygbnr-0-.céto'1 hydroxy-stéroldea non saturée dans le noyau A de la série du prégnane se préparent avantageusement par réaction du stércide à fonction alcoolique libre en position 21 avec le (tri-0-
EMI3.4
acyl.a..D-glucopyranosyl bromure) - uronate d'alcoyle, au sein d'un hydrocarbure solvant, tel que le benzène, en présence d'une base telle que le carbonate d'argent, et par chauffage du mé- lange obtenu à une température élevée. Au cours de la réaction, la coloration du mélange réactionnel passe ordinairement du jaune au marron et, lorsqu'on utilise du carbonate d'argent comme base, le bromure d'argent produit au cours de la réaction reste en suspension dans le mélange réactionnel.
La solution contenant le produit de réaction stérolde-uronate est alors séparée du bromure d'argent (ou autre bromure formé comme sous-produit) et la solution filtrée est alors évaporée jusqu'à
EMI3.5
siccité, de manière à former le ll,17-bis-oxyéno -20-céto.. prégnane-2.-yl-.tri...0-acylaIglucopyxansside à noyau A non saturé -uronate d'alcoyle correspondant, qui est avantageuse- ment purifié par chromatographie sur da l'alumine activée en utilisant des mélanges de benzène et de chloroforme comme sol- vants d'élution.
La réaction d'hydrolyse, qui s'effectue de préférence ce
EMI3.6
dans une atmosphère d'azote, est de prp.féren7 exécutéoEf, en mettant en présence, au seind'un solvant alcoolique inférieur, tel que le méthanol, !le 13 ,17-bis-oxygéno-20-céto-prégnane-21-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
yl tr3..(ï..acyl--1- ,.ucopyranosiie à noyau A non saturê-uronate d'alcoyle et un alcoxyde de métal tel que le méthoxyde de sodium, en agitant le mélange obtenu à température ambiante, pendant 30 à 60 minutes, et en ajoutant ensuite à la solution de réac- tion une solution aqueuse alcaline, de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum, et en agitant le mélange aqueux obtenu à température ambiante pendant 30 à 60 minutes supplé- mentaires.
Lorsqu'on utilisé de l'hydroxyde de baryum, le sel de
EMI4.2
baryum du 21-slucuronide de ll,.fi-Ysis-oxyXéno..2l-hydroxy.t- céto-prégnane à noyau A non saturé précipite dans la mélange aqueux et est avantageusement récupéré par filtration. Ce sel de baryum est transformé en un autre sel pharmacologiquement acceptable, par exemple un sel de métal alcalin, tel que le sel de sodium, un sel d'ammonium, le sel de choline, un sel
EMI4.3
d'amino-acidc basique, tel que le sel d'arginine, etc, en dis- solvant le sel de baryum dans une quantité minimale d'eau et en mettant la solution aqueuse en contact avec une résine é- changeuse de cations du type carboxylique agissant sur le cy- cle de métal approprié, par exemple le cycle de sodium.
La solution aqueuse obtenue du sel de métal alcalin désiré, par
EMI4.4
exemple du sel de sodium, du 21-glucuronide de .1.,.?Si.s-o3ty gna-2x-hydroxy-.ZC-càta.prépnane à noyau A non saturé, est alors évaporé à basse température,de préférence, par séchage par con- gélation, on sorte que l'on obtient le sel de métal alcalin de
EMI4.5
2,..glucuron3de de ll,,1?-bis-oxygéno-21-hydroxy-20- céto-pré... gnane à noyau A non saturé sous forme sensiblement pure.
La réaction d'hydrolyse peut également s'effectuer en mettant en présence, sous azote et en solution dans un
EMI4.6
alcool aqueux, de préférence, du méthanol aqueux, le (11,17-bis- oxygéno-26-céto-prérnane-21¯yl tri-0-acyl--D-.lucanyranoside à noyau A non saturé )-uronate et un alcoxyde de métal tel que le méthoxyde de sodium, en agitant le mélange obtenu à
<Desc/Clms Page number 5>
température ambiante pendant environ 30 à 60minutée, pendant
EMI5.1
lesquelles le pH passe de plus de 12 à envirarE3.
On préfère ordinairement employer une quantité inférieure à la quantité sto cùiométriq\1e d'un alcoxyde de métal alcalin et, en particulier, utiliser seulement un équivalent moléculaire de celui-ci, auquel cas l'hydrolyse dos groupements acyle s'effec- tue par échange d'ester avec formation concommitante d'acylate de méthyle qui peut être aisément séparé du sel de métal alca-
EMI5.2
lin du g1 uC'uronid e formé par saponification du g1uerronate ester, par simple évaporation. Il est particulièrement sur- prenant que la réaction se déroule de cette manière, sans for- mation appréciable du sous-produit indésirable, acétate de mtal alcalin.
Le mélange réactionnel est filtré, évaporé jusqu'à un petit volume ot dilué à l'éther. Le précipité qui se forme est récupéré pnr filtration, lavé à l'éther et séché, en sorte que l'on obtient le sel de métal correspondant (par
EMI5.3
exemple le sel de sodium) 21-glucuronide de 11 17-bis-Oxyr,Ó'10- 21-hydroxy-20-eéto-nré±nane à noyau A non saturé.
Par ces modes opératoires, on obtient des dérivés phar- msca3.o,iqErcent aceptables, en particulier des sels avec des métaux alcalins et alcalino-terreux, de la choline, dos amino acides basiques, etc, de ;lcuronf3ea de 11,1?-hia-axyno- 21-hy3raxy-20..ctonrégnanA A noyau A non saturé, tels q'1, par exemple, les glucuronides des lI,'L;.his-ocyno.'1-hyiroxy>(.. , cêto-5t!r""!rI"3 à noyau A non saturé de la série anti-inflaima- toire de praenane: cortisone, hydrocortisone êt 4 1 -Isomère de cpux-cij prednisone et predniolo"; 1 6 ct; ou 16-hydroxy. dérivés ( y compris acétonides) des composés précédents ;
des dérivés d'un quelconque de ces composé comportant des substituants fluoro- chloro ou bromo attachés aux atomes de carbone occupant les positions 6, 9, 12 et/ou 16, et/ou des substituants méthyle attachés aux atomes de carbone occupant
EMI5.4
les positions 2, 6, 12, 15 et/ou 16, etc. Sont pnrt5cuHàre¯
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
ment intéressants, les sels de sodium des 21-glucurcnides de 6,16-dintéthyl-cortisone, de 6,16-diméthyl-hydrocortisone et leurs dérivés, ainsi que leurs (3,2-c) pyrazolo dérivés.
Les exemples suivants illustrent des modes d'exécu- tion de la présente invention. Ces exemples sont donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
EMI6.2
t:x==:P., A un mélange sensiblement anhydre d'environ 0,015 mole de l1,17-bis-oxygéno-20-cdto- prénane à fonction alcool libre en 2:1, et à noyau A non saturé, d'environ ,0:
-noie (envi- ron 7,40 g) (le carbonate d'argent et d'environ 350 ml de benzè- ne, dans un appareil de distillation équipé d'un agitateur et à l'abri de l'humidité, on ajoute une solution sensiblement an-
EMI6.3
hydre d'environ 0,02 mole (environ 8,00 g) d (triU.-acétyl- a-D-g'Lucopyranosyl bromure)-uronate de méthy.Le dana 50 ml de benzène, en l'espace d'une heure, tout en chissant le benzène du mélange réaetionnel par distillation, à una vitesse en- siblement équivalente. Au cours de la réaction, la coloration du mélange passe du jaune au marron.
La distillation du benzène
EMI6.4
est poursuivie pendant 4(1 minutes supplémentaires, aprf a quoi le mélange réacticmnel est refroidi jusqu'à la température am- biante et le bromure d'argent formé au cours de la réaction est séparé du mélange par filtration. La solution filtrée est évaporée jusqu'à siccité sous vide, en sorte que l'on obtient
EMI6.5
le 11,1? b3.s-oxyna-20-céto-prérana-21-yl-*ri-t7-.aeétr7-,.non '* D-glucopyranosida à noyau A/saturé uronate do méthyle corres- pondant avec un rendement se rapprochant du rendement théori- quement obtenable.
Cette matière est avantageusement purifiée, en la dis- solvant dans un mélange (9:1) de benzène et de chloroforme, en faisant passer la solution obtenue dans une colonne contenant environ 350 g d'alumine neutre activée et en éluant l'edsorbat
EMI6.6
obtenu, d'abord avec $00 ml de mélange rynZ0ne-chloroformo
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
(9:1), puis avec 800 mi de mélange benzène-chloroforme (4:1)
EMI7.2
(lesquels solvants n'éliminent pas une quantité appréciable de
EMI7.3
produit stéroïde de la colonne} et finalement" avec 4,5 litres
EMI7.4
d'un mélange (7:3) de benzine et de chloroforme.
Par évapora-
EMI7.5
tion du dernier éluat, on obtient le (ll,17-bïs-oxy±éno-20- cfito-pr6nane .-27..y1-tri--actyl'-I-lucanyranasici: à noyau A non saturé )-uronate de méthyle sous forme sensiblement pure i
EMI7.6
avec un rendement de plus de ')0..' de la théorie, En opérant de la manière décrite ci-dessus, mais en
EMI7.7
utilisant 0,02 mole de (tri-0-a,cty1-at-!7.,.!ca>yranosvl bromure)-. uronate d'éthyle au lieu de (tri-O-Qcéty1.-!X-D-l ucopyrthno8yl bro'11ure)-uronatc de méthyle, on obtient 1.c (11,3 7-bis-oxygéno# 20-céto-pré±nane-21-yl- tri-0-ac:ty.-rI3-r;lucapyranoside il
EMI7.8
noyau A non saturé)-uronate d'éthyle.
De manière similaire, en utilisant 0,02 mole d'un au-
EMI7.9
tre (tri.-(:-alcanayl-x-tl..rlueapyranasrl bromure)-uronate d'al- eayl'9, tel que par exemple du (tri...cl-pror1 o"y].( et-D-r,tucopyl'8... nayl bromure)-uronate de butyle dans le réaction précédente, on obtient le (a.1,17.bis-oxynno,2f-cto-prénan:-2i-.yl, tri-0- alcanoyl-0-D-glucopyranoaide à noyau A non saturéj-uronate dal. coyle, correspondant, tel que le (ll,17-bi8-oxygéno-26-céto- prégnane-21-yl tri-0-propionyl-p-D-gltkeopyranoside)-uronate de butyle.
Lorsqu'on fait réagir le 11, 17-bis-oxy?éno-20-céto-
EMI7.10
prénane à fonction 2alcool libre en 21, mis en'réaction avec
EMI7.11
du carbonate d'argent et du (tri-o-actyl-a-D..glucopyran06yl
EMI7.12
bromure)-uronate de méthyle, est de l'hydrocortisone, le pro-
EMI7.13
duit obtenu est du 17.,17c..dihydraxy-tf¯prdnfe-,20-dione- 21-yl tri-0.-acétyl-(-p-lucopyranoside)-uronate de méthyle. De 111&"le, lorsqu'on utilise de la prednisolone comme 11,17-bia- oxygéno-20-céto-pr-gnane 1 noyau A non saturé et à fraction alcool libre en 21, on obtient dy (ll!3,17a-dihydroxy-l,4- prrntdine-i,21-li,onE-?1-yl tri-0-acétyl-R-D-plucopyranoside)- uronatc de ,"éth,.le; \ max 2te m, L;;'. 197. De mme, lorsqu'on 14
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
utilise de la 16 -méthyl hydrocor-cisone comme 11,7,'-.bis-oxazrno.
20-céto-prégnane à noyau A non saturé et , fonction alcool libre
EMI8.2
EMI8.3
en 21, on obtient du (16a.mthy3,-..,3.'c-tüzydror.y.y¯nrérrnne. , 320..d.dne.2.-y1 tt'3.-G..acôtylD.-glur.cpyranoaidei-txr4nato de méthyle A max 2 mllî K environ 200.
Un appliquant le mode opératoire décrit ci-dessus et, ! i comme réactifs, le 1.,7.-b.s-oxydnd.2t?-rstc rane à fonction j
EMI8.4
EMI8.5
alcool libre en 21 et à noyau A non saturé particulier et le
EMI8.6
EMI8.7
(tri-0-acyl-a-D-glucopyranosyl bromure)- uronate d'alcoyle in-
EMI8.8
diqués dans les colonnes 2 et 3 du tableau suivant, on obtient
EMI8.9
le ll,17-bis-oxygéno-20-céto-pr gnane-2l-yl tri-O.ac3r1t7. ' lucopyrancside).-uronate d'alcoyle correspondant indiqué dans la colonne 4 de ce tableau : ...
EMI8.10
ïs l.l, l'7b1 t-oxyéno-?.(3. t tri-4..aau7,-a-1).. 11,17bis-ox'faén2 j sai céto-prégnane à fonc- flucopyranosyl céto-nrértan2y. nue tion alcool libre en ,brO"1l1re)-1.Ironate tri-O-a.cyt-J3-n...glu...
21 et à noyau A non d'alcoyle co yranoai,le à noyau saturé A non saturé )<-uronate ' d'alcoyle 1 16a-méthyl. predni- (tri0-acéty.-a- (l6x.artéthy1.22,kx- solone ±)...glueopyrarl')syl dihyr:1roxy-l,Jt-prégnaiè- bromure }¯1JrOnatp ne-3,20-dione-1-yl de methyle tri-0-acétyl-g-D-.glu. onpyranoside)-ruronate
EMI8.11
<tb> de <SEP> méthyle <SEP>
<tb>
EMI8.12
2 16N..mcthyl predni- (tri-O-acétyl-a- (l6?-méthyl-llp,l7a 8010ne D-lucopyranosyl dihydroxy-l,4-prêgnadiè bromure -urona. ne-3,20<-dione-21-y1 te de méthyle tri-0-acétyl-N.Dwc'Lu. copyran05ide)-ronate
EMI8.13
<tb> deméthyle
<tb>
EMI8.14
3 9a-fluoro-16a-méthyl- (tri-0-acétyl-a- (9a-fluarnwl6anéthyl,- prednisolone D-rluconyranosyl lla,l..cahydrar.v-1,4.
. brmure)-oronate prénadine.5,20-dione. ; de méthyle 21-yl tri-0-acâtrl. t7--a;Luco yranoside)-
EMI8.15
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI8.16
4 9c-luoro1&-léthyL (tri.-0-acétyl-a (9a-fluoro-1.6?-méthyl- prodnisolone D-gluconyranosyl 3.1tc,1?a:-ihycirory1,4 bro!ur'e')-''ronate pré?nadiône-3,20-dione- de méthyle 21-yl tri-0-acéty7. .. D-l.;lucopyranbs1de)-
EMI8.17
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI8.18
5 6a-méttiyl predntsolone (tri-0-propionyl-. (6x-méthvl-11?,I'?a.di- te a-D-.ilacopyrano- hyrIro>.-y-l,4"'prép,nadHne- syl bromure)- nro- 3t20-dione**21-'yl tri<-0- ' nate d'éthyle propionyl#-'D-p'lucopyra ,1 g rosi da a. uronaé d' étyle
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb> tableau <SEP> (milite)
<tb>
EMI9.2
6 6a-f]noro prodni- tri0- rapionyt..
(6IX-fl uoro-l1, 17 -dihydro- solone a-D-Mlucopyranosyl xyl,t-r,nxdinr.3,2Q- bromtire)-iironate dione-21-yl trl-O-pro- d ' éthyle nïnzt 1;.' i7-trlzcopyrano atd'')*-uronate d'éthyle 6a,1 ba-d.méthy, ( tr.-0-acëtyl-a-D- I ba, t ôflcc..d.mdthyl. t 1 ,1'a- prednisolone glucopyranosyl bro** d.hydray-1,.-pr,gnadiae- mure}-uronate de mé- 3.20-.d.ons.2t-yl trî-0-acé-
EMI9.3
<tb> thyle <SEP> tyl-P-D-glucopyranoside)-'
<tb>
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI9.4
9 6,t6a-dimëthyi..qt ttri-0-acétpl-aIl- (fiel&adimthy.-t1,1?a ,1?a, 2 i-trihydra- glucopyrancayl bro- dï,hydrocy--t ,,4"-prgaatri xY 't , r, 6-.prgna3di mure)-uronate de ène--3 r 2C.clions-21 -y.
tri-0- ne-,2t3-diona méthyle aaéty.--D-gl.ucoprranos3de
EMI9.5
<tb> -uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI9.6
9 9a-f.uoro-1ahy (tri-0-acétrl a-D- (aa-fluoro-1 t ,16a,1?4- droxy-prednisolone glucopyranosyl bro- trihydroXY-1,4-prégnad1êne- mure)-uronate de >,20-dione-21-yï tri-0-acé- méthyle tyL--7.glucapyranaside ).
EMI9.7
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI9.8
10 8a.fluoro..6,16a-di.
(tri-0-benzoyl-a-D 9af.uoro.b,lôa,dirëthyl m6thyl-t 1 ,17a,21- -glucopyranosyl bro- i t , tia-dihydroxy-1,4,f-. trihydroxy-l,1,6- mure)-uronate de bu- prégnatrlène-3f20-dione-21- prégnatriène-3 20- tyle yl trî-0-benzoyl-p-D-gluco- dione pyranoside)-uronate de bu
EMI9.9
<tb> tyle
<tb>
EMI9.10
t 17a-21-dihydroxy- ttri-U-butyr3tl-a-D- 1?a-hydroxy-ia1.14-prgnè- 1-allogrégnène-3#11 glucopyranosyl bro- ne-3s11e20-trione-21-yl tri- 20-trione mure)-uronate de pro- 0-butyryl-P-D-glucopyranoai-
EMI9.11
<tb> pyle <SEP> de)-uronate <SEP> de <SEP> propyle
<tb>
EMI9.12
12 9 -fluoro-lipel7ete (tri-0-acetyl-ct-D- tcafl.uoro.t 1 ,1 Ja-dihydro.
21-trihydroxy-1- glucopyranosyl bro- xy-1-préEnène-3 20-dione-21 prégnène-3 20-dione mure)-uronate de mé- -yl tri-0-actyl-D-;l.uco
EMI9.13
<tb> thyle <SEP> pyranoside)-uronate <SEP> de <SEP> mét-
<tb>
<tb> thyle
<tb>
EMI9.14
13 119 17a 21-t ih tri-0-acëtyl-a-D-glu- ! 1 , i?a-d.h Y drn - ' L"3. 2 ' dro 3,2-cy copyranosyl bromure)- pyrazolo-4-prégnène-20-one- razolo-4-prégnène- uronate de méthyle 2t-yl tri-4..ucêtyl-pD-glu..
20-one copyranos1de)-ut"Onate de
EMI9.15
<tb> méthyle
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
TABLEAU ( suite )
EMI10.2
14 9a-!,'l.uoro-11 ,?a,21.. (tri-4.-rcétyl- t9u-flu 11 ,1?a-dihy.. trihydroxy-3,2-c' (tri-oc6tyl- droxr, ?Jp2 , pyrazolo pyrazolo-4-prégnène- bromure)-uronate t- P ré ne-20-ane21- g tr 20-one de méthyle -o-acétyl-(3-D-glucopyran()looo
EMI10.3
<tb> side)-uronate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> ' <SEP>
<tb>
EMI10.4
15 9a-fluoro-l6c-!aëthyl (tri-0-ae6tyl-a-D- (9a-.uaro-1a-mthrl. t ;
1,1, ,17a,21-trihydroxy- glucopyranosyl brio- 1?a-.d3.hydrocy.,3,x.c ±--3,2ej pyrazolo-4- mure)-uronate de pyra2olo-4-prégnène* 2S- one ! prôgnène-20-one méthyle -2t-yl tri-o-acétyl-(3-D- glue opyrano side ) ""'1.l'ono.te
EMI10.5
<tb> deméthyle
<tb>
EMI10.6
16 î6o-mêthyl-UP,17a,21- (tri-0-acétyl-a- (16a-mthyl-1' ,i,a-àihy trihydroxy-L 3, 2.-c D-glucopyranosyl dzroxy-3, 2-c" p7razolo. pyrazo1o-4-prégnène-20 bromure )-uronate 4-prégnène-20-one -one-21 ' -one de méthyle yl tri-0-actyl-I-g.uaor ' pyrancside)-uronato de me*'
EMI10.7
<tb> thyle
<tb>
EMI10.8
17 Cortisone (tri-0-acétyl-c- C 17a-hydraxy-:
4prénie..3 D-glucopyranosyl 1102'.tr3.ane?h-yl tri-o. j bromure)-uronate acétYl--D-glUcopyranOS1de}l- de méthyle -uronate de méthylê ! le 6,16a.dimthyl-t 1 , (tri-0-acétyl-a- (6,16a-d3métliyït t "'ta 1 a,21-t ihydraxy- D-glucopyranosyl dihydrxy--:12-e pyrazo-} 392-o ¯7 pyrazolo- bromure)-uronate 1G-.4,6..,pxdgnad.xe-.2p-onerw ; ,6-prgradLëne-20- de méthyle 21-yl tri--acéty3.-b-.glv.. one copyra.aoE:ide }nuronate de
EMI10.9
<tb> méthyle
<tb>
EMI10.10
i 19 6ti6a-diméthyl-11p, (tri-Oacétyl-a- (6,16tt-diméthyl-11,1cx- 17aa21-trihydroxy- -D-glucopyranosyl dih drcxy-2t.phnyl,.,,3s2, 2 t..phdnyl--3 r 2-c",)' bormure)-uronate c,pyrasolo, ô.préad3,*. pyrazolo-4#6-régna- de méthyle ére.20.-one.2.
yt tri-O-a- dïène-one céyl--D-glucopyxaztzde ).- ! uronate de méthyle 20 6,16a.-diméthy311 , (tri.-0-acëtyl-a-D- ( 6,16a-dinaôthyh11 ,1 Ta- 1 17 t21-trihydroxy-. glucopyranosyl d3.hydro,3c3r-:ib-prégnadine 4 6-prégnadiène-3, bromure )-uronate 3,2..dione21-yl tri0.acé. 20-dione de méthyle tyl--D-glucoPyran081de)- j
EMI10.11
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
@
EMI11.1
SXIvMPI.q 2.
On dissout environ 0,005 mole de (1I,1;'-bis-oxyr.no ,O..c; to-nrcnane-21-yl tr1-0...acyl...-r1Itcopßrnno:sidG à noyau A non saturé )-uronate ritilcoyli- dans environ: 70 ml de méthanol.
A la solution obtenue, on ajoute environ 20 ml d'une solution environ 11 de mthoxyde de sodium dans du méthanol. Le mélange
EMI11.2
obtenu est ar,i t6 sons azote tu température ambiante pendant environ i0 minutes. Au mélange obtenu on ajoute alors, gotitte à goutte et en agitant, environ 250ml d'une solution aqueuse
EMI11.3
environ 0,1 'A d'hydroxyde de baryum, (in sorte qu'il se forme un précipité.
La suspension obtenue est agitée à température ambiante pendant environ sis0 minutes suppfnentaira et la ma- t3.re précipite'? est récupérée par filtration, lavéo au rnltha- nol jusqu'à neutralité et séchée, en sorte que l'on obtient environ 0,001 mole de sel de baryum du 27.-nlacTronirin. de 11,17- b1s oxypéno-2l hydroxy-20-céto prér;nane a noyau A non saturé. une quantité supplémentaire da matière est récupérée par filtra- tion de la liq1.1el)r-mre et par repos de celle-ci à 0 c:, On dissout environ 0,001 mole du sel de baryum du 21- glucuronide de 11.,1?-b3 s-oxyp,.dno-21-hylraxy.2fl..ceto..prcamrne à noyau A non saturé dans une quantité minimale d'eau à tempé- rature ambiante et on filtre la solution obtenue.
A la solution
EMI11.4
filtrée, on ajoute envirori' ,i0 p d'une résine échanguuse de ca- tions dl.1 ,y.pe carboxylique (par exemple la résine kimberlite IHC-50 fabriquée par Rohm & Haas Company, Philadelphie, Penn- sylvanie) fonctionnant selon le cycle sodium et le mélange est agité à température ambiante pendant environ 30 minutes .
La solution de réaction est séparée de la résine (par exemple par filtration ou décantation), extraite à l'aide d'un hydrocar-
EMI11.5
bure halogène, tel que le chlorure de mt5tliyl no, (de façon à extraire le 11,1?. bis-ax5ldna.-.?1-hydroxy-2-céto- prpnane à noynu A non saturé qui peut tre présent), et évaporée jusqu'à siccité à basse température (par exemple en séchant par congela-
<Desc/Clms Page number 12>
tion), ce qui donne environ 0,001 mole de sel de sodium du 21-
EMI12.1
glucuronide de 11,17-bis-rsxyênowl,.hydroxy-Q-Cétcrrdnans à noyau A non saturé.
En opérant de la manière décrite plus haut, mais en utilisant la résine échangeuse de cations carboxyliques sur un autre cycle de cation métal, par exemple un cation métal alca-
EMI12.2
line, tel que le cation potassium (K + ), un cation de métal alêi câlin, tel que le cation:
calcium (Ca +. , etc, (au lieu du cyw *le sodium), on obtient le sel de métal correspondant du 2l"' glucuronide de 1?:,17bis-bxyéna 2l.hydoxr20 cétd.p^égane à noyau A non saturé, tel que le sel de potassium du 21-lu- curonide de 11,.i-bis-axyéna lhydrdacy20.cétripréd e â noyau A non saturé, le sel de calcium du 21-glucuronide de 11.,17-bi.s-nxy3éno.-21-hydroxy.f?cteprnane noyau A non saturé, etc.
EMI12.3
n opérant de la manière décrite 01-dessu8, mais en utilisant du 11,1?bia-axyna.cJ-cêto.;vane -21-yl tris acétyl-pD-e,liicopyrinnoside à noyau A non 3tturê)-urehate de méthyle, comme matière de départ et la résine éehangeuse de cations carboxylique sur le cycle sodium, on obtient le sel de
EMI12.4
sodium du 21-lucuronide de lltlb.s.ox3rano2..hydraxya. céto-nrésnane à noyau Je non saturé.
Lorsqu'on utilise comme matière (ie départ, dans le mode opératoire décrit ci-dessus, du (11,17aihydrÓxy-l.- précnn.j,0-riione 2-yl tri-(7actyl...,ucapyandide). uronate de méthyle et lorsque la résine échangeuse de cations carboxylique est utilisée sur le cycle sodium le produit
EMI12.5
obtenu est le sel de sodium du 21-glucuronide de 11..fx,i.- . trihYdroxy..tt-prr1ne3,2c7.diane, De manière similaire, en utilisant comme (ll 17-bis-oxygéno-2O< eoto<>*pré0nane 21*yl tri-O-acyl-...D-±1'lucopyrar!osjde à noyau 2 non saturé)* uronate d'alcoyle dp départ dans le modo opératoire susdècrlt de
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
i11;3,a-dl.hydrcryr-i,ti.xrnaliètte-.,'.'tl.dione l.y'i V'r0*" aCty1 N¯I.;? lCOpyrannsita j..rronat de mthyle suivant te cycle de sodium, on obtient le sel ie sodium da 21.lu;an.da de ;
.7,,.7a,21 trihyvroxy-14-rrF'.nartine 3,2t3.üone, It lix 246 ms; E;<'.l67, De mi;Mme, lorsqu'on utilise du (16ct-m6thyl-1 It 1.?a-dihydroxy-t-préxnne.-3,'.-diono-21. yl tri-0-ar.étyl-).t.
,lucopyranoside)- uronate de niéthyle comme matière da,rd,art et lorsqu'on la résine échangeuse de cations carbaxyli.t.y est utilisée suivant le cycle sodium, on obtient la sel de: Sodium du 21-glucuronide de la-tndthyl-I1(,Z7a,21-trihydroxy ,.pr- n.:ne i.2C) ctioncr, Hn anrliauant le mode opératoire ruadécrit etMI utilisant conan 1 matière de départ le ill,l'- h3 s-oxypna.:-2t.. c<5t-nrfnane-21<-yl tri.Cj..acyl- D clucopyranaside A noyau A non saturé)- uronatû d'alcoyle particulier indinué dans la colonne 2 du tableau suivant, on obtient le sr? de sodium du 1 lucaroniio de ll,3.7-bxs--oxyp'<sno-2l-hydroxy-/i0-céto-prég-> nano à noyau A non saturé correspondant indiqt,* dans la colonne
EMI13.2
3.
EMI13.3
Es- ill,l.-bï.s.oxyrno-20..cCo- Sol do soûixm du 21-l7tucu1"oni- sai. nréfnano-21-yï tri-0-acyl- de de ll,l?-bls¯oxyf:énQ-21 n ;:
-t7..c' uco vranaside noyau hydraxy.0. r,anrr,nane à A non snturé)-'11"o!"late d'al- noyan A non saturé. ozle 1 (t6a-nnf;thyl-llj3,l?a-d-ihyiroxy- sol ri s:iitm du 21-ffluouro- l,4-prârnldinp->,20-dione-2î- nldu rie l6a-<néthy\-lip,17a, yl- tri -()-1l('.:ty1-:'-J-:-l uropyra- 21-trihy:1roxy-l, 4-pr.nad ino- noiie)m:ro:nate de m6thyle j,20¯dibne 2 (16;o.!!Iéthy'.-lJ '"1, 17-<iihy,iroxy- ...1 ria 51') limD du 21- ';r..ri.-nûi r.-3,20-dione.-I.y, tri- p:1nt")!r"nMc do 16- 0arcayl;-I)..1 'lcopyrMo::lidl1')- l11étl';,1-11 p, Us, 21- uronate ie 'T1thyl e triw,irnxy-1,;*. nr$ trzrd'nr.. i,:
?0-t3fonc
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
tableau (suite)
EMI14.2
3 {9tt-.fluoro-l6c-méthyl-p, sel de sodium du 21-gluouyo 17a-dihydroxy-1,4-prégna- nide de 9a-fZuoro1ba-catiyl diène-3,20-dione-21-yl tri 110#17 #21-tri,hyOxoxy"1#4çm -0-acétyl-p-D-glucùpyrano- prégnadiène3,20-diQUe
EMI14.3
<tb> side)-uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI14.4
4 ( 1 a-t'luoro 1 b-méthyl-11 , sel de sodium du 21-glueuro- 17u-dihydroxy-',4-prégna- nide de9a-fluoro-.t6...ntétly. diène-3#20-dione-21-yl tri- 11,??a,21-trihydroacy 1, 0-acéty-p-D-glucopyranoside)- prégnadiène-320ione
EMI14.5
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI14.6
5 (ba.
mëthy7.11 ,1?a-dihpdro sel' de sodium du 2glucuro xy-l,t-prégnadiène-3,20-di nide de 6a-xéthy.1 t,1?,21, one-21-yl tri-0-pro ionyl- trihydroxy.l,k-Pré,ad.r$3, -D-glucopyranos1de}-urona- 20-dione
EMI14.7
<tb> te <SEP> d'éthyle
<tb>
EMI14.8
6 ba-fiuaro-11 ,1?a-dihydroxy- sel de sodium du 21 iuctuo t ,.-prégnadiéne-3, 20-dione-21 nid6 de 6a-fluorp-lip 0 17 21.
-yl tri-O-propionyl-p-D-gluco- trihydroxy-1,1-Prégnad,t.7*,
EMI14.9
<tb> pyranoside)-uronate <SEP> d'éthyle <SEP> 20-dione
<tb>
EMI14.10
7 ( ba,16a..diméthyl1 t p s 17a-dihy- sel de sodium du 1-g1uouro. droxy-1,4-prégnadiène-3,20Mii- nide ûo ba,16a.dl.méthyl'f t r if one-21-yl tri-0-acêtyl-p-D- 21-trihydroxy1 s4-;régntdi ne ' glucopyranoside)-uronate de 3 20-dione
EMI14.11
<tb> méthyle
<tb>
EMI14.12
9 f 6,15a-diméthyl-11,'!?'a-dihy- sel de sodium du 2lghzcuro drar.1 a6 rdnsd3éne G niât de 61sémé i1;1'éi ëCM3. ,pJ..O..n.o4tyl...p-- a-tyihydroxy-,4M' glucopyranoside)-uronate de -3t20-dione
EMI14.13
<tb> méthyle
<tb>
EMI14.14
9 9a-iluorot t ,16a,1?u-trihydrcxy sel de sodium du 21-glucuro- -1,J-Prégnadiène-3rl.one. nide de 9-fluoro-11,16tt,17.
21-yl tri-t3-acétyJ..---glua4py- 21-t°trahydraxy-l,lt-.prégadinr
EMI14.15
<tb> ranoside)-uronate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> -3,20-dione
<tb>
EMI14.16
10 (9o fluoro-6,i6a-diméthyl- sel de sodium du 21-glucurot- 1 i ,1?a-d,ihydroxy.1,4 r b-Pré- nide de 9a-f l.uoro.6, t âa,,di.métky, gnadiène3r c0-dione-21 yl, tri- 1l,tfiarZl-tr3.hydroxy..tlb.
O-benzoyl-p-D-glucopyranoside ) prégnatriën,e-3r2tione
EMI14.17
<tb> -uronate <SEP> de <SEP> butyle
<tb>
EMI14.18
11 (17o¯hydroxy->î-alloprégnène-3 sel de sodium du 2t-glucm*0f t t,2t7-tr.one-21yl tri-0-buty- nide de 17a-'l.dihydroxyl ryl'-p-D-glucopyrttno aide )-uro- alloprégxténe.-3,1 t , 2f.tr.oua
EMI14.19
<tb> nate <SEP> de <SEP> propyle
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
tableau ( suite )
EMI15.2
iz (9a..fiuoxw.l 1 , t?'a-di.- ael de sodium du a1- lucuxo. hydroxy-1-prégnène-3t20 nide de 9 i"luarc-lt,ta,2t -dione-21-yl tri-O-acétyl- trihydroi-p,rn,ène.3.'w- ..D...gJ.ucopyranQsi4e )-1.4..""0- dione
EMI15.3
<tb> nate <SEP> de <SEP> propyle
<tb>
EMI15.4
13 (t ,t7a-dihydroaey-'"'3,2- sel de sodium du 21-g1ucura- . c/pyyazolo-4-prégnene-.20- nde de 1,t7<ï<Bt*-rihydïxy cne.29-y. tri-ü-r,cétyl--D.
nde de 1"7cxi21-rihYdroX1- ' one-21-yl tri-0-acétyl-p-D- L ),2-c,/pYrazo O-4-Prégnàne.20-
EMI15.5
<tb> glucopyranoeide)-uronate <SEP> de <SEP> one
<tb> méthyle
<tb>
EMI15.6
14 (9aluoro¯1ip 17a-dihydro- sel de sodum du 2y- lu curo- gncne2l?-one-2S-y7. tri-0 acétl nide de 9o -fiuoï>o '11p 17o*'21 ' gncne-20-one-el-yl tri-0-acétYl trihydroxy-)0 2'-c-i/ pyraat Xo 15-D-glucopyranoside)-uronate ¯4-prégnèite-20-one
EMI15.7
<tb> de <SEP> méthyle <SEP> . <SEP>
<tb>
EMI15.8
15 (ga.fluoro-t6a..néth -t t, t'a sel de sodium du 21" gluovxo.
. 4hydroxy -Z 3 2-c"/ pyrazolo nide de 9a-fluoro-laa..rnsthyl -4-préenène-20-one-21-yl tri-0 t 1!3, tia.21-trihydroxy..,-â -ctyl-p'-D-glucopyranoside )- pyraxolc..-prégnène.20:.one
EMI15.9
<tb> uronate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI15.10
16 fi6a-méthyX-11p t7a-dîhydroxy- sel de sodium du 2t-glucuro- /"3 2-c 7pyra2olo-4-prégnène¯ nide de t6o -méthyX-'lîp 17a 21 - 20-*one-21-yl tri-d3-acéty3-.D- trihydrasy,3,2-c""jPYraxo.o.l. glucopyranoside)-uronate de prégnène-20-one
EMI15.11
<tb> méthyle
<tb>
EMI15.12
17 (17c<'hydr9xy ''prëgnène<-3,t eel de 80dium 4ú21-g1ucuro- 20-tri ne-21-yl tr,-0-aaétY.
nide de a,2f-trihydroxr-t --D g,ucapyranoi.dej-uro- prégnène-3 #11 20-trione
EMI15.13
<tb> nate <SEP> de <SEP> méthyle
<tb>
EMI15.14
18 (6#i6a-dini(5thyl 11p 17a-dihy- sel de sodium du 21-glucuro dox"Yw,'"'e2^c% P3'aolatr,- nide de 6"16a-diméthy.-11,focr prégnadièn-2()-one...21-yl tri- 2f-tr,hydoxy-""32 c"" pyrazolo O-acétyl-P-wD-glucopyranoaide )- ...f..prégnadiêne-2arta /6e méthyle
EMI15.15
<tb> aromate
<tb>
EMI15.16
<9 (6,l6e-ditnethyl-1j!,l7a-d,ihy". sel de sodium du 2t'*glueuro*dxoy2 r phényl- 3, 2-c,.,/pYrw nide de fi, f ds.-di3thy1-i t , zolO-4,6-prégnad ène-20-one- 1 a,2f-tihrdroxy-2.phényX.
1¯yl tri-O-acétyl-p-D-gluco- 3 2.c"JpYra zalo-., 6-pr,égnar pyranoide)-uronate de méthyle àaine-20-.ona 20 (b,xba..diraéthy.-11 , f?a-dihy sel de sodium du 2i-glucuro droxyt"6prbadine-3,20-d. nide de 6i16a..diméthy2-f 1,1?x, one 2f-y2 tri-0-zcëtyl.-.D- 21-trihydroacy-1,,,6-pxégnadiène glucopyranoside)-uronate de 3 20-dione eadthyle
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
tL:Î.Ç'1 ! On dissout environ :.006 mole de (lX l7*b:
is*ôityj?éftô-> 20-cétQ -prégnanô-21-yl tri-'0aeyl*'j3*'D-' glucopvtlanoside à noyau A non saturé)- uronate d'alcoyle dans environ 40 mi de méthanol, A cette solution, on ajoute environ 1,5ml d'eau et aviron
EMI16.2
2,5 ml d'une solution environ 2,4 tl de mdthoxyde de sodium méthanolique. La coloration de la solution de réaction passe immédiatement du jaune à l'orange. La solution da réaction est
EMI16.3
alors attifée à température ambiante sous une atmosphère d; acrce, pendant environ 30 minutes, Le pH de la solution passe d'une valeur supérieure à 12 à une valeur d'environ 8.
Le mélange réactionnel est filtré, évaporé sous vide jusqu'à un peu Moins de la moitié du volume original (environ 20 ml).On ajoute de
EMI16.4
l'éther diéthylique, en sorte qu'il se forme un précipitét et on continue à ajouter de l'éther jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité.
La matière précipitée est récupérée, lavée
EMI16.5
à l'éther et séchée, ce qui donne le tel de sodium du 21**lu* curonide de .1,1?bis-oacyéno2,hydroxy.2o,oét prégnane â noyau A non saturé, avec un rendement d'environ 80% du rende- ment théorique,
En opérant de la manière décrite plus haut, Mais en utilisant une solution aqueuse méthanolique Contenant un autre
EMI16.6
afcoxyde-de métal, tel que l'éthoxyde de potassium (au lieu de diéthoxyrl'e de sodium), on obtient du sel de étàl alcalin* correspondant du 21-glucuronide de ll 17|J>bis o>±ygério-21ii4iydfôx>* 2d-céto'-'prñane à noyau A non saturé, tel que le sel de pôtâë- sfum du 21-glucurônide de ll,l?-bis"oxyséno21'*hydroxy20eétô' prénane 21 à noyau A non saturé.
rin opérant de la manière décrite ci-desslià,ffiai8 en utilisant du (ll,17'*'bis oxygéno'-20-'cétoprégnane2l-yl tri C*- aétyl.-;'-D-luco;uranhsidc: à noyau A non saturé}* uronate de ' méthyle comme (ll,17-'bia<oxyEéno-20céto*-prégnMe*.21yl tri<3<-f arl....7..Jiuooryranoside à noyau A non saturé )'-'uï'onat6 d'âletty-
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
le et une solution méthanolique de méthoxyde de sodium, comme
EMI17.2
réactif!!, on obtient le sel de sodium du 2t-;l ttctzronidr corres- pondant de ].l#l7-bib-oxyréno-21-hydroxy-20-céto-pr6v,,nane à noyau
EMI17.3
A non saturé.
Lorsque la matière de départ mise en réaction avec la solution aqueuse méthanolique de méthoxyde de sodium dans le
EMI17.4
mode opératoire précédent, est le (113,17c-dihydraxyt,...prégnb ne 3,2tt-dione-21-yl tri-0-actyl--tg3ucopyranosido-uronata de méthyle, le produit obtenu est le sel de sodium du 21.-g.t curonide de 3.1,17a,21.trihylraxy-.4-nrAnFzne..3,20-lione. De même, lorsque le (11,1'-his-asyrnn20-cta-rrmane-21y1 tri-O-acyl--D-glucopyranoside à noyau A non saturé)-uronate
EMI17.5
d'alcoyle utilisé comme matière de départ dans la réaction
EMI17.6
précé lente avec du :néthoxydo de sodium en solution aqueuse . méthanolique est du (113,17-dihydrtxy--1,1,.-prënadins-3,2U- dione-21-yl tri-o-acétyl--1ucoryraYloside)-uronate de mé. thyle, nn ohtipnt. 1 e sol de sodium tlis 21. 3,tcorawlids de 11{Î# 17a,21-.trihydroxy..l,rk-nrêgnadine..,2±. d.ane.
De mette, lorsqu'on utilise du (16c-méthyl- il?,17w-dihydrosry-.-prnnne..,,2C.. dione-21-yl tri-0-actyl--iJ..rl.izcopyrancstdeuranrte de
EMI17.7
méthyle comme matière de départ dans la réaction avec du mé- thoxyde de sodium en solution aqueuse méthanolique, on obtient
EMI17.8
le s?l de sodium du 21l.tzcjran.de de 16amthyl-liN,l,7c2. trihydroxy-4-prénnc '-3,20-diono.
Les (tri-0-acyl-a-D- glucopyranos/l bromure).uranataa d'alcoyle,, tels que le (tri-o-acétyl--D-lucoprao8yl brop ,'1l1rE> )-uronate de méthyle, utilisés comme matières de départ
EMI17.9
dans les exemples précédents, se préparent comme suit!
EMI17.10
un mélange d'environ 3.' g de ,luauronolctone, de 0,15 s de--. ",' > méthoxyde de sodium et de 100 ml de méthanol est agité à z>. température anbiante pendant environ 1 heure. La solution dA réaction obtenue est évaporée jusqu'à obtention d'un ai.rp w
<Desc/Clms Page number 18>
épais sous vide.
Ce sirop est alors dissous dans environ 70 ml d'anhydride acétique. La solution obtenue est additionnée, goutte à goutte et en agitant, d'une solution de 0,3 ml d'a- cide perchlorique dans 10 'ni d'anhydride acétique, tout en maintenant la température de réaction inférieure à environ 40 C.
Le mélange obtenu est laissé au repos à température ambiante pendant environ 15 heures, après quoi on ajoute encore 0,1 ml d'acide perchlorique et la solution obtenue est refroidie jus.. qu'à environ 0 C et maintenue à cette température pendant 15 heures supplémentaires. La matière cristalline qui se répare est récupérée par filtration, lavée à l'éther et recristallisée
EMI18.1
dans de l'éthanol, en sorte que l'on obtient du tét,..a-0"'l"LQétyl1"1 (3-D-glucopyranuronate de méthyle sensiblement pur.
En appliquant le mode opératoire sus décrit, mais en utilisant (1) au lieu des 100 ml de méthanol, environ 100 ml d'un autre alcool, tel que l'éthanol, le propanol, le but&nol, l'alcool benzyliquo, etc.., (2) au lieu des 0,15 g de méthoxy- de de sodium, environ 0,15 -0,2 g d'un alcoxyde de .sodium correspondant à l'alcool utilisé, par exemple de l'éthoxyde de sodium, du propoxyde de sodium, du butoxyde de sodium, du ben- zoxyde de sodium, respectivement et (3) au lieu des 70 ml d'an-
EMI18.2
hydrido acétique,environ '0-;
.00 ml d'un autre anhydride d'a, cyle, tel que l'anhydride propioniqua, l'anhydride butyrique, etc, on obtient le tétra-0-acyl-e-D-e-It-ico"yranuronate dtalcoyle correspondant, tel que ttra-0-propionyi--D-dluopyrar.rrate dtéthyle; le têtra..0-butyryl-(3-D-lucopyx anuronate de butyle# le ttra-0-actyl..r--luo.yranuxanc.te de benzyle, etc, Une solution d'environ 50 g de totra-0-acétyl* "D glucopyranuronate de méthyle dans environ 200 ml d'une solution
EMI18.3
à .30/ d'acude bromhydrique dans de l'acide acétique est re- froidie jusqu'à environ 0 C, et laissée à cette température pendant environ 15 heures.
Le solvant est chassé par évapora* tion de la solution de réaction sous vide à une température
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
inférieure à environ 40"C et la matière rée1ruaire est dis- soute dans 100 ml de chloroforme, La solution chloroformique est lavée avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, après quoi elle estséchée sur du
EMI19.2
sulfate de sodium anhydre, La solution chloroformique séchée est évaporée sous vide jusqu'à obtention d'un sirop. Le sirop résiduel est dissous dans environ 150 ml d'éthanol absolu, traité à l'aide de charbon de bois activé et filtré.
La solution filtrée est refroidie jusqu'à environ 0*C et laissée au repos à cette température pendant environ 15 heures. La matière cristalline qui se sépare est récupérée par filtration et sé-
EMI19.3
ch6e# en sorte que l'on obtient du (trI-O-acetyl-tX-O-gIt'co- pyranosyl bromure)-uronate de méthyle sensiblement pur.
De même, en utilisant d'autres xtra-t3acyZ-; D.,uco. pyranuronates d'alcoyle, tels que la ttra0T,ropi.onyl....t,. glucopyranuronate d'éthyle; tétrai 0-butyryl p-D-glucopyranuro- nate de butyle, le ttrr.'Jaaty.-T3 glucopyranuronate de benzyle, etc, dans la réaction précédente, avec une solution à 30;' d'aride bromhydrique dans de l'acide acétique, on obtient
EMI19.4
le (trl 4)- acyl- a -D- ±lucopyranosyl >4romure)-uronate d'alcoyle correspondant, tel que du (tri-0-proptonyl-a-D-glucopyranoeyl bromufe)...uronate d'éthyle, du (txiQbttyryi,a.DrlucapyranosyJ. bro''iurQ)-uronate de butyle, du (tri0acdtyl-a..D..;
lucayrana syl bromure)- uronate de benzyle, etc,
Ces nouveaux glucuronides de ll,17-bis-oxygéno-20-
EMI19.5
cto"'$téro1de â noyau A non saturé de la série anti-inlamma.. toire du prégnane possèdent l'activité anti.infll.amnato3re caractéristique de la cortisone et l'utilisation de ces compo- , ses n'entraîne qu'une faible rétention de sel et d'eau ou une faible atrophie adrénale. Par ailleurs, ces composés sont remarquablement exempts d'effets secondaires, tels que l'in- volution du thymus et l'amaigrissement que l'on roncontr.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
ordinairement rCë Une adMinistrAtion prolongée de st6t.ôtdeà arrbii.5.nrrtiao3.rts.
Ces composée sont Hotfriïaleiteht administrée à une dose journalise côffipgeable à celle Utilisa pour 14ad- rainietration du .â.,,b3.saryéna0crssbza9e à hbyed A non saturé, soit à raison d'environ 25 4 75 tu g pa1? U P6ue les ettcôromides de ddëtisone ou le glucuf0nidë& dfhydedd6tà tisons, à raioon de 2#5 à 10 mg par joue pour le gluouï'ohi.dë de redt3.rxano raison d'environ Oo25 a 5 itg par joui* dôftfc le c#as de g.r,lrrari,tte de dexaméthasomet bien que, en raison" de leur action anti-inflammatoire séleetivô (teftsibleffiênt exempte d'effets secondaires indésirables)* ces composés puità.
sent, en bas d* affections inflômmatéires graves, µtre idiftirtiâ* très z, deâ doses sensiblement plus dlévëosi sans risques d*e fets secondaires* tandis que, dans le cas d"affections moins gravas,-' ces composes peuvent souvent ttre administrés à deë doses sensiblement moindres , en raison de leuf effet atjaiirr. flam-tatoire prononcet à l'endroit de l'inflanationt bien quel
EMI20.2
en raison de leur instabilité relative en solution acide,
EMI20.3
ces lucuonï3es de ll,17 bis *oxygéno-20**eétd*>&térbïdôô- à noyau A non sature soient ordinairement administres *ât injection,
EMI20.4
ils peuvent également être administres par la voie buccale
EMI20.5
de préférence Ëélangés à et/ou enrobés d'une substance zoon à réaction alcaline nhartoaeolociquement acceptable feu dans une capsule à enrobage entérique.
J.-M Olucuronides de Il,l7-bl* *oygé'fte* 20*cétô*stéfôïdes à noyali,A non saturé de la série ai.3.nfla;rxatai.re du pilégeàhèl 2." Dérivés solubles dans l'eau et pharmaoloiquetten acceptables, de glucuronidea de ll,i7-bis**ôxygênô *20*ôét' ' stêtoldes à noyau A non saturé de la série a*ti*inflaffl>Sâtôiï4e du.prégnane.
3 Sel de sodium dé 21-slucuronide de 'L,.5.3;riP drcyl, tk.pzsr, acl irie3. C'dïtrte.
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
4,- Sel de sodium de 21-glucuronide de .6a-méthyl,-11, 17c,21 trihydroxy-4-nrégnène¯3,2Q-dlone.
5.-. Sel de sodium de 21-gluciironide de l6a-mÓthyl-ll, l,a,?.1-trihydroxy..l,tr-prgnadiëne-3"20-dione.
6.- Sel de sodium de 21-glucuronide de 9a-fluoro-16a- thylJ.2,1?a, 2.tri hydroaç;r..I t-prëgxzadi. ne. 3, 2L.ttinne, 7.- Sel de sodium de 21-plucuronide de 9p'srflzorc-7.ô mthyl-llp ,? ?a, 22-trihydroxy-., ...prnad f ne- 20..di.one, 8.- Sel de sodium de 21-glucuronide de 6a:-m-dthyl-ll, z'a,wl-i:ri nydroxy-l,tt-prnadi.èns-3,20-dirne.
9.# Sel de sodium d'un 21<-'glucuronide de sc-f,uoro..l3, .?a,21-tri hyctraxy-1,:,-préenadinc3..3r20-dicne.
10.- Sel de sodium de 21-glucuronide de â,l5aittéthy...
11,.?a,2.-trihydrcxy-.,-prsgnadine-3,20-dione.
11.- 21-p-luc-uronide de 9a-rluoro-llp,16ü,17a,21-tétrahy- droxy-l,4-préi?;nadi*'ne-3f20-dione 16,17-ac-itonido de ce composé et sels pharnacologiquement acceptables de ceux-ci.
12.-- Sel de sodium de 21--glucuronide de 6# lôa-diméthy l'- lï,l?a.2.-trfhydroxy L3,-nyrasola.-t,.,6-prâpmadirze 20-riane.
13.- Sel de sodium do 21-glucurontde de 6tl6c:-dim±thyl- lin.pl7a#21-trihydroxy-29-phényl-,r,2'c¯7 pyratolo-4.6-préP,n&-
EMI21.2
diène-20-one.
EMI21.3
ll.- (ll,x7cz-dihydroxy7.,4-prénadine-3r4-di4nQ-2.y. tri-0-acétyl-p-D-glacopyranoside)-uronat de méthyle.
15.- (.6arséthyl-ll,ia-di:hyclrozsy-J-prcrrzno..3,20..ciane 21-yl tri.0-actyl--D.lucopyranhlde-.uranatE: de méthyle.
16.- (16a-.caaéthy.-11,1'a.dihydrary,.l,,rt-prémadine-3,20. dione-.21...y1 tri0..acétyl--D-glucopyranoside)-uronate de méthyle, 17.- (9x.fluoro-lbx-snthyli1,1"a-rlihydroxy.,4-prérnadia ne-3,20-dione-21-yl tri-0-rctyi--J.-L lncol yrt;nasfde-uronate
EMI21.4
de méthyle.
EMI21.5
18.- (,1.6x-dinzdthyl-11#,1?a-di.hyriroxY-,2-a..rfYraxo3.-4,6 prégr.adiène-20-ane-22.y1 tr1-o-3cÓtyl--0-lucopyrano8ide).uro-
EMI21.6
nate de méthyle.
<Desc/Clms Page number 22>
19.- Composition convenant pour Atre administrée par in-
EMI22.1
jection, caractérisée en ce qu'elle comprend un 21-l?lucuronide d'un ll,r?¯bis¯oxygéno¯20-céto-stéroîde à noyau A non saturé de la sorte nnti-inflammatoire du préemane, en dispprsion dans un véhicule liquide pharnacologiquenent acceptable, 20.- Composition, caractérisée on ce qu'elle comprend un véhicule convenant pour l'administration par la voie buccale)
EMI22.2
ainsi qu'un sel de métal alcalin d'un 21-glucuronide d'un U,1r7'1'" b3.s-axyné rn..24-cêto..stdroide noyau A non saturé de la série an ti# inflammatoire du prégnane.
21..- Procédé pour la préparation de 21-glucnron''.des de lltl7*-bis-oxygéno-20-céto-prégr'ane à noyau A "ion saturé et leurs sels de formule générale:
EMI22.3
EMI22.4
dans laquelle 'Z,-CH2 est un radical d'un 1.,Lfi-b3s-axy,éro. céto-21-hydroxy stéroide à noyau A non saturé de la série du prégnane dans lequel un des atomes d'hydrogène en C-21 a été remplacé par le reste de glucoronide et M désigne de l'hydre.
EMI22.5
gène ou u:yEat3oa, caractérisé en ceau'on fait réagir un 11,17" bis-oxygéno-20-céte-21-hydroxy- stérolde à noyau A non saturé avec un f tri.0..acyt-a-D.±,? ucopyranaswl. bromure '-uror.at6 d' a.1 coyle, de manière 1. former le (stéroïde-27...v1 tr1-0,.acy1.....3....D.
-uronate glucopyranos5.dl')}tl' él1coy1e correspondant, qui est e"s,,ite hy- drolysé à l'aide d'un aent d'hydrolyse alcalin, de manière à
EMI22.6
former un sel du 21-rçlttcuronide stéroïde, ce sel étant, si on le désire, transformé en 21-glucuronide de stéroide sous fome d'acide libre.
<Desc/Clms Page number 23>
@ 22.
- Procédé suivant la revendication 21, caractérisé
EMI23.1
en ce qu'on fait réagir le 21.hYQxy etërolde avec le (tri O..acyl.."wo-gl\1oopyranoyJ, bromur'e )""uronate d'alcoyle , au sein d'un solvant constitué par un hydrocarbure,..en présenco d'une base, telle que le carbonate d'argent, le mélange obtenu étant chauffé à une température élevée'.
23.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que 'hydrolyse s'effectue dans une' atmosphère d'azote. @
EMI23.2
21..,.... Procédé suivant l'une on l'autre dén revendications' 1, 2 et 3. caractérise en ce que l'ayant d'Hydrolyse alcalin est du méthoxyde de sodium,