JPH0228194A - プレグナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＣ−２０−位置に天然のステロイドα−配向を
有する中間体を介して１７−ケドステロイドからビタミ
ン０１代謝物、例えば１．２５−ジヒドロキシ−１２５
−ヒドロキシ−及び２４Ｒ，２５ジヒドロキシ−コレカ
ルシフェロールをき成するための方法及び中間体に関す
る。

更に詳細には、本発明は式 式中、 Ｗは部分式 ％式％ の一つであり、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアシルオ
キシであり、Ｒ２及びＲ３はヒドロキシまたはアシルオ
キシであり、Ｒ２がアシルオキシである場合にはＲ１及
びＲ３はヒドロキシとは異なるものである、 の化合物の製造方法に関し、該方法は 式中、 Ｒ１１は水素またはヒドロキシである、の化合物をピツ
テイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応において エチルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させて
式 式中、Ｒ１１は上記の通りである、 の化合物を生成させ、 Ｂ）（ａ）必要に応じて、式ｍαのステロイドに含まれ
る１α−及び／または３β−ヒドロキシ基をアシル化し
、そして必要に応じて、得られる式ｍαのジアシル化さ
れたステロイドの３−位置におけるアシル基を選択的に
加水分解し、（ｂ）必要に応じてＲ１１が水素である式
ｍαの化合物に含まれるヒドロキシ基を更に反応性の離
脱性基 （ｌｅａυｉｎｇ ｇｌ”ｏｕｐ　）に転化し、 Ｃ） 式 式中、Ｒ１は上記の通りであり、そしてＲ３１はヒドロ
キシ、アシルオキシまたばＲ１が水素である場合には、
また離脱性基である、の工程Ａ）またはＢ）の生成物を
、心安に■じじてアシル化剤の存在下において、ホルム
アルデヒドと反応させて式 式中、Ｒ２はヒドロキシであり、そしてＲ”及びＲ３２
ｕそれぞれＲ１及びＲ３１に示した意味を有するか、或
いｎ　Ｒ２はアシルオキシであり、ＲＩ２は水素または
アシルオキシであり、そしてＲ３２はアシルオキシまた
は離脱性基である、 の化合物を生成させ、 Ｄ）必要に応じて、式 式中、Ｒ２は上記の通りであり、 そしてＲ３３ は離脱性基である、 の化合物を弱塩基及びメタノールと反応させて式式中、
Ｒ２は上記の通りである、 の化合物を生成させ、そして Ｅ）　　弐　　　　　　　　ＣＨ３ 式中、Ｗ及びＲ２は上記の通りである、の工程Ｃ）の生
成？！Ｉを接触水素添加することから成る。

「低級アルキル」なる語は好１しぐに炭素原子１〜７個
を含む直鎖状または分枝鎖状の比和脂肪族炭化水累蚕、
例えばメチル、エチノペイソデロピル、ブチル、Ｋブチ
ル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを意味する。「低
級アルコキシ」なる語は上に定義した如き低級アルキル
の分子に酸素が結合した基を意味する。「アリール」な
る語は芳香施水、例えば１個またはそれ以上の低級アル
キル基で置瑛されていてもよいフェニル、ｆｉｌ　エば
トリルを意味する。「アシルオキシ」なる語はカルボキ
シル基から水素を除去することにより生じるアルキルま
たは芳香族カルボン酸の残基を意味する。アルキルカル
ボン酸の例はギ酸、酢酸、ビバル酸、プロピオン版、酪
酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデシレン酸及びオレ
イン酸である。

芳香族アシルオキシ基は炭素原子７〜１５を含む有機カ
ルボン酸の残基例えば安息香酸またはフェニル酢酸であ
る。好ましいアシルオキシ基はＣ？、、。

アルカノイルオキシ奉、′特にアセトキシであり、該基
は１個またはそれ以上のノ・ロゲン原子で置換されてい
てもよい。好ましいハロ置換された低級アルカノイルオ
キシ基はトリハロアセトキシ基例えばトリフルオロアセ
トキシである。

上記方法の工程Ａ）ｌｄビツテイヒ反応に対して公知の
条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下にて、強塩基例
えば低数アルキルアルカリ金属地例えばブチルリチウム
、アルコール塩例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートま
たはカリウムアミレートの存在下において、不活性有機
俗媒グ１えは不活性非プロトン性有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ベンゼン、トルエンまたはヘキサン中でＯ〜１
５０Ｃの反応１品度範囲、好ましくは室温で行うことが
できる。

式ｍａの化合物の位置３でのアシル化はかかる化合物１
モルをアシル化剤１モルと反応させて選択的に行うこと
ができる。Ｒ１１がヒドロキシである式ｍαの化合物の
位置１及び３でのアシル化はかかる化合物１モルをアシ
ル化剤２モルと反応させて行うことができる。アシル化
剤の例は低級アルキル、カルボン酸無水物例えば酢酸ま
たはトリフルオロ酢酸無水物、芳香族無水物例えば安息
香酸無水物、ニトロ安息香酸無水物またはトルイル酸無
水物である。アシル化剤を有利には弱塩基例えばピリジ
ン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン寸たは酢酸ナ
トリウムの存在下において加える。

反応を触媒するために場合によってはジメチルアミノピ
リジンを加えることができる。

位＠１におけるヒドロキシ基のみがアシル化される式ｍ
αのステロイドを製造したい場合には、Ｒ１′がヒドロ
キシである式ｍαのステロイドを上記の如くして位置１
及び３でアシル化することができ、得られる化合物１モ
ルを還流条件下で填塞１モルと反応させることができ、
こ九によって位Ｉ３でのアシル基が追択的に加水分解さ
れよう。

上記方法の工程Ｂ）の別法態様（ｂ）において、Ｒ１′
が水素である弐ｍαの化合物の位置３におけるヒドロキ
シ基を例えば普通の方法で更に反応性の離脱性基に転化
する。かかる離脱性基の例は当該分野においてはよく知
られた基であり、例えばハライド、低級アルキルスルホ
ニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ、好ましくは
アリールスルホニルオキシで；ｈＤ、ｐ−トルエンスル
ホニルが特に好ましい。この反応は弱塩基例えばピリジ
ンの存在下において、不活性雰囲気下にて室温で行うこ
とができる。

上記方法の主要な工程Ｃ）において、式ｍｂの化合物を
ホルムアルデヒドと反応させる。この反応は普通の不活
性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭素もしくはクロロ
ホルム、または芳香ｊ族炭化水素抄りえばベンゼンもし
くはトルエン、または１次縁座肪族炭化水素例えばヘキ
サンもしくはオクタン中で、或いはまたプロトン酸を用
いて水性系中で行うことができる。この反応は一２０〜
４５Ｃの温度範囲で行うことができ、特定の反応温度は
臨界的ではない。この反応をルイス酸またはプロトン酸
（ｐｒｏｔｉｃ　ａｃｉｄ）例えは三フッ化ホウ素ニー
テレート、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテレー
トによって触媒することができる。ホルムアルデヒドの
代りに、その場でホルムアルデヒドを生成し得る化合物
、好ましくは・ぞラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。

工程Ｃ）をアシル化剤の存在下において行う場合、Ｒ２
がアシルオキシである式■αの化合物が得られる。

工程Ｄ）゛は有利には還流温度で行われ、無水ピリジン
が好ましい弱塩基である。

工程ｇ）の選択的水素添加は水素添加触媒、好ましくは
木炭に担持させた白金例えば木炭に担持させた５チ白金
、酸化白金及びラネーニッケルの存在下において水素雰
囲気下で行われる。この反応は有利には不活性溶媒中に
て水素雰囲気下でθ〜４０Ｃの温度範囲で行われる。

上記方法の弐Ｉの生成物は化合物例えばｌ。

２５−ジヒドロキシ、２５−ヒドロキシ−及び２４Ｒ９
２５−ジヒドロキシコレステロールヲ製造する際に利用
することができ、また該化合物は上記の如く、対応する
ビタミン９１代謝物を製造する除の中間体としてオリ用
することができる。

例、ｔＪｆｌα、２５−ジヒドロキシコレステロルは、
ＷがＷ’　ｌであり、Ｒ１及びＲ３がアシルオキシであ
り、そしてＲ２がヒドロキシである式■の化合物、例え
ば（２ｏＳ）−２０−メチルプレダン−５−エン−１α
、３β、２１−トリオ−ルー１，３−ジアセテートを弱
塩基例えばピリジンの存在下において一１０〜４０Ｃの
温度範囲でｐ−トルエンスルホニルクロライトド反応サ
セ、Ｒ２がｐ−）ルエンスルホニルオキシである対応す
る式Ｉの化合物、例えば（２０Ｓ）−１α、３β−ジア
セトキシ−２０−メチル−２１−ｆｆ）−トルエンスル
ホニルオキシプレグン−５−エンヲ生成すせることがで
きる。

上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒドロフランの存
在下において一２０〜ＯＣの温度範囲で水素化リチウム
アルミニウムと反応させ、かくして（２ＯＳ）　　−１
α、３β−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプレグン−５−エンが生じる。

この化合物をヒドロキシ保護基を与える普通の化合物例
えば３，４−ジヒドｃｆ−２Ｈ−ビラン及び無水ｐ−ト
ルエンスルホン瞳、次いで重炭酸ナトリウムと反応させ
、かくして（２０Ｓ）−ｔα、３β−ビス〔（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）−オキシヨー２０−メ
チル−２１−Ｊ−）ルエンスルホニルオキシデレグン−
５−エンが生じる。後者をドイツ出願公開明細書箱３，
１０４．９４８号に記載された如くして、１α、２５−
ジヒドロキシコレステロールに転化することができる。

ｌα、２５−ジヒドロキシコレステロールヲ製造する際
の他の態様においては、式１のトリアジル化された化合
物、例えば（２０Ｓ）　　−２０−メチル−１α、３β
、２１−）リアセトキシプレグンー５−二ンを還流下で
、強塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して（２０Ｓ）
−２０−メチルプレダン−５−エン−１α、３β、２１
−トリオールを生成させ、このものをまた例えばジメチ
ルホルムアミドの如き弱塩基中の二酢酸鉛−三水和物の
存在下において室温で酢酸無水物との反応により、２１
−位置で選択的にアシル化する。得られる化合物、例え
ば（２Ｏ３）−２１−アセトキシ−２０−メチルプレダ
ン−５−エン−１α、３β−ジオール全上記のヌロくし
て、ヒドロキシ＆［［を生じる普通の化合物と反応させ
て化合物、例えば（２０Ｓ）−２１−アセチルオキシ−
１α、３β−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｂ−ピラン−２
−イル）−オキシ）−２０−メチエンレダン−５−二ン
を生成させる。この化合物を一２０〜１００Ｃの温要範
囲で塩基例えばメタノール性水酸化カリウムと反応させ
、アシルオキシ基を加水分解し、かくして化合物、例え
ば（２０，５’）−１α、３β−ビス〔（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）−オキシ］−２０−メチル
デレグンー５−エン−２１−オールを生成させ、次にこ
のものを弱塩基例えばピリジンの存在下において一１０
〜４０Ｃの温度範囲で、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドとの反応によって、上記の化合物例えば（２０Ｓ）
−１α、３β−ビス〔（テトラヒドロ−２８−ピラン−
２−イル）−オキシ］−２０−メチル−２１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグン−５−エンに転化する。

２５−ヒドロキシコレステロール及（ｊ２４Ｒ。

２５−ジヒドロキシコレステロールハ、例えハＹＦｕｊ
ｉｍｏｔｏ等、Ｊ　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓ　ｏｃ、　、　　
Ｐｔｔｒｋｉｎ　Ｉ、１９７５．２３０２及びＲＲ，Ｍ
ｕｃｃｉｎｏ等、５ｔｅｒｏｉｄｓ、３６，６４５　　
（１９７８）、並びに米国材許第３，８２２，２５４号
及び同第４．０３８．２７２号に記載された方法によっ
て、Ｒ１が水素でありそしてＲ３がアシルオキシである
式！の化合物から！！！造することができる。

式中、Ｗ双びＲ２ は上記の通りである、 の中間体及び式 テ（Ｉ−ｆ、Ｒ′３及びＲ３４はヒドロキシまたはトリ
フルオロアセトキシであるか、或いｎ　Ｒ１３ｕ水久で
あり、そしてＲ３４は離脱性基である、の中間体並びに
上記の中間体から出発して得られる化合物（２ｏＳ）−
ｘα、３β−ピストリフルオロアセトキシ−２０−メチ
ルプレダン−５エンンー２１−オール及び（２０Ｓ）−
２０−メチル−１α、３β−ビストリフルオロアセトキ
シプレグン−５−エン−２１−オールは新規のものであ
り、不兆明の範囲内である。

実施例１ テトラヒドロフラン２５０ゴ中のｌα−ヒドロキシデヒ
ドロエピアンドロステロン９．１２　Ｆ（３０ミリモル
）及ヒエチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド２
５．ＩＰ（６０ミリモル）の窒零雰囲気下で丁硅拌され
た懸濁液に、２Ｊリウムを一ブチレート６．７Ｆ（６０
ミリモル）を加えた。

室温で攪拌した後、混合物を還流下で加熱し、（Ｚ）−
１ａ、３β−プレグナ−５，１７（２０）−ジエン−１
，３−ジオールを生成させた。

５０°に冷却した除、ピリジン６０ゴ及び酢酸無水物３
０ｍｔｆ加え、この溶液を攪拌しながら放置し、次いで
還流で加熱し友。アセチル化は不完全であり、４−ジメ
チルアミノピリジン１００ηを加え、還流下での加熱を
続けた。この溶液を水性メタノールで祐釈し、室温に冷
却後、ヘキサンで抽出した。有機相を水性メタノールで
洗浄し、蒸発させ、粗製の生成物１１０？を得た。シリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エ
チルで溶離し、不純な生成物６．８２及び純粋な生成物
４．２７を得た。不純な生成物をクロマトグラフィにか
け、純生成物６．２２を得た。かくして、それぞれＺ及
びＥ異性体混合物として、且つ無定形固体として純粋な
１α、３β−ジアセトキンプレグナ−５，１７（２０）
　　−ジエンの合計１０．４Ｆ（８７％）が傅らｎた。

メタノールから再結晶することによシ、　（Ｚ）、−１
α、３β−ジアセトキシプレグナ−５，１７（２０）　
　−ジエンの分析用試料が得られた、融点９０〜９１゜
実施ダｊ２ 塩化メチレン５０ば中の（Ｚ）−プレグナ−５゜１７（
２０）　　−ジエン−１α、３β−ジオールジアセテー
ト４．０ｆ（１０，０ミリモル）及びパラホルムアルデ
ヒド０．９０ｒ（単量体３０ミリモル）の窒素雰囲気下
で攪拌されたｆ′ｔ＠　敵に、三フッ化ホウ素エーテレ
ートの塩化メチレン（１：９０、Ｖ　／　Ｉ’）　　１
０　ｒｎｅを加えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液
１００ｍを加え、濁った２相混合物を濾過した。テ液を
塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和１炭はナトリウ
ム水浴液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、固体の泡状物４．
３７を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、
ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、純粋な生成物３．００
９を得た。

不純フラクションをクロマトグラフィにかけ、生成物の
追加量０．４６Ｓ’が得られた；かくして、無定形固体
として（２０Ｓ）−２０−メトキシプレグナ−５，１６
−レニン−１α、３β、２１−トリオ−ルー１，３−ジ
アセテートの合計３．４６９が得られた。ヘキサン−酢
酸エチルから結晶化させ、次いでメタノール−水から再
結晶して得られた分析用試料は１２１〜１２２°の融点
をもっていた。

実施例３ 無水エタノール５０ｍ中の（２０Ｓ）　　−２０−メチ
ルプレグナ−５，１６−ジニンーｌα、３β。

２１−トリオ−ルー１．３−ジアセテート８６０η（Ｚ
Ｏミ１７モル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金８
９■を加えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて２３°で
、木葉吸収が４８ゴ（理論量４８．８ゴ）になるまで攪
拌した。触媒を戸別し、塩化メチレンで洗浄した。ν液
を蒸発させ、残渣、８３５！、（８７％）ヲヘキサン２
０ｒｎｔから再結晶し、白色結晶として（２０Ｓ）−２
０−メチルデレグンー５−エン−１α、３β、　２１−
）ジオール−１，３−ジアセテート７４６ｑ（８６チ）
を得た、融点１３３．５〜１３４．５゜ 実施例４ 塩化メチレン５　ｍｌ中の（Ｚ）−プレグナ−５゜１７
（２０）　　−ジエン−１α、３β−ジオールジアセテ
ートＺ２ｆ（５，５ミリモル）、パラホルムアルデヒド
０．７５９（単量体２５ミリモル）及び酢ｍ＝水物５ｄ
（５０ミＩＪモル）のアルゴンＷ囲気下で攪拌された溶
液に、三フッ化ホウ素の塩化メチレン酸液（１：　９０
．　Ｖ／Ｖ）　　５ｍｌを加えた。

この溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液５００ｄに注ぎ、
酢酸エチルで抽出する前に攪拌した。有機相を飽和重炭
酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させて残渣３．０２を得た。シリカゲル５０
０２上でクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エチ
ルで浴離し、１．２７５？、次に０．８７４　Ｆの生成
物を得た。後者のフラクションを高速液体クロマトグラ
フィによってヘキサン−酢酸エチルを用いて処理し、更
に０．５８０りを得た。かくして、融点１１６〜１１８
°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６ジエ
ン−１α、３β、２１−）ジオールトリアセテートの合
計１．８５５　Ｆが得られた。メタノールから、次にア
セトニトリルから再結晶して得られた分析用試料は１１
９．５〜１２０．５°の融点を有する。

実）ｆｌへ８２１５ 馴化メチレン１６ｄ甲の（Ｚ）−３β−アセトキ／プレ
グナ−５，１７（２０）　　−ジエン１．３７０９（４
，０ミリモル）、パラホルムアルデヒド１．２０ｉｉ’
（４０ミｌＪモル）及び酢酸無水物８ｍ（８５ミリモル
）の窒素雰囲気下で攪拌された溶液に、塩化メチレン甲
の三フッ化ホウ素エーテレート溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ
）４−を加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発させて除
去し、残った溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１２０
ｄに注ぎ、攪拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相を
ケインウ土を通して濾過し、乾燥し、そして蒸発させて
固体１７６７を得た。アセトニトリルから再結晶し、融
点１１６〜１１７°の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグ
ナ−５，１６−レニン−３β、２１−ジオールジアセテ
ート０．９８？　（５９％）’（ｚ得た。

実施例６ （２０，Ｓ’）−２０−メチルプレグナ−５，１６−シ
エンー３β、２１−ジオールジアセテート４１４■（１
ミリモル）及び木炭に担持させた５チ白金５０■のアル
コール性ｙｓ４液５０Ｉｎｔ’ｉ水素雰囲気下にて、水
素ＩＺ３ｍ（ｋ論量２４ｍｅ）の吸収が認められるまで
、２０°で攪拌した；触媒をケイノウ土床を通して戸別
し、そして洗浄した。

Ｐ液を蒸発させ、融点１２１〜１２５°の白色固体４１
３■を得た。アセトニトリルから再結晶し、融点１２５
〜１２７°の白色結晶として、　（２Ｏ８）−２０−メ
チルジン−ン−５−二ンー３β。

２１−ジオールジアセテート２９８１１Ｎｇ　（７１チ
）を得た。

実施列７ α）塩化メチレン５００ｒｎＩ！中のＣＺ＞　　−プレ
グナ−ｓ、ｔ７（２０）　　−ジエン−３β−オールア
セテート３４．２９　　（０，１０モル）及び・ぐラホ
ルムアルデヒド９．Ｏｆ（単量体０．３０モル）の窒素
雰囲気下で攪拌された溶液に、層化メチレン中の三フッ
化ホウ素エーテレートの溶液（１：９０、Ｖ／Ｖ）９１
ｍを加えた。飽和重炭階ナトリウム溶液１ＯＯＯ１ｎＩ
！の添加後、この懸濁液を濾過した。

Ｐ液の塩化メチレン相を分離し、乾燥し、そして蒸発さ
せ、残渣２７．１　？を得た。シリカゲル上でクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（４：ｌ）で溶
離し、酸点１７０〜１７１０の（２Ｏ８）−２０−メチ
ルプレグナ−５，１６−レニン−３β、２１−ジオール
３−アセテート３１．２　？　　（’８４％）を得た。

酢酸エチルから結晶化した分析用試料は１ｍ１点１６８
〜１７０°を有していた。

ｂ）具体化例α）と同様の方法で、　（２０、Ｓ’）−
２０−メチルプレグナ−５，１６−レニン−３β、２１
−ジオール３−アセテートを製造するために、触媒とし
て次の化合物ヲ用いた：三フッ化ホウ素水和物、三フッ
化ホウ素メタノール錯体、三フッ化ホウ素エチルアミン
錯体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム（及び溶媒
としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二スズ、三塩化ホウ
素、四塩化チタン、メタンスルボン酸、ｐ−トルエンス
ルホンＵ−水和Ｖａ、ト＋）フル；ｔｏ酢酸またはシラ
酸−水和物。

Ｃ）具体化例ａ）と同様の方法で、　（２０，Ｓ’）−
２０−メチルプレグナ−５，１６−レニン−３β、２１
−ジオール３−アセテートを製造するために、溶媒とし
て次の化合物を用いた。

クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルまたは酢酸。

ｄ）　具体化汐ｚｊα）と同碌の方法で、　（２０、Ｓ
’）−２０−メチルプレグナ−５，１６−レニン−３β
、２１−ジオール３−アセテートを装造するために、触
媒としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸−水オ
ロ物または硫酸を用い、そしてノぐラホルムアルデヒド
をホルマリン水性ホルムアルデヒドに替えた。

実施例８ （Ｚ）−プレグナ−５，１７（２０）　　−ジエン−３
β−オール６０１Ｔｎ９（２ミリモＡ／）　、　／？ラ
ホルムアルデヒドＩ　Ｂ　ｏＴｎｇ（ＭＬ友体３ミリモ
ル）及び塩化メチレン１０ゴの窒素雰囲気下で攪拌され
た懸濁液に、塩化メチレン中の三フッ化ホウ素エーテレ
ート　（１：９０、Ｖ／Ｖ）２−を加えた。

次に飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この懸濁液を塩化
メチレンで抽出し、このものを塩水で洗浄した。有機相
を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を上記の如く再循環
させ、処理後に固体６９４■を得た。シリカゲル上でク
ロマトグラフィにかけ、塩化メチレン−酢酸エチル（Ｓ
：１）で溶離し、融点１９０〜１９２５°の（２０Ｓ）
−２０−メチルプレグナ−５，１６−レニン−３β、２
１−ジオール４０６■　（６１チ）を得た。

実側例９ メタノール２５ｄ中の（２０Ｓ）−２０−メチルプレグ
ナ−５，１６−レニン−３β、２１−ジオールジアセテ
ー）１．２ｆ（Ｚ９ミリモル）及び水ば化ナトリウム０
．１６　Ｆの溶液を還流下で加熱し、次いで水２５０ｄ
に注いだ。生じたｋｆ’Ａ液を酢酸エチルで抽出し、こ
のものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて固体
０．９５ｆを得た。

酢酸エチルから再結晶し、ｉ５点１８２〜１８７゜の（
２０Ｓ）　　−２０−メチルプレグナ−５，１６−レニ
ン−３β、２１−ジオール０．８６Ｆ（９０％）を得た
。

実施例１０ ピリジンＢｎＩｔ中の（Ｚ）　　−プレグナ−５，１７
（２０）−ジエン−３β−オール１．８０５’（６，０
ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下にてｐ−トルエンスル
ホニルクロライド１．２６５’（６，６ミリモル）次に
１．０３９　　（５，４ミＩＪモル）を加えた。この混
合物を攪拌し、次に７°に冷却した５チ重炭欧ナトリウ
ム水溶液１５０−の１４拌された溶液に注いだ。沈殿物
を戸別し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次
の工程に適する粗製の生成物Ｚ５０ｆ（９２％）を得た
。分析用試料をヘキサンから再結晶し、融点１１９〜１
１９．３°の（Ｚ）−プレグナ−５，１７（２０）　　
−ジエン−３β−オールｐ−１ルエンスルホネートを得
た。

実施例１１ 塩化メチレン１００ゴ中の（Ｚ）−プレグナ−５，１７
（２０）　　−ジエン−３β−オールｐ−トルエンスル
ホネ−１１１，３ｔ　　（２５ミＩＪモル）、Ａラホル
ムアルデヒド７．５１？（０，２５モル）及び酢酸無水
物５０ｍ（０，５３モル）のテに拌された溶液に、三フ
ッ化ホウ素ニープレートの塩化メチレン溶液（１：９０
、Ｖ／Ｖ）２５ｍｌを加えた。

この濁った溶液を濾過し、Ｆ液に攪拌しながら、飽和蒐
炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍを加えた。

この慾濁液を塩化メチレンで抽出した。■仮相を水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させ、粗製の生成物１４．５
　Ｆが得られ、このものを次の工程に直接使用すること
ができた。分析用試料をへキサンから再結晶し、融点１
０９〜１１０°の（２０５）−２０−メチルプレグナ−
５，１６−レニン−３＋２１−ジオール２１−アセテー
ト３−ｐ−トルエンスルホネートを得た。

実施例１２ （２０Ｓ）　　−２０−メチルプレグナ−５，１６−レ
ニン−３，２１−ジオール２１−アセテート３−′ｐ−
トルエンスルホネー）１１．０ｆ（１９ミリモル）、無
水ピリジン４，６コ及びメタノール７０ｄの溶液を還流
下で加熱し、矢に蒸発させた。

トルエン５０−を加えた。蒸発させた後、残渣をヘキサ
ンと共に砕解し、そしてテ過した。フィルターケーキを
ヘキサンで洗浄し、Ｐ成金蒸発させ、残渣全ヘキサン中
のシリカゲルのカラムに塗布した。４：ｌヘキサン−酢
酸エチルで溶離し、粗製の生成物７．６１９’ｉ得た。

１０：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて高速液体クロマ
トグラフィにより、無定形の（２０Ｓ）−３β、５α、
６β−メトキシ−２０−メチル−３，５−シクロデレグ
ンー１６−二ンー２１−オールアセテート４．８４９（
６６％）を得た。

実施例１３ （２Ｑ　Ｓ）　　−３β、５α、６β−メトキシ−２０
−メチル−３，５−シクロプレグナ−１６−ｚ７−２１
−オールアセテ−）３８０ｍｇ　（１，０ミリモル）、
重炭酸ナトリウム１００■（１，２ミリモル）、木炭に
担持させた５％白金５０■及び無水エタノール２５〜の
患濁液を水素雰囲気下で攪拌した（水素吸収は２０ｄで
あった二理論量２４−）。触媒を戸別し、エタノールで
洗浄した。炉液を蒸発させ、水の添加後、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させ、融点１１６〜１２３°の（２Ｏ８）−３β。

５α、６β−メトキシ−２０−メチル−３，５−シクロ
プレグナ−２１−オールアセテート３５２■（９０チ）
を得た。

実施例１４ ピリジン１００ｄ中の（Ｚ）−ｔα、３β−プレグネン
−５，１７（２０）　　−ジエン−１，３−ジオールｌ
　Ｏ，０？　　（３１，６ミリモル）の溶液をアルゴン
雰囲気下で攪拌し、水浴中で冷却した。これにトリフル
オロ酢酸無水物ＩＺ５ｍ（８８，１ミリモル）を加え、
この冷混合物を攪拌し、次に酢酸エチル２５０ｍで希釈
した。有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノール１０
ｄと共に水／飽和塩化ナトリウム（ｌ：　１）　　３ｏ
ｏｙ、次いで水／飽和重炭酸ナトリウム（１０：ｌ）１
００ｍ及び水１５０ｍ１で行った。乾燥後、５媒を除去
し、粗製の（Ｚ）−１α、３β−プレグネン−５，１７
（２０）−ジエン−１，３−ジオール−１，３−ビスト
リフルオロアセチ−トラ得た。収量：黄色油として１５
．４８５’。

実施例１５ （Ｚ）−ｔα、３β−プレグネン−５，１７（２０）−
ジエン−１，３−ジオールｌ、３−ピストリフルオロア
セテート１５．４８Ｆ（３０，４ミリモル）を塩化メチ
レン１５５＃！Ｉ！！に溶解した。

この溶液にノラホルムアルデヒド０．９６５’　（１，
０５当鷺）及び塩化メチレン中の三フフ化ホウ素エーテ
レートの溶液３１ゴを加えた。この溶液をアルゴン雰囲
気下にて室温で攪拌した。有機相を水／飽和重炭酸ナト
リウム（７５：５）、水及び飽和塩化す）　ＩＪウム溶
液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を除去し、帯褐色の泡
状物として、　（２０５）−２０−メｆルーｌα、３β
−ピストリフルオロアセトキシプレグナ−５，１６−レ
ニン−２１−オール１５．８１　？を得た。

実施例１６ 酢酸エチル５０ゴ中の（２０Ｓ）−２０−メチル−１α
、３β−ピストリフルオロアセトキシプレグナ−５，１
６−レニン−２１−オール（１５，５１７）を室温にて
木炭１．０２で処理した。濾過後、この溶液を酢酸エチ
ル１７０ｍ１で処理し、５チＰｔ／Ｃ１，６３Ｆを加え
、水素添加を大気圧下にて室温で行った。合計７４’１
ｍ／（理論量７０６ｍｇ）のＨ２吸収後、触媒を戸別し
、溶媒を除去し、白色泡状物として（２ｏ　Ｓ）　　−
ｔα、３β−ピストリフルオロアセトキシ−２０−メチ
ルプレダン−５エンンー２１−オール１５．４２Ｆを得
た。

実施例１７ （２Ｏ８）−１α、３β−ピストリフルオロアセトキシ
−２０−メチルプレダン−５−エン−２１−オール１５
．４２　ｙ　（２８，５ミリモル）をピリジン７０ゴに
溶解し、アルゴン雰囲気下にて水浴中で冷却しそして攪
拌し、ｐ−）ルエンスルホニルクロライド８．５１　Ｐ
　　（４４，６ミリモル）で処理した。次に水１５０ゴ
を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥しそして溶媒を除去し
た後、白色の泡状物として（２ＯＳ）　　−２０−メチ
ル−１α、３β−ビストリフルオロアセトキシプレグン
−５−エン−２１−オールｐ−）ルエンスルホネート１
８．０３５’が得られた。

実施ｆ！Ａ′Ｕ１８ （２０Ｓ）−２０−メチル−１α、３β−ビストリフル
オロアセトキシプレグン−５−工／−２１−オールｐ−
トルエンスルホネート１８０３ｆ（２５，９ミリモル）
をメタノール１５０ｍに溶解し、アルゴン雰囲気下にて
攪拌しながら冷水浴中で冷却した。これに２０チ炭酸カ
リウム溶液２０ゴを加えた。浴を除去し、室温で反応を
進行させた。メタノール１００ゴ、次に４０％炭酸カリ
ウム溶液１０ｄ’ｉ加えた。生成物を水の添加、次いで
冷却によって結晶化させた。生成物’ｔ濾過し、メタノ
ール−水（２５０：１３０）で洗浄し、乾燥し、融点９
１〜９９°の（２Ｏ８）−２０−メチル−２１−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）プレダン−５−エン−１α
、３β−ジオール１０．０！Ｍ’（６３，３％）を得た
。

ｑ＝ｗ出ｕ人　エフ・ホフマンーラ・ロシュ・ラント・
コンノｅニー・アクチェン ゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｗは部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の一つであり、Ｒ＾１は水素、ヒドロキシまたはアシル
   オキシであり、Ｒ＾２及びＲ＾３はヒドロキシまたはア
   シルオキシであり、Ｒ＾２がアシルオキシである場合に
   はＲ＾１及びＲ＾３はヒドロキシとは異なるものである
   、 の化合物。 ２、（２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジ
   エン−３β，２１−ジオール３−アセテート、（２０Ｓ
   ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン−１α，
   ３β，２１−トリオール、 （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン
   −１α，３β，２１−トリオール３−アセテート、（２
   ０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン−１
   α，３β，２１−トリオール１−アセテート、（２０Ｓ
   ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン−１α，
   ３β，２１−トリオール１，３−ジアセテート、 （２０Ｓ）−２０−メチル−１α，３β−ビストリフル
   オロアセトキシプレグナ−５，１６−ジエン−２１−オ
   ール、 （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン
   −３β，２１−ジオールジアセテート、 （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン
   −１α，３β，２１−トリオール１，３，２１−トリア
   セテート、 （２０Ｓ）−２０−メチルプレグナ−５，１６−ジエン
   −３，２１−ジオール２１−アセテート３−ｐ−トルエ
   ンスルホネート、 （２０Ｓ）−３β，５α，６β−メトキシ−２０−メチ
   ル−３，５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オー
   ル及び （２０Ｓ）−３β，５α，６β−メトキシ−２０−メチ
   ル−３，５−シクロプレグン−１６−エン−２１−オー
   ルアセテートである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｃ 式中、Ｒ＾１＾３及びＲ＾３＾４はヒドロキシまたはト
   リフルオロアセトキシであるか、或いは Ｒ＾１＾３は水素であり、そしてＲ＾３＾４は離脱性の
   基である、 の化合物。 ４、（Ｚ）−１α，３β−プレグナ−５，１７（２０）
   −ジエン−１，３−ジオール、（Ｚ）−プレグナ−５，
   １７（２０）−ジエン−３β−オールｐ−トルエンスル
   ホネート及び（Ｚ）−１α，３β−プレグナ−５，１７
   （２０）−ジエン−１，３−ジオール−ビストリフルオ
   ロアセテートである特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５、（２０Ｓ）−１α，３β−ビストリフルオロアセト
   キシ−２０−メチルプレグン−５−エン−２１−オール
   及び（２０Ｓ）−２０−メチル−１α，３β−ビストリ
   フルオロアセトキシプレグン−５−エン−２１−オール
   ｐ−トルエンスルホネートである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。