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Publication number: BE624518A
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  " COMPOSES TRICYCLIQUES,PMCEDI: POUH LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS en CONTENANT". 

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   La présente invention est relative à de nouveaux composés tricycliques répondant   à   la formule générale suivante: 
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 dans laquelle R1 et R2 désignent de   l'hydrogène   ou   un.radi-   cal alcoyle inférieur (par exemple, méthyle, éthyle, propy- le,   butyle),R,   désigne un radical hydroxy, alcoxy (par exem- ple méthoxy, éthoxy, butoxy), alcoyle (par exemple un radi- cal alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, tel que méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, hexyle), nitro, un Halogène (tel que fluor , chlore, brome, iode) ou un radi- cal   trifluorométhylc   et n = 0, 1, 2 ou 3, les   substituante   R3 pouvant être identiques ou différents,

   tandis que les liaisons indiquées en pointillé peuvent être partiel- lement eu entièrement hydrogénées, L'invention concerne également les dérivés 1, 2, 3,4-tétrahydro-N-alcoylés et les dels d'addition avec les acides des composés de formule I. 



   L'invention est également relative à des compo-   sitions   pharmaceutiques contenant au moins un des nouveaux 

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 composés définis ci-dessus,   En¯¯fin,   l'invention est relative à un procédé de préparation de ces nouveaux composés.

   Dans ce procédé , on fait réagir une aminé répondant à la formule générale suivait et 
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 dans laquelle R2' R3 et n ont la signification indiquée plus haut avec un composé carbonylé de formule générale 
R1-X III dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut et X désigne un groupe aldéhyde, ur groupe carboxyle ou un groupe carboxyle fonctionnellement modifié et réactif, après quoi on procède à une cyclisation et on soumet le      produit de la cyclisation éventuellement à une hydrogéns-      tion et/ou, si on le désire, à une alcoylation ou une déshydrogénation, les composés   trioyoliques   ainsi obtenus étant éventuellement nitrés et éventuellement transformes \ en un sel, 
Les composés de départ de formule II sont.

   le cas échéant, constitués par des 3-(ss-aminoéthyl)-benzofu- ranes. Ces composé? appartiennent à une classe connue   de    @   corps. Des   représentants   de cette classe peuvent, par exem- ple, se préparer par   condensation     d'unecoumaran-3-one   éven- tuellement substituée de manière appropriée avec de l'acide 

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 cyanoacétique et par réduction en groupe aminométhyle du groupe cyano du produit de condensation. 



   Dans le premier stade du procédé suivant l'in-   vention,   l'amine de formule II est mise en réaction avec un composé carbonylé de formule III. 



   Lorsque X désigne, dans la formule III, un groupe   carboxyle   ou un groupe carboxyle réactif fonctionnellement transformé, on obtient, comme produit de la réaction, un composé   N-acylé.   Comma agent d'acylation, on utilise avan- tageusement un anhydride d'un acide carboxylique de formule R1-COOH tel que l'anhydride acétique, l'anhydride propioni- que ou l'anhydride mixte formé par la réaction d'anhydri- de acétique avec de l'acide formique, lorsque l'introduction du radical   formyle   est souhaitée. L'acylation   s'effectue   avantageusement en présence d'une base organique, telle que la pyridine. La réaction se déroule à la température ambi- ante ou à une température modérément élevée.

   Selon une for- me d'exécution avantageuse de l'acylation, on ajoute   l'a-   mine de formule II à un mélange de parties égales en vo- lume de pyridine et d'anhydride d'acide carboxylique à une température pouvant atteindre 70 C et on fait réagir pendant plusieurs heures. 



   D'autres dérivée fonctionnels réactifs des acides carboxyliques de formule III peuvent aussi être employés pour l'acylation, notamment un halogénure d'acide   oarboxy-     lique,   tel que le chlorure d'acétyle, le   chlorure de   propio- nyle. 

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   La cyclisation ducomposé N-acylé,qui est ef-   fectuée   dans le second stade du   procéda conduit   à la for- Nation des composés tricycliques de formule générale sui-   vantât   
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 dans laquelle R1' R2' R3 et n ont la   signification   indi- quée dans la formule I. 



   Ces composés sont des 3,4-dihydro-benzofuro(2,3-c)- pyridines. Par définition, ils peuvent porter des radicaux   alooyle   inférieurs dans les positions 1 et 3, tandis qu'ils peuvent être substituée dans le noyau benzénique   pas   les radicaux (R3)n    @ n   
La cyclisation s'effectue par des procèdes connus en soi. Ainsi, un tel procédé consiste à opérer en présen- ce d'acides minéraux, tels que de l'acide sulfurique con- centré, de l'acide polyphosphorique, ou en présence de com- posée de phosphore cyclisants, tels que des oxyhalogénures de phosphore, comme l'oxychlorure de phosphore,ou du   peu*   toxyde de phosphore.

   On ajoute de préférence un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène et on travaille avantageusement a température élevée. Dans une forme de réalisation appro- priée, on chauffe sous reflux, pendant plusieurs heures, l'amide d'acide avec de l'oxychlorure de phosphore, dans du benzène. 

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   Selon une variante du procédé, les composée 3,4-dihydrogénés de formule IV obtenus au terme de la oy- clisation peuvent être réduits pour former len   composés     1,2,3,4-tétrahydrogénés   correspondants. La réduction peut s'effectuer   à   l'aide d'hydrogène produit   catalyti-   quement, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que l'oxyde de platine, le palladium ou le nickel de   Raney.   



  On peut aussi faire usage d'agents réducteurs chimiques, tels que des hydrures de métaux alcalins, comme le boro- hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



  Dans le cas où des groupes nitro sont présents, la réduc- tion s'opère à l'aide de borohydrure de sodium, car cet   aont   réducteur n'attaque pas les groupes nitro. 



   On obtient également les mêmes composés, lors- qu'on fait réagir une amine de formule II avec une aldéhy- de aliphatique de formule III et lorsqu'on procède ensuite à une cyclisation du produit de la réaction. Lorsque la réaction s'effectue dans un milieu approprié, par exemple en présence d'un acide minéral, il est possible d'arriver, sans isolement du produit intermédiaire, directement aux composés   1,2,3,4-tétrahydrogénés     tricycliques.   



   Dans une opération supplémentaire, le groupe amino secondaire du 1,2,3,4,-tétrahydro-composé peut être alcoylé. L'alcoylation s'effectue par des procédés connus en soi. Ainsi, le dérivé N-méthylé peut se préparer par traitement avec du formaldéhyde et par réduction subséquen- te par voie chimique (par exemple avec de l'acide formique) 

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 ou par voie catalytique. Un autre procédé   d'alcoylation   consista      à acyler, par exemple à acétyler, d'abord le groupe amino,   après   quoi le groupe acyle est réduit à l'aide d'agents réducteurs appropriés, tels que l'hydrure d'aluminium et de lithium* Par   réduction   du groupe aoétyle, on obtient ainsi un dérivé N-éthylé. 



   On obtient également les mêmes composés, en quaternieant des dérivés dihydrogénée de formule IV, par exemple, à l'aide   d'iodures   d'alcoyle ou de sulfates de   dialcoyle,   et en réduisant les composés d'ammonium quaternaires ainsi obtenus, de préférence à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur. 



   Selon une autre variante du procédé, les produite de cycli- nation partiellement hydrogénés peuvent   être   transformés,, par déshydrogénation, en benzofuro(2,3-c)pyrimidines correspondantes, ce qui a avantageusement lieu en   présence   d'un catalyseur de dés- hydrogénation approprié et à des températures   d'environ     100   à 300 C. 



  Comme tels catalyseurs, on peut utiliser, par exemple, du noir de palladium, du charbon   palladié  (éventuellement dans un solvant, tel que la tétraline ou le méthylnaphtalène) ou du   nickol   de Raney qui a été préalablement bouilli dans un solvant à point d'ébullition élevé. 



   Les composés tricycliques de formule I, dans laquelle un ou plusieurs des radicaux R3 sont des groupes   hydroxyle,   peuvent aussi être obtenus a partir des composés tricycliques substituée par des radicaux R3 alcoxy de 

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 formule I, par séparation d'éther. Celle-ci peut s'effec- tuer, par exemple, par chauffage à l'ébulition avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique. 



   Les composés 3,4-dihydrogénés de formule   I,   dans laquelle R2 désigne un radical alcoyle, de môme que les composée   1,2,3,4-tétre.hydrogénés   correspondants, dans les-   quels   l'un des symboles R1 et R2 désigne un radical al- coyle et l'autre de l'hydrogène, possèdent un centre   d'asy-     métrie   et sont donc obtenus, en règle générale, sous for- me d'un racématoqui peut être scindé, par des procédés connus en soit   est   ses antipodes optiques. Les 1.3-dialcoyl- 1,2,3,4-tétrahydro-composés de formule 1 possèdent deux centres d'asymétrie et peuvent par conséquent former deux   racématea ,   c'est-à-dire quatre isomères optiques. La pré- sente invention englobe la préparation de toutes ces for- mes.

   Les composés   tricycliques   suivant: l'invention sont de nouvelles substances basiques qui   forment   des sels hydrosolubles et bien cristallisables avec des acides or- ganiques ou minéraux appropriés. Parmi ces acides, on peut citer des acides minéraux, tels que l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'aoide maléique, 1'acide citrique, l'acide   méthanesulfonique.   



   Les bases ainsi que leurs sels inhibent la mono- aminoxydase et sont par conséquent utilisables en psycho- pharmacie, par exemple sous forme de préparations pharma-   ceutique&,   en mélange avec un véhicule ou support inerte, organique ou minéral et convenant pour l'application 

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 enterait ou parentérale, tel que l'eau, la   gélatine,   le lactose,  l'amidon-,   le stéarate de magnésium, le   talc,     les   
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 huiles végétales, les gommes, les polyalcoylene glyoola, la vaseline, etc.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple, sous forme de tablettes, de dragées, de suppositoires ou de   capsule ,   ou sous forme liquide, par exemple tous forme de   solutions,   
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 de suspensions ou d'émulsions. Ces préparations sont 4*4t4. tuellement stérilisées et/ou additionnées d'agents auxi- liaires, tels que des agents de conservation, des agents 
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 de stabilisation, des agents mouillants ou émulaionnants, des sels modificateurs de la pression osmotique ou des tampons. Lesdites préparations peuvent aussi   contenir   d'autres substances thérapeutiquemont   utiles,     EXEMPLE   1. 
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  6,2 g de 3-i-aucinnthy.)benouxane sont ajou- tés goutte à goutte à un mélange de 5 g de pyridine et de 5,1 g d'anhydride acétique. La solution de réaction est maintenue, tout en agitant, pendant 2   heures, à   une   tempes   rature ne dépassant pas 70 C. La solution est ensuite con-   centrée   sous vide, puis le résidu est versé sur de   l'eau   glacée et extrait au moyen d'éther.   Après   lavage au moyen d'acide chlorhydrique 2 N et au moyen d'eau, la   solution   éthérée est séchée et évaporée. On obtient 7 g d'un composé aoétylé brut sous forme d'une huile foncée. 
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  7 g de 3-'(p<-acétamidoéthyl)benzofurane sont clli1\tr... fés à l'ébullition au bain marie, sous reflux,   pendant 2   heures, avec 65 ml de benzène et 7,5 ml d'oxychlorure de 

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 phosphore. Après cela, on concentre sous vide, puis on ajoute de l'eau avec précaution et on extrait avec de l'é- ther acétique. La solution organique est séparée, lavée à l'eau, séchée et concentrée. On obtient ainsi la base brute sous forme d'une huile. Par dissolution de celle-ci dans de l'acétone et addition d'acide chlorhydrique en so- lution alcoolique, on obtient, après traitement à l'aide d'éther, le chlorhydrate de   l-méthyl-3,4-dihydro-benzofuro-   (2,3-c)pyridine soue forme de   cristaux   hygroscopiques fon- 
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 dant à 167-169  C. 



   Le   3-(P-aminoéthyl)-benzofurane   de départ peut se préparer comme nuits 
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 20 g de ooumaranone-(3), 26 g d'acide cyanaecti- que et 6 g d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 240 ml de xylène et la solution est maintenue pendant 20 heures à une température de   1750  dans un flacon équipé d'un réfrigé- rant à reflux et d'un séparateur   d'eau,,   On laisse ensuite refroidir, après quoi on reprend dans de l'éther et on lave à deux reprises avec une solution diluée de soude, puis avec une solution saturée de sel commun. Après séchage sur du sulfate de sodium et concentration, on obtient du 
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 3-cyanométhyl-benzofurane brut sous forme d'une huile fon- cée.

   Pour purifier cette huile, on   chromatographie   sur   200   g de gel de silice avec du benzène. 



   A une suspension de 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther absolu, on ajoute lentenent 
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 une solution de 4 g de 3-cyanométhy1benzofurane dans 100 ml d'éther absolu. Le mélange réactionnel est chauffé au re- 

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 flux pendant 2 heures.   Après   refroidissement, on hydrolyse en ajoutant 50   ml   d'eau, on filtre sous vide le précipité qui s'esf formé et on extrait le filtras éthéré   à   l'aide d'acide chlorhydrique 2N. Par   alcalinisation,   extraction à l'éther et traitement ultérieur classique, on sépare de la' 
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 solution chlorhydrique du 3-(-aminoéthyl)benxafurarie nous forme d'une huile.

   Le chlorhydrate préparé à partir du 
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 composé fond à 185-18900  Point de fusion de l'oxalate Psi.. 20500,   EXEMPLE   2. 



    En   opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, 
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 on obtient par aoétylation do 2,06 g de 3-( nm.noé :h,y.'.)-.- méthoxy-benzofurane dans 0,9 g de pyridine et 1,2 g d'anhy- dride acétique du 3-(P-acétamidcétliyl)-6-métl)W-beiizofu- rane. 2,6 g de cette substance sont cyclisés aous reflux dans 50 ml de benzène avec 2,6 g d ' oxychlorur-2 de phosphore. 



  Après traitement habituel, on isole de la l-mêthyl-7-métho- xy3,.-dihydro-bsnzafura(2,c)pyxirüne, qui cristallise dans l'éther, au repos. P.F. 79-79, 5 C, Le chlorhydrate prépara par addition d'acide chlorhydrique en solution 
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 métabolique à une solution de la base dans du méthanol fond, après   recristallisation   dans un mélange   d'éthnnol   et d'éther, à une température de 225 à 226 C. 
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  La matière de départ, à savoir le 3-(p-amino- étxl j-.6-méthoxy-benzofurana (P.F, du chlorhydrate 179- .81 C, peut être obtenue par condensation de 6-.néti:oxy- coumaranone-(3) avec de l'acide cyanoaudtique, de la ma- nière décrite dans l'exemple 1, et par réduction subséquente 

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 du 3cyano)Bëthyl-6-mëthoxy-benzofurMie à l'aide d'hydrure de lithium et   d' aluminium.   



    EXEMPLE 3.    
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  100 mg de chlorhydrate de 1.Déthyl-7-méthoxy- ,d,hydra-benzorurc(2,3-yricüne sont dissous dans 5 ml de méthanol et réduite   à   la température ambiante par addi- 
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 tion de X00 g de borcbyrure de sodium dans 2,5 ml de raé- thxJ;o,, Après avoir laissé au repos pendant plusieurs heures, on ajoute de l'éther et do l'eau, puis on sépare la couche éthérée qui est ensuite lavée et séchée. Par introduction d'acide chlorhydrique, on obtient un préci- 
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 pite de chlorhydrate de l-méthyl-7-méthoxy-l,2,3,4-tétrahy- drabenzofuro(2,3-o)pyridine qui est filtre et séché. 



  :p"r. 256...257 . 



  EXEMPLE 4. 



  On dissout de la 1-céthyl-?-méthoxy-1,2t3,4-tétra- hy4ro-"benzofuro(2,3-o)pyridine (obtenU'par réduction de 100 mg du composé 3,4-dihydro correspondant de la manière décrite dans l'exemple 3) dans 50 ml de méthanol. A la so- lution obtenue, on ajoute 0,05 ml d'une solution aqueuse à 38 % de formaldéhyde et on laisse au repos pendant 3 heures. 



  On procède ensuite à une hydrogénation sur 1 g de nickel de Raney à température ambiante et sous pression normale, après quoi on sépare le catalyseur par filtration et on 
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 concentre jusqu'à siccité. Le chlorhydrate de 102-dimdthyl- imthoay.,2,3,4-tétrahydro.-benzoturo(2,3-c)pyridine ob- tenu   à   partir de la solution éthérée, par introduction d'acide   chlorhydrique,   est séparé par   filtration   et séché, 

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 ?#Pàt 223-22400. 
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 EXEMPLE 5, 
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 1,9 8 ae l-méthyl-7-méttoxy.,4d.ihydro.bro.rd2.dj)w pyridine sont chauffas au reflux pendant 30 minutes avec 1405 mai d'ao1debromhydr1que à z. Après concentration du mélange réé notionnel sous vide, le résidu cristallise in froid.

   Après alfellë 
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 séparé les cristaux par filtration sous vide, on :reprend ces 
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 cristaux dans du méthanol, on traite la solution m'thalO1tué avec du'charbon activé et on affûte de l'4thor jtrqt'é J'J'401 j..... 



  1:at1on. '1>71 obtient ainsi 1,2 g d'un produit cristallin bruft tondant., 304-3080C en se décomposant. Il s'agit de bft01llh:tc1ta tt de l-méthyl-7-hydroxy- 3   4-dihydro-benaof ùro ( 2 1 3 e )p$v%âUun 
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 EXEMPLE 6. 
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  On mélange 0,6 g de 1"'1I4th11-7-m6thoX1""'.4...aUit4fd.\jOM (2,3'-e)pyridine à 1 g de noir de palladium et on charte pendant 30 à 45 minutes a 20000a Pour isoler le produit de bzz d#âhydtVO4 &4nâtion-0 la masse réactionnelle est distillée $ou 'r .'de elwVe bzz une température comprise entre 145 et 18000, Le d1'''' Ott" etallise spontanément  t-est purifié par dissolution 4u.à dm 1Dthuol addition d'acide chlorhydrique en solution *4't1WI2.1,. et précipitation dans de l'éther, sous forme de èth108"h Ou obtient 450 mg de chlorhydrate de l-m'th11.7-mth0J7M""otuf.. 



  ( 2 r',So' prridine fondant à 260-2610o< 
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 EXEMPLE 
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 ....s En utilisant du chlorhydrate de l-m'th11.7I!1'thoqw,,4""1.'" bydxo-beaaiu,ro(2r3ohYMdd, comme substance 

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 aetive, on prépare des tablettes d'un poide de 100 mg et de   composition   suivante 
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 ,..ub3tnnoe activa ! lu mg Lactose 8 50 Mg i-.midon e mais t 50 Mg   -laïc     @   le mg

Claims

REVENDICATIONS.

1. A titre de nouveaux composés les composés tri cycliques répondant la formule générale suivantes EMI15.1 dans laquelle R1 et R2 désignent de l'hydrogène ou un ra- dical alcoyle inférieur, R3 désigne un radical hydroxy, al- ooxy, alcoyle,nitro, un halogène ou un radical trifluoro- méthyle et n = 0, 1, 2 ou 3, les oubstituanta R3 pouvant être identiques ou différents, tandis que Ion liaisons indi- quées en pointillé peuvent être partiellement ou entièrement hydrogénées, ainsi que les dérivés 1,2,3,4-tétrahydro-N-alcoyles et les sels d'addition d'acides des composés de formule I.

2. Les composés tricycliques de la formule générale EMI15.2 dans laquelle les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 eQr8 dérivés l,2f3f4-tétrahydro-K-alcoyléa et loura oele d' ftditt'ion 4')&oj.de.

3e Za l-mth.,,4-d1hydro-benoturo[2,'-cJpyr1d1ne.

4. 1 l.m'thYl-74thoxy-,,4-d1hYdrO-benzoturo[2,'-cJpyr1d1Re. EMI16.2 EMI16.3

S r.. J,6thy1...7-m'thoxy-l,2.,,4-t6tra.11ydro..banI!10tu1'0[2 ,'-0]- EMI16.4 pyridine, EMI16.5 6 La 1.21méth11-7-m6thoxy-l,2,'.4-t6tr8hydra-benoturo- E2,3-oJpyrJ.diae.

7. la 3.'thy7''hydroxy-3,4-dihydro-.beMO.ro[2,3<.c]pyyidiM.

I* iii (li!l yl 7HBéthoxy-bea ofupoC2,3-o3pyridine.

9. Pn composé de la formule générale EMI16.6 EMI16.7 dans laquelle Rx, R2. R3 et n ont la môme signification qui# o1!111(\olS\lB.

,t0, Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce wil EMI16.8 tilts contiennent au moins un composé suivant la revendication 1 EMI16.9 9# 1!P,1-.u. avec un excipient ou véhicule phe.rmnoout1queme.nt ncoopteb1e.

1 Procédé de préparation des composée tricycl1ques 1f J.I. revendication lu caractérisé en ce qu'on <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 fait 'réagir une amine de formule gérais ê1vt't EMI17.2 EMI17.3 dans laquelle R* désigne de l'hydrogène ou un fêd'Oâ . alcoyle inférieur, Ry désigne un radical hy4Ó..10tV alcoyle; nitro ou trifluorom6thyle ou un hal8 êt H sbti égal à 0, 1, 2 ou 3, les substituants R3 pouvant 4ttt Ïdêh tiques ou différents avec un composé oàtbbny1i rvfi4n à la formule suivante: Rx .... X dans laquelle RI a la signification, indiquée plue haut *t X désigne un groupe aldéhyde, un groupe a.rij1.

Qu vft groupe carboxyle fonctionnellement codifie et ràt1t- après quoi on procède à une cyclioatïôn et on '01" le produit de'la cycliaation éventuellemént à un$ hY4Óg''. EMI17.4 tion et/ou, si on le désire, à une alcoylation ou Une EMI17.5 déshydrogénation, les composés trioyoliquea ainsi obttnd étant éventuellement nitrée et éventuellement tr.tQfi&4 EMI17.6 en un sel. EMI17.7 12,- Procédé suivant la revendication" 5# tta*aiSi5"l risé en ce 'qu'on utilise comme aminé une aminé dé tbrrtula i EMI17.8 <Desc/Clms Page number 18> et comme composé carbonylé un dérivé fonctionnel et réac- tif de l'acide acétique.

13.- Procédé suivant l'une ou l'autre des reven- dications II et 12, caractérisa en ce qu'on soumet à une seission d'éther des composés tricycliques dans lesquels un ou plusieurs des symboles R3 désignent des radicaux al- coxy.

14.- 'Procède de préparation de compositions phar- maceutiques possédant une action inhibitrice do la mono- aninooxydase, caractérise en ce qu'on met un composé tri- cyclique de formule ! t EMI18.1 dans laquelle R1 et R2 désirent de l'hydrogène ou un radi- cal alcoyle inférieur, R3 désigne un groupe hydroxy, alcoxy, alcoyle, nitro ou trifluorométhyle ou un halogène et n est égal à 0, 1,2 ou 3 et dans laquelle les liaisons en poin- tillé peuvent être entièrement ou partiellement hydrogénées, ou un dérivé 1,2,3,4-tétra-hydro-N-alcoylé ou un sel d'addition avec un acide dudit composé trioyclique,

sous forme appropriée pour l'administration thérapeutique, par exemple sous forme de tablettes, de dragues, de capsules, de suppositoires, en utilisant des véhicules ou excipients solides ou liquides courants en pharmacie. <Desc/Clms Page number 19>

15.- Composés tricycliques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels composés,en substance, tels que décrit plus haut, notamment dans les exemples.