BE851310A

BE851310A - Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b

Info

Publication number: BE851310A
Application number: BE174836A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1976-02-12
Filing date: 1977-02-10
Publication date: 1977-08-10
Also published as: ZA77809B

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
et leur application comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la tetrahydro-équinocandine B, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

  
1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxyéthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle,

  
ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzéniques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et

  
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

  
de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien

  
 <EMI ID=4.1> 

  
fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

  
 <EMI ID=5.1>  
 <EMI ID=6.1> 
 <EMI ID=7.1> 

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Le symbole m désigne de préférence 0 ou le nombre 1.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
kyle, cycloalkylalkyle, hydroxyéthyle, alcoxyéthyle ou, en

  
 <EMI ID=9.1> 

  
présente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
contient de préférence de 1 à 9 atomes de carbone, en particulier de 1 à 6 atomes de carbone, et est avantageusement à chaîne droite ou ramifiée en a. Tout autre groupe alkyle représenté

  
 <EMI ID=11.1> 

  
atomes de carbone, en particulier un seul. Lorsque R. représente ou contient un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone.

  
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, a) on condense le composé de formule III
 <EMI ID=12.1> 
 dans laquelle R3 a la signification, déjà donnée, avec des composés de formule IV

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
données.

  
La réaction peut être effectuée en présence d'un

  
 <EMI ID=15.1> 

  
fonique ou méthanesulfonique, ou d'un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique. On utilise de préférence de 8 à 20 moles du composé de formule IV par mole de composé de formule III. On opère de préférence dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide.

  
 <EMI ID=16.1>  formule V

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
senter un groupe phényle ou phénylalkyle substitués par un ou deux atomes d'halogène, R6 représente un groupe de formule II' 
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1>  atomes de carbone réunis par une double liaison présentent la configuration cis, et R7 représente un reste susceptible d'être éliminé sous les conditions d'une hydrogénolyse, ce qui donne les composés de formule la

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle m, Ri et R- ont les significations déjà données.

  
On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour une hydrogénolyse ménagée, en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur approprié, on peut

  
 <EMI ID=22.1> 

  
groupe benzyloxycarbonyle convient particulièrement bien. On opère avantageusement dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique.

  
c) On soumet à une alkylation réductrice des composés de formule VI

  
 <EMI ID=23.1>  
 <EMI ID=24.1> 
 <EMI ID=25.1> 

  
données, ce qui donne les composés de formule Ib

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle m et R-. ont les significations déjà données

  
 <EMI ID=27.1> 

  
peut pas représenter un atome d'hydrogène et doit posséder un atome de carbone en a ayant au moins un atome d'hydrogène,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
de 1 à 4 atomes de carbone, dont l'atome de carbone en a porte au moins un atome d'hydrogène.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour une alkylation réductrice d'une amine au moyen d'une cétone ou d'un aldéhyde. On opère par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine, avantageusementdans un solvant inerte, comme par exemple l'éthanol ou un mélange d'éthanol et d'acide acétique. Pour préparer des composés de formule Ib portant des atomes d'halogène comme substituants, on utilise de préférence le cyanoborohydrure de sodium en opérant par exemple dans le méthanol. En utilisant un excès de la cétone ou de l'aldéhyde appropriés, il est possible de transformer directement un composé de formule VI

  
 <EMI ID=29.1> 

  
opératoire convient particulièrement bien pour préparer les composés diméthylés.

  
Afin d'éviter la scission du cycle peptidique de la tétrahydro-équinocandine B, il convient d'effectuer les procédés décrits ci-dessus ainsi que le traitement ultérieur des produits obtenus, sous des conditions ménagées, par exemple en milieu neutre ou faiblement acide. Tous les procédés sont de préférence effectués à une température comprise entre -10 et
50[deg.], en particulier entre 0 et 20[deg.].

  
Les composés de formule I sont avantageusement isolés sous forme de leurs acétates, qu'on peut ensuite transformer en sels d'addition d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, ou en bases libres, selon les méthodes habituelles. Ces bases libres peuvent être transformées en sels d'addition d'acides et inversement, selon les méthodes connues.

  
Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ sous b), peuvent être préparés par réaction des composés de formule VII

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle m, R et R7 ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII

  
R6H (VIII) dans laquelle R6 a la signification déjà donnée. On peut opérer comme décrit sous a).

  
Le composé de formule III, utilisé comme produit de départ sous a), est connu. Il s'agit de la tétrahydro-équinocandine B qui est décrite dans le brevet belge n[deg.] 834 289 sous la dénomination tétrahydro-SL 7810/F.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Par vide poussé, il faut entendre environ 0,01 mm Hg. Toutes les proportions relatives à des mélanges de solvants sont

S 

  
exprimées en parties en volume; les autres proportions sont des rapports pondéraux. Sauf indication contraire, les produits finals sont séchés sous pression réduite à la température ambiante, pendant 15 heures.

Exemple 1

  
Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B a) A une solution de 21,32 g de tétrahydro-équinocandine B dans 180 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation
39 g de chlorhydrate de 2-aminoéthanol et 33,2 ml d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans du diméthylformamide, contenant 1,46 g d'acide chlorhydrique. On agite ce mélange pendant 7 heures et demie, puis on le neutralise par addition de 35 ml

  
 <EMI ID=31.1> 

  
mélange à siccité sous pression réduite à 60[deg.] et on reprend le résidu d'évaporation dans 100 ml de méthanol à 30-35[deg.]. On fait passer ce mélange à travers une colonne de 1,2 kg de Sêphadex

  
 <EMI ID=32.1> 

  
produit dans un mélange à parts égales de chloroforme et de méthanol, on ajoute 40 g de gel de silice et on évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur colonne en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 80:17,5:2 additionné de 0,5% d'acide acétique. On obtient ainsi l'acétate du composé du titre.

  
b) Sous refroidissement à la glace, on traite l'acétate dans 20 ml de méthanol avec environ 30 ml d'une solution éthérée <EMI ID=33.1> 

  
soit faiblement acide. On ajoute 400 ml d'éther, on filtre le précipité qui s'est formé et, après lavage avec de l'éther, on le sèche à la température ambiante pendant 15 heures sous vide poussé, ce qui donne le composé du titre sous forme de son

  
 <EMI ID=34.1> 

  
le méthanol).

  
c) Pour préparer le composé du titre à l'état libre, on agite pendant une heure 120 g de l'acétate obtenu sous a) dans 250 ml d'eau et 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On ajoute à ce mélange 450 ml  <EMI ID=35.1> 

  
phase organique. On extrait la phase aqueuse à 4 reprises avec
500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité. On reprend le résidu d'évaporation dans 300 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte 3 litres d'éther, ce qui fait précipiter le composé du titre à l'état de base libre, sous forme d'une poudre amorphe incolore qu'on laisse sécher pendant 15 heures

  
 <EMI ID=36.1> 

Exemple 2

  
Ether 2-(l-pyrrolidinyl)éthylique de la têtrahydroëquinocandine B

  
A une solution de 11,5 g de 1-(2-hydroxyéthyl)pyrrolidine dans 500 ml de dioxanne on ajoute sous agitation 20 g d'hydrate

  
0 d'acide p-toluènesulfonique et 100 g de tamis moléculaire (Merck 4 A). Après 30 minutes, on sépare le tamis moléculaire par filtration et on traite le filtrat par 10,63 q de tétrahydroéquinocandine B. Trois heures après, on neutralise le mélange et on le traite comme décrit à l'exemple 1, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une poudre

  
 <EMI ID=37.1> 

  
méthanol).

Exemple 3

  
Ether 2-aminoéthylique de la tëtrahydro-équinocandine B a) On hydrogène pendant une heure une suspension de
400 mg de charbon palladié à 10% dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On ajoute à cette suspension une solution de 4 g d'éther 2-(benzyloxycarbonylamino) éthylique de la tétrahydro-équinocandine B dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On hydrogène ce mélange à 20[deg.] pendant 5 heures sous la pression normale. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. b) A 3,8 g de l'acétate obtenu ci-dessus dans 20 ml de méthanol on ajoute à 0[deg.] 12 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique contenant exactement 99 mg d'acide chlorhydrique.

   On ajoute à ce mélange 500 ml d'éther afin de faire précipiter le composé du titre sous forme de chlorhydrate. Après filtration, lavage avec de l'éther et séchage pendant
16 heures, on obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une poudre amorphe incolore fondant à 200-203[deg.];

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:

  
On traite une suspension de 10,8 g de tétrahydroéquinocandine B dans 100 ml de dioxanne par 9,95 g de 2-
(benzyloxycarbonylamino)éthanol et 300 mg d'acide p-tcluènesulfonique. On agite ce mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le dilue avec 100 ml d'éther et on ajoute

  
un litre d'hexane. On filtre le précipité qui s'est formé et on le reprend dans 500 ml d'un mélange de chloroforme et d'isopropanol dans le rapport 7:3. On lave la phase organique

  
à trois reprises avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport
80:17,5:2, puis on le rechromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 88:11:1, ce qui donne l'éther 2-(benzyloxycarbonylamino)éthylique de la tétrahydro-équinocandine B.

Exemple 4

  
Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B

  
On hydrogène 0,92 g d'éther 2-(benzyloxycarbonylamino)

  
 <EMI ID=39.1> 

  
(c = 0,705 dans le méthanol)1 dans 10 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1, en présence de 100 mg de charbon palladié à 10%, en procédant comme décrit à l'exemple 3. On filtre le produit obtenu et on l'évapore à

  
&#65533; 

  
siccité. On traite le résidu par 5 g de gel de silice et on

  
le chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau

  
 <EMI ID=40.1> 

  
obtient ainsi le composé du titre sous forme d'acétate. On peut convertir ce dernier en chlorhydrate et en base libre en procédant comme décrit à l'exemple 1 sous b) et c).

Exemple 5

  
Ether 3-isopropylaminopropylique de la tétrahydroéquinocandine B

  
On hydrogène pendant une heure une suspension de

  
600 g d'oxyde de platine dans 60 ml d'éthanol. On y ajoute ensuite une solution de 6,5 g d'acétate de l'éther 3-aminopropylique de la tétrahydro-équinocandine B (voir exemple 8) dans
20 ml d'acétone et 60 ml d'éthanol. On hydrogène ce mélange pendant 6 heures à 20[deg.] et sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat

  
à siccité. On traite le résidu d'évaporation par 15 g de gel de silice, on le dispose sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau

  
dans le rapport 80:17,5:2 additionné de 0,5% d'acide acétique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. On peut convertir l'acétate en chlorhydrate amorphe, comme décrit à

  
 <EMI ID=41.1> 

  
(c = 0,645 dans le mêthanol).

Exemple 6

  
Ether 2-diméthylaminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B

  
On hydrogène pendant une heure 500 mg de charbon palladié à 10% dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1. On ajoute à ce mélange une solution de 5 g d'acétate de l'éther 2-aminoêthylique de la tétrahydro-équinocandine B [voir exemple 1 a)] dans 50 ml d'un mélange d'éthanol et d'acide acétique dans le rapport 9:1 et
17,2 ml d'une solution à 35% de formaldéhyde. On hydrogène

  
ce mélange pendant 18 heures à 20[deg.], sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le

  
ni filtrat et on traite le résidu d'évaporation par- 10 g de gel de silice. On le place ensuite sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'eau dans le rapport 65:30:5 additionné de 0,5% d'acide acétique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'acétate. On transforme ensuite l'acétate en chlorhydrate amorphe, en procédant comme décrit à l'exemple 3 b). Ce dernier

  
 <EMI ID=42.1> 

Exemple 7

  
Ether 2-(o-chlorobenzylamino)éthylique de la tétrahydroéquinocandine B

  
On ajoute 315 mg de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 5,85 g d'acétate de l'éther 2-aminoéthylique

  
 <EMI ID=43.1> 

  
déhyde dans 125 ml de méthanol. On agite ce mélange pendant 2 heures, puis on l'évapore sous pression réduite à la température ambiante. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice et on le traite comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le composé du titre sous forme de chlorhydrate

  
 <EMI ID=44.1> 

  
méthanol).

  
En procédant comme décrit aux exemples prédécents, on peut préparer les composés de formule I du tableau I suivant 

TABLEAU I

  

 <EMI ID=45.1> 


  
1) préparé comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 4

  
2) préparé comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 6

  
3) préparé comme décrit à l'un quelconque des exemples 1, 2, 5

  
et 6. 

  
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action antimycotique.

  
Alors que sous les conditions habituelles les composés de formule I s'avèrent sans effet ou au plus faiblement efficaces contre les représentants habituels des souches bactériennes Gram positives et Gram négatives, ils présentent une remarquable action contre les levures et les champignons inférieurs, en particulier contre différentes souches de l'espèce Candida, pathogènes pour l'homme.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
males des composés de formule I contre différents champignons et levures. Les essais de dilution en série utilisés pour ces déterminations ont été effectués selon les méthodes habituelles, avec un facteur de dilution de 2. Dans ces essais, l'incubation est pratiquée dans un mélange de glucose et de milieu de Sabouraud de pH 6,8, à 30[deg.]. On évalue les résultats après 48 heures d'incubation pour les levures et les moisissures et après 7 jours pour les dermatophytes. A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau IV suivant les résultats obtenus

  
avec l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B contre un certain nombre de souches. 

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
Candida albicans a également été mise en évidence in vivo dans l'essai de l'infection expérimentale de l'intestin chez la souris femelle. Selon cette méthode, on déplace par traitement aux antibiotiques l'équilibre de la flore intestinale normale en faveur de Candida albicans administré par voie orale (voir à ce sujet H.B.R. Seeliger, Handbuch der experimentellen Pharmakologie XVI/ll/A, page 27 et suivantes). Avec l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B, par exemple, on a constaté la guërison de 75% des animaux soumis à l'essai après administration de la substance par\voie sous-cutanée à la dose dé 25 mg/kg/jour, et la guérison de la totalité des animaux à la dose de 50 mg/kg/jour.

  
L'action des composés de formule I contre Candida albicans a encore été confirmée in vivo dans l'essai de l'infection hêmatogêne expérimentale chez la souris, décrit par

  
 <EMI ID=49.1> 

  
L'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B exerce dans cet essai une nette inhibition de l'infection après administration par voie sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kg/ jour.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I

  
et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme antimycotiques, en particulier pour combattre Candida albicans. Ils seront

  
?n prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 10 et

  
500 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou

  
en plusieurs doses unitaires.

  
Les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale, tels que des comprimés, des capsules, des solutions, des suppositoires ou des pommades. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaceutique. On peut par exemple incoporer les nouveaux antibiotiques à une pommade à raison d'environ 5 à 50 mg de substance active par gramme de pommade. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Ether 2-aminoéthylique de la tétrahydro-
 <EMI ID=51.1> 
 
 <EMI ID=52.1> 
 On mélange à sec la substance active, le stéarate

  
de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 30 mg de substance active.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés de la tétrahydro-équinocandine B, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I <EMI ID=53.1>

dans laquelle

m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus,

R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant

de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle

contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy-

éthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de

carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle,

ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle

contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzéniques portent éventuellement un ou deux substituants choisis

parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe

hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4

atomes de carbone, ces substituants devant être identiques

lorsqu'ils sont au nombre de deux, et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien <EMI ID=54.1>

fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes

de carbone, et

R3 représente un reste de formule II

(formule II voir page suivante) <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1>

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

2.- Nouveaux dérivés de la tétrahydro-équinocandine B, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=57.1>

dans laquelle

m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus,

R, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-furylméthyle ou 2-tétrahydrofurylméthyle, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes de chlore et de brome et les groupes hydroxy et mêthoxy, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien

<EMI ID=58.1>

fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

R3 représente un reste de formule II

<EMI ID=59.1>

<EMI ID=60.1>

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

<EMI ID=61.1>

4.- Un procédé de préparation des dérivés de la

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1> dans laquelle

<EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxyéthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone-, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle,

ou encore un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzéniques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et

<EMI ID=66.1>

fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>

et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) on condense le composé de formule III

R3H (III) dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV

<EMI ID=70.1>

<EMI ID=71.1>

données, ou <EMI ID=72.1>

formule V

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

senter un groupe phényle ou phénylalkyle substitués par un

<EMI ID=75.1>

formule II' , <EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>

atomes de carbone réunis par une double liaison présentent

<EMI ID=78.1>

d'être éliminé sous les conditions d'une hydrogénolyse, ce qui donne les composés de formule la

<EMI ID=79.1>

dans laquelle m, Ri et R- ont les significations déjà données, ou <EMI ID=80.1>

formule VI

<EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

données, ce qui donne les composés de formule Ib

ni <EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1>

peut pas représenter un atome d'hydrogène et doit posséder un atome de carbone en a ayant au moins un atome d'hydrogène,

<EMI ID=85.1>

de 1 à 4 atomes de carbone, dont l'atome de carbone en a porte au moins un atome d'hydrogène,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

5.- L'application en thérapeutique des dérivés de la têtrahydro-êquinocandine B spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments.

6.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la tétrahydroéquinocandine B répondant à la formule I

<EMI ID=86.1>

dans laquelle

m signifie 0 ou un nombre entier de 1 à 4 inclus,

<EMI ID=87.1>

de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxyéthyle, un groupe alcoxyéthyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe furylméthyle ou tétrahydrofurylméthyle,

nl <EMI ID=88.1>

contenant de 7 à 10 atomes de carbone, dont les noyaux benzéniques portent éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, le groupe hydroxy et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien

<EMI ID=89.1>

fie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

R-. représente un reste de formule II

<EMI ID=90.1>

<EMI ID=91.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la tétrahydroéquinocandine B répondant à la formule I <EMI ID=92.1> dans laquelle

m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus,

R-. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-furylméthyle ou 2-tétrahydrofurylméthyle, ou un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique porte éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes de chlore et de brome et les groupes hydroxy et méthoxy, ces substituants devant être identiques lorsqu'ils sont au nombre de deux, et

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant

de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien

<EMI ID=93.1>

de carbone, et

<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éther 2-aminoéthylique de la tétrahydro-équinocandine B, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

9.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 6 à 8, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

10.- Produits et procédés en substance comme cidessus décrit avec référence aux exemples cités.