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C1 hêtrbcyclique8.
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La présente invention concerne des composés hét6reoy- cliques et plus particulièrement des dérivés de thiazolidone ayant. d'intéressantes propriétés thérapeutiques.
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L'invention a pour objet des dérivas de th3aoL.doe .de formule ,
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oit Ru rOPrd$enté le radical -COX$ où X représente un radical hydroxy, alkoxy, alkényloxy, alkoxy&Htoxy, aralkoxy ou alkylthio,
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- R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou le radical -COX', où Xt a la même signification que X mais X et X' peuvent être identiques ou différents, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydro- .gène ou des radicaux alkyle.
Des exemples de radicaux appropries que R1 peut repré- sen ter sont des radicaux alkoxycarbonyle, en particulier ceux dont le radical alkoxy ne contient pas plus de 8 atomes de car-
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bone, com.ne les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, #n*butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy et n-octyloxy. D'autres radicaux 4u3 Ri peut représenter sont, par exemple, un radical aralkoxy carbonyle, par exemple benzyloxy- ourboriylep un radical alkényloxycarbonyle, par exemple allyloxy- carbonyle, un radical alkoxyalkoxycarbonyle par exemple 0-metlioxym éthoxicarbany.e et un radical alkylthiocarbonyle par exemple méthyl-, éthyl..., propyl- ou butyl- thiocarbonyle.
Des radicaux appropriés que R2 peut représenter sont, par exemple, un radical alkyle ne contenant pas plus que 4 atomes de carbone, comme le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle,
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et un radical alkaxyaarbony5.e où le radical alkoxy ne contient pas plus de 4 atomes de carbone, cornue un radical méthoxy-, éthoxy-, propoxy-, ou butoxycarbonyle.
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Des radicaux appropriés fla R3 et / ou R4 peuvent re- présenter sont), par exemple,, des radicaux alkyle ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, cornue les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
Des composés spécifiques suivant l'invention sont la
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2-n-butoxycarbonyl méthylnethia'zolid-4-one, la 2-raéthoxyearbo nylméthylènethia2Olid-4-one, la 2-éthoxycarbonylméthylènethlazo- lid-4-one et la 2-(biséthoxj'carbonylméthylène)-thiazolid-4-ont parmi lesquelles la 2 n<-butoxycarbonylméthylènethlazolid-4 one est un composé particulièrement intéressant.
L'invention a égale:nent pour objet un procédé de prépa-
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ration de ces dérivés de thiazolldone suivant lequel on fait réa-
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gir un nitrile de formule R1R2CH.CN, où R1 et R2 ont a signifi- cation qui leur est donnée plus haut, avec un dérivé thiolique de formule HS.CH3R4.COOR5, où R3 et R4 ont la signification qui leur¯ est donnée plus haut et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
Comme radicaux appropriés que peut représenter R5 on peut citer, par exemple, des radicaux alkyle ne contenant.pas plus de 4 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, pro- pyle ou butyle.
La réaction peut être avantageusement exécutée en pré- sence d'un catalyseur acide, par exemple un hydracide halogéné, comme l'acide chlorhydrique, ou un acide de Lewis , comme le trifluorure de bore, ou d'un catalyseur basique, par exemple une base organique, telle que la pyridine. La réaction peut être conduite éventuellement dans un diluant ou dans un solvant inerte, par exemple l'éther ou le toluène. Dans le cas où on utilise un catalyseur acide, la réaction est exécutée avantageusement à la température aubiante ou au dessous , par exemple à environ 0-25 C.
Dans le cas où on utilise un catalyseur basique, la réac- tion est avantageusement conduite à une température élevée, par exemple d'environ 90-120*C.
L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration de ces dérivés de thiazolidone suivant lequel on fait réagir un thloamide de formule R1R2CH.CSNH2, où R1 et R2 ont la signification qui leur est donnée plus haut, avec un composé ha- logéné de formule Y.CR3R4.COOH, où Y représente un atome de chlore , de brome ou d'iode et R3 et R4 ont la signification qui leur est donnée plus haut, ou avec un ester ou un halogénure d'a- cide qui en dérive.
La réaction utilisant un thioamide peut être exécutée en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte, par exemple le toluène, l'éthanol ou l'acide acétique, et à la température am- biante ou à une température élevée, par exemple à environ 80-100 C.
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La réaction uti7.stnt un th.,oatxa.de péirt 1) - 6t i y re 6 li .avaritagouseme n t con- duite en présence d'un agent fixateur *# .!*.. par exerpla 1a pyxi-
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dine ou la N-MétlrYIMOrPhOIIJ10- procédé PrèPa- L'invention . également pour objet un procédé de prépa- ration de ceux de$ dériva de thiazolidone où Rl représente un ra- d1al carboxy, suivant lequel on hydrolyse les composés correspon- dants où R1 représente un radical t-butoxycarbonyle.
Cette hydrolyse peut se faire en présence d'un diluant ou d'un solvant, par exemple le chloroforme ou l'éther ou un mé- lange des deux, et en présence d'un catalyseur acide, par exemple un hydracide halogéné,tel que l'acide chlorhydrique. La réaction est de préférence conduite à une température relativement basse,
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par exemple à environ O10*C' Ces dérivés de thlazolidone ont d'intéressantes propre. tés anti-allergiques et anti-inflaiato1re et ils sont, par exemple, utiles pour le traitement de l'arthrite.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs des dits dérivé$ de
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thinxoüdone en mélange avec un diluant ou un véhicule pharaaceu- tiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutique. de l'invention peuvent se présenter sous des formes convenant pour l'Administration par voie orale, par exemple des comprimés, des pilules, des capsules, des solutions ou des suspensions, ou sous des fermes convenant pour l'administration parentérale, des solutions ou des suspen- nions injectables, ou sous des formes convenant pour l'usage to- pique, par exemple des crèmes, des lotions, des onguents ou des
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.onunades. Les compositions pharmaceutiques contiennent des exci- pients classiques et peuvent s'obtenir par les procédés habituel,.
Des préparations particulièrement intéressantes sont des compri-
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méa, des pilules et des capsules contenant environ 50 à 500 ni,3. gradée de dérivé de thiazolidone et des solutions ou des suspen-
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sions à usage oral ou parentéral contenant environ 50 à 500 mgr,3 de dérivé de thiazolidone.
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. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir,
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outre le ou les dérivés de thiatalidone, un ou plusieurs agents anti-inflammatoires connus, par exemple l'acide acétylsalicylique ou la phénylbutazone ou des scéroïdes an U..1nt'lam. a toires 00111. ,e la cortisone ou l'hydrocortisone. Des compositions particulièrement intéressantes suivant l'invention contiennent un ou plusieurs
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des dérivés de thiazolidone et de la phényibutazone ou de l'acide acétylsalicylique en mélange avec un diluant ou un véhicule phar- !1l&oeutlquemen acceptable.
Les compositions contenant de la phenylbutazone ou de l'acide acétylsalicylique cont1ennet de pré- férence entre environ 50 et 500 ug du dérivé de th1ao11d?n et environ z50 à 250 mg de pliénylbutatone, ou entre environ 25 et 250 mg du dérivé de thiazolidone et entre environ 50 et 500 .mg d'acide acétylsalicylique.
L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids.
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fPJ.j .1
On fait passer pendant 2 heures de l'acide chlorhydri- que anhydre dans un mélange agité de 60 parties d'acide thiogly-
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colique et de 67,2 parties de cyanoacétate d'éthyle à 5-1000.
Pendant ce temps, on ajoute lentement 130 parties de toluène anhydre au mélange de réaction. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol aqueux.
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On obtient ainsi la .thayCabany5.méthylnethiaza.id-4-one, fondant à 155-157*C.
EXEMPLE 2.
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 1,18 on remplace les 67,2 parties de cyanacétate d'éthyle par 59 parties de cyanacétate de méthyle, et on obtient ainsi la 2-onJthoxy- carbonylméthylènethUzolld-4-ôrte, fondant à 178-180'C (après recristallisation dans le méthanol).
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Em-tPLE
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Oït fait pabsor pendant 2 heures de l'acide chlorhydri- que anhydre dans un m4lange agité de 5el parties d'acide thiolac- tique et de 5 parties de eyanoacétate d'éthyle h 5-100C. te mé- lange est ensuite agité à la température ambiante pendant 18 heures
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On ajoute 32 parties dpéthanol,- puis 300 parties d-leau. Le Mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'eau. On
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obtient ainsi la 2...éthoxYéarbonylmâthylène"'5-mtthyl thiaolid-4- one, fondant à 124-126*C. IJ;; I5F1 /..
On reprend le procède décrit dans l'exemple 3, mais
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en utilisant cornue produite de départ z6,5 parties d'acide thor lactique et 27 parties de cyanoaeétate de méthyle et, à la fin de la réaction, on ajoute au mélange, au lieu de l'éthanol et de l'eau, 20 parties de méthanol. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi
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la 2.mêthoxycarboriylruthyine5-méthylthiazolid--one,tondunt 152-156 C* EXEMPLE 5.
On reprend le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant comme produits de départ 6 parties de thioglycolate d'éthyle et 5,6 parties de cyanoacétate d'éthyle. On obtient
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ainsi la 2.éthoxyarbonylméthylènethlaz:olld"'4-one , fondant à 15S-157j\C.
1CF;Pi Un rélane de 6 parties d'acide thioglycolique, de 6,7 parties de cyanoacétate d'éthyle et de 1 partie de pyridine est chauffé à 1ÛÛ6C pendant A heures. Le mélange est refroidi et filtré. Le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol pour donner la 2..6thoxycr.rbonylmJtnyUnethiazolld-4-one. fondant à 155-157'C.
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EXEMPLE 7.
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Une solution de 3#2 parties d'a-cyfcnopropionate d'é- thyle et de 2,3 parties d'acide thioglyoo11que dans 18 parties d'éther anhydre est saturée d'acide chlorhydrique anhydre à 5 C.
Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 16 heu- res. Le mélange est filtre et le résidu, solide est recristallisé
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dans l'éthanol. On obtient ainsi la 2-(,..éthoacyaarboriy.-1-;nétky3... méthylène)thiazolid-4-one, qui se décompose entre 155*C et 17SC" EXEMPLE 8.
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On chauffe pendant 17 heures à ,00 C, 20 parties de cy- anoacétate de n-propyle, 14,5 parties d'acide thioglycolique et 40 parties de pyridine anhydre. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 24 heures, puis filtré. Le résidu
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solide est recristallisé dans l'ethanol, On obtient ainsi la 2-n-propoxyaarbony.mGthylèneth,axo3,i.d-axe, fondant à I53¯154 c.
EXEMPLE 9.
On reprend le procédé décrit dans l'exemple 8, mais en remplaçant les 20 parties de cyanoacétate de n-propyle par 20 parties de cyanoacétate d'isopropyle, et on obtient ainsi la 2-
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isopropoxycarbonylméthylènethiazolld"4-one, frmdânt à 152¯Î53*C.
EXEMPLE 10.-
On'reprend le procède décrit dans l'exemple 8, mais en
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utilisant comme produits de départ 174 parties de cyanoacétate de n-butyle, 113 parties d'acide thioglycplique et 250 parties de pyridine anhydre. On obtient ainsi la 2nbntoYCarcunycétkylène. thiazolid-4-one, fondant à ,t1Q C. mcf.:II1PLf, 11.
On reprend le procédé. décrit dans l'exemple 8, mais on remplace les 20 parties de cyanoacétate de n-propyl,e par 20 partiez de eyanoaeétate d'inobutyle, et on obtient ainsi la 2-isobutoxy carbonylméthylènethiazolld-4-one, fondant à 173...174-C. ' EXEMPLE 12 On reprend le procédé décrit dans l'exemple 8, mais en utilisant comme produits de départ 14,1 parties de cyanoacétate de
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sacbut,.e, 9,2 payées d'acide thioglycolique et 20 parties de pyridine anhydre, Le mélange, après 24 heures d#abandon à la tee- pérature ambiante, est évaporé à 81cc\té sous vide. Le résidu est dissous dans 20 parties d'étnanol bouillant et additionné de 20 parties d'eau, La solution est refroidie, le sélange est filtre, et le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol aqueux à 50;5.
On obtient ainsi la 2..sec...butoycarbnYlroJthylnethiazo.. lid-4.one, fondant à 7,(8a, J±,'(K-iPIJt.1.l
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 8, nais en utilisant comme produits de départ, 51 parties de cyanoacétate de
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t-but71A, 33 parties d'acide th.oglycolique et 20 parties de spyri- dîne anhydre. On obtient ainsi la 2"t-butoxycarbonylMethylHne- thta?olid-4-one , fondant 4 176 177 C.
EXK-IPLE 1.
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 8, mais en
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utilisant comme produits de départ 31 parties de cyanaact.ate de npentyle, le,4 parties d'acide thioglycolique et 40 parties de pyridine anhydre. On obtient ainsi la 2"n-pentoxycarbonylatëthylene-
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thiazo.id4ont , fondant à 144145QC. gXfetPLE J.5,
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 14, mais
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on remplace les 31 parties de cyanoacétate de n-pentyle par 33,8 parties de cyanoacétate de n-hexyle et on obtient ainsi la 2-n.. hexorrcrrbony.r.hy.neth.azo7..d-h-one, fondant à 140-141 C.
.
On reprend le procédé décrit dans 1* exemple 14, mal en remplaçant les z parties de cyanoacétate de n-pentyle par 39,4 parties de cyanoacétate de n-outyle et on obtient ainsi la 2.n-octy,cxyQarir.ly.m#hy,nethiao,id-k..one, fondant à 138-1390.
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.. 3 ,
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 9) maie en utilisant comme produits de départ 1S,5 parties de cyanoacétate de benzyle, 8,2 parties d'acide thioglyoollque et 30 parties de pyridine. On .obtient ainsi la 2-benzyloxycarbonylméthylènethi-
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azolid-4-one, fondant à 194-195*0.
EXEMPLE 18. -
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On reprend le procédé décrit dans l'exeEple $,*mais en utilisant coulne produite de départ 31 parties de cyanoacétate d'allyle, 23 parties d'acide thioglycolique et bzz parties de pyri- dine. On obtient aine! la 2a.l.f,uyaarbony.rnthylnettizb.d 4-one fondant à 1.6-l47"C. t&.J3
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On reprend le procédé décrit dans l'exemple 12, mali
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on remplace les 14.. parties de cyanoacétate de sec-butyle pal* 14,3 parties de cyanoacétate de 'méthatythy.e. Après érapor. tison aous vide, le résidu se solidifie, et il est recristallisé deux fois dans l'éthanol.
On obtient ainsi la wéthoar,ti7.. oxycarbonylméthylhne)thla!o11d-4-one, fondant à 136*0.
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PO-MPLE 0.
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On reprend le procède décrit dans l'exemple 12,mail
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en utilisant cornue produits de départ 9,5 parties de cyanoâcëtate d'éthyle ,10 parties diacide a-mercapto1sobutyrique et 25 parties
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de pyridine anhydre. Après évaporation sous vide, le résidu se
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8011dlrl.-prtiellem.nt .t il est filtré.
Le résidu solide est recristallisé dans l'ther de pétrole (intervalle d'ebulliti<tn 100-120*C) pour obtenir la 2*(5tho3t5'carbônylatëtïjylène-5i5*dialt.hyl- thiazolid-4-one# fondant à 118-1O.C. fiXK?q?LE 91
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On fait passer pendant 2 heures à 000 de l'&Cide\Olorh1,
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drique anhydre dans une solution de ,0$ parties râr-yara. . butyrate d'ëthyle et de 4,6 parties d'acide thioglycolique da 20 parties d'éther anhydre,. Là an.r..;,iaz1 est maintenue ensuit
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la température ambiante pendant 3 jours.Le mélange est filtré et
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le résidu solide cet recristallisé dans l'éthanol.
On obtient
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ainsi la -,thoxiyogi'..onyi..-,..thylméthylbnej-hiazolid-4one: fondant à 162-164out .Fstï.p... 2 On reprend le por8d décrit dans l'exemple 21, mais en utilisant cam;ut produits de' départ 8,5 parties de 2-cyanopeM" tanoate dvéthyloo 5 parties d'acide thioglycolique et 20 parties
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d'éther anhydre. Après 3 jours d-abandon à la température ambiante,
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le mélange est évaporé à siccité sous vid) et la résidu est agité
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avec 1 partie d)4-ohero Le solide est recristallisé dans de l'étha- nol aqueux 50 pour donner la 2-(l-cthoxycarbonyl-l-n-propyl- mth; lene) tiiazolid.4-dne fondant ..56-.157 C .tXF#1&..6.l.
On dissout 11 parties de 2-(t-butoxycarbonylmthylène)- thiazol!d-4-one (obtenue cornue ..décrit dans l'exemple 13) dans 750 parties de chloro1'orUle anhydre et on refroidit la solution à 0-C. On ajoute 170 parties d/éther anhydre saturé d'acide chlor- hydrique anhydre à 0 C, et on riattient le f.1.?lange à 0 C pendant 24 heures. Le mélange est filtré et le résidu solide est suché à l'air. On obtient ainsi la 2..cal'boxYJúthylnethlaJl;olid-4..one, qui se décompose i601bC.
EXE.1PLË 24,.
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On fett passer pendant 30 minutes à OOC de l'acide chlor-
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hydrique anhydre dans une solution de 6,34 parties de cyano#alona- te diméthylique et de 4 3 parties décide thioglycolique dans 25 parties d'éther anhydre. Le mélange est 1ntenu à la te-upérature
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ambiante pendant 24 heures puis filtre et le résidu solide est lavé
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à 19t*iero Le solide est dissous dans une solution de bicarbonate de sodium dem1-satrée et filtre rapidement. Le filtrat est main-
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tenu à la température ambiante pendant 1 heure puis filtré. Le résidu solide est recristallisé'dans l'isopropanol pour donner
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la 2-(biq-méthoxycarbonylméthelbne)thiatolid-4-oriet fondant à 129-130*cl
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ESJE.
On dissout 35 parties de oypomalonate d1éth:yl:Lq'1' et 17,5 parties d'acide thioglycolique dans 250 parties d'éther anhydre. La solution est satura 4" 148 chlorhydrique anhydre à DOC et le mélange est abandonné à la température ambiante pen-
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dant 4 jours. Le mélange est ensuite filtre et le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol aqueux. On obtient ainsi la fondant à
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102105*C. pXR-,2 Un mélange de le47 partie 4'éthQX1oa\,bonylin1oaoéta#d.J
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de 0,94 parti* d'acide cnloracétlq., de .0,32 partie d'asiate de sodium anhydre et de 16 parties d'acide acittquo est enauffi
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au reflux pendant 3 heures. te mélange est refroidi et versé* dans 100 parties d'eau, Le mélange est filtre et le résidu solide est recristallise dans de l'alcool queux.
On obtient ainsi
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la 2-.thoX1carbQny'$byJ.8t'a.Gld4Q', td à 155-15?*C EXBg IPI.E 'T7..
Un mélange de 3 parties d'étlthJoearbonylacétonitril ,
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de 2,15 parties d'acide tn1ostyoeu, et de 9 parties de nfTc4"' dine est chauffé au reflux p*noint 12 ¯8ur88 PU!'. d11' 4vie de l'eau. Le solide précipite cet rearlotAlll 4 dans de lf4thanol aqueux à 50 et on obtient ainsi la IthiacabwlylM* th1aao11d-4...one, fondant à 201,.208*Ce Le produit de départ peut 'oot nir eeaMe suit On ajoute, goutte à goutte , en 30 minute , 51 paru de chlorure de cyanoacét:yle .. un mélange agité" de 60,' parti- de NtHdithylaniline, de 173 partie* 4***n anhyd" *i do 35. parties a-létlwlmeroaptme matnttnm 3"19*C *a cour* de I*a4ditio s.
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On chauffe ensuite le U1ê3.C. au reflux pondant 2 bamras, on ajoute 125 parties d'eau et on 4pare la phas orpn1.q,ue't La phase organique est 'lavé.. deux foi* avec 60 partie* 4*aeîde Mt3La- pique 2)f, lN!.a deux 1'0;1., µft@ 3p partie de arboamt 4.- sodixat
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bzz SU* est .6oh6. ensuite sur dru sulfate de magnésium, l'éther est évapoé et le 6'4u est 41sttl. On obtient ainsi l'thyl-' 10'4on11açén1'r1', Q1nt,d'Óbul1tlon 1,06-108ç/ mm.
49 Un aage de 10 parties de n-butylthiocarbonylac4to.
.ttJtl., 4. zaal parti* 'IQdi'th1P8yco11que et de 10 parties 4e P11'41ne *Ut tbaJJtt6 au reflux pendant 16 heures, puis dilué ,Avec 4< 1". splde P'G91p1té est recristallisé dans de 194. thOMOI aqueux . 30!# pour obtenir ainsi la 2-n-butylthiocarbonyl- jR(µ.tiiiylñethi aoltdfA'"0 e fondât à 171"-172*C.
!te ppaQéd4 d4qrt' à 14 fin de l'exemple 27 est repris en "tt.Ur.t '1 n-"'\1"/:t'J?O.Pu.n au lieu de l'éthylll4ercaptan et on obtient 4 ,'me 1. n.p"t11tnLQArbonylaçétonltrile, point 4tébq\1t1on t\.1'012 0.
S!...
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Un md1an. de 950 p4etogi dg 2'1"::l-butoxycarbOnYlraéthYlènej
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%hXmzQXifait¯!Qn* 9% de 20Q parties de carbonate de magnésium léger C*4gntçot* #Xb ) ont .,u1f *v e une quantité suffisante doompois 48ggt4on à 5% $/')$ jtt .tt $Mmn.U.<m sont ensuite s'échés. ua supplément imitai do .*% ost ,,101" ajouté-Jusqu'là un total 4* 200 PgVt;100 A'14Oft do mais et le 61.ngl est ensuite lubri- fié pa.1'.d4tt1 de 6 parties de stéarate de Magnésium. Le md. lange est pressé *4 oollpl'l,aé. qui peuvent contenir environ 50 à 50 jog de constituât actif et qui peuvent tire administrés par #oie buccale z dos fins thérapeutiques.
Y#*% 2$9 parties de 9-n-butoxycarbonylaithylénathia.
$Oltd,,4 MO peuvent #tro remplacées par 250 Partît$ de 2-adthoxY-
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.1Jt:1..J).th!..11.4.4., de hbaYcabany,méhylath3w
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JOl'-4-oA. ou 4. 2. (¯.lt"catbo.pY1#'thylên.)th1azo11d-4.on. potp' o1 mt." eu mi## des qui peuvent contenir environ 1 fil 4. fOnftJ.1mM' foUt et qui peuvent àtre utilisé. en a,t 3' 1101" r ..t 1 des fine thérapouttques.
,U.00!ft-L.1P
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Vu> WIMOR 40 1$9 PtyttOg 4. 2-n..1il.ltq"'.l'bonY1m'th)'lèn 1
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thlazolld-4-one et de 100 parties de phosphate de calcium est granulé en le mélangeant à une quantité suffisante d'empoi
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d'amidon de mais à 10%. Les granules sont passés au tamit de 16 mesh (1 ma) puis séchés 0". Les granules séchés aot de nouveau passés à travers un tamis de 16 mesh ( 1 mm), 1 partie de stéarate de magnésium est ajoutée et le mélange est pressé en
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ocaprip. qui ¯¯peuvnt-eoxLtenir environ 50 à $00 mg du .constituant . actif.
On obtient ainsi des comprimés qui peuvent être utilises en administration orale à des fins thérapeutiques*
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Les 100 parties de 2-n-butoxycabOnYlmétyne1a- zolid-4-one peuvent être remplacées par 100 parties de 2-ràithoxy- carbOnY1mthYlènethazol1d-4-one, de 2 -étho3cyoaiétoonyl)althyibne'- # thiazolid-4-one ou de 2 (bi,attocyvarboriy.mtny,n,) thiazpid-- one pour obtenir de même des comprimes qui peuvent contenir envi- ron 50 à 500 mg de constituant actif et qui peuvent être utilises en administration par voie orale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 31
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Un mélange de 150 parties de 2 a-butoxycarbcmylmthlënei
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thiazolid-4-one, de 300 parties d'acide acétylsalicylique, de 32,5 parties d'acide citrique et de 130 parties d'amidon de mais
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est granulé en y ajoutant une quantité suffisante d'éthanol. La masse granulaire est passer au travers d'un tamis de 12 mesh
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(1,4 mi) et les granules tant séchés à 50'bC.
Après un autre ta- m3sage =à travers un tamis de 16 mesh (1 eue) les granules sont mé- langés 'avec 100 parties de phosphate de calcium, 6$ parties de lactose, et 7 parties de stéarate de magnésium. g m4lange obte. nu est alors pressé en comprimés qui peuvent contenir $0 à 250 mg de la 2-,-butnxyarbariy.mthy5.érett.xlid4-cta -et 100 à 500 mg d'acide acétylsalicylique et qui peuvent être utilisés en admi-
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nistration par voie orale à des fins thérapeutiques.
<Desc/Clms Page number 14>
Au lieu des 300 parties décide acétylsalicylique de 1$exemple ci-dessus, on peut utiliser 150 parties de phénylbuta- zone, et on obtient ainsi des'comprimés qui peuvent contenir en- tre environ 50 et 250 mg de chacun des constituants actifset qui peuvent être utilisés en administration par voie orale à des fine thérapeutiques.
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J)rC.\TO'Jt3.
1.- Dérivas de thiazolidone de formule
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où Ri représente le radical -C,7 , où X représente un radical hydroxy, alkoxy, a.ktrty.ory, alkoxyalkoxy, aralkoxy ou alkyl- thio, R2représenté un atome d'hydrogène ou un radical akyle ou le radical -COX', ou X' a la même simplification que X mais X et X' peuvent être identiques ou différents, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent dos a- tomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle.