BE625311A

BE625311A -

Info

Publication number: BE625311A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Procédé pour fabriquer des nouveaux dérivas du 
 EMI1.2 
 1 3..3.iaxacaloponbne, 
 EMI1.3 
 L'invonticn a pour objet un procédé pour fabriquer le -2...(:1 t'., '-; tr.: ;:ylbanzyl)-13.-diaacyclopantn'ey-() et 1.; 'J sele .1'adt!.i"t1.\.,n d'acide non toxiques qui so distin- guonfc pnr :::'tJ bon effet décongestif des muqueuses etj en outro ' un bon effet pilo5rectorique., 
 EMI1.4 
 La fabrication de ce nouveau composé a lieu par 
 EMI1.5 
 des procèdes connus en sci, par exemple par réaction de l'aoide 2,4,6-triméthylphÓnylacétiquc ou de ses dérivas d'acides fonctionnels avec lthylnad3.aine ou ses sels ' à une température élevée. Tout parbicu..rszaazt convient la réaction du cyanure de 2,4,6-triméthylbenzylé avec des sels de l'éthylènedinmino à des températures de 150-2509$ de 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 préférence 170-2202. 



   On connaît déjà des composés qui ont une   struc-   ture analogue ot un effet décongestif des muqueuses du nez mais qui ont toutefois des effets secondaires sédatifs   dé-   sagréables, ce qui constitue un inconvénient. D'une maniera 
 EMI2.1 
 surprenante, le 2-(2',4',6'-trimëthylbenzy.)-.t3-di.azaofeo-   pentène-(2)     est   pratiquement exempt de ces effets secon- daires non désirés et dangereux. 



   Par des essais pharmacologiques on a   comparé     l'et-   
 EMI2.2 
 fet déc.nscctif des muqueuses du nez à celui du composé aor. nu sous le nom de chlorhydrate de xylom6tazoline "2-(4!-bu tyl tert.-2,6' di:thylàenzyl)-1,3-di :zaeyalapentrno-(2).Ht? qui n'a par été protégé par une marque de fabrique, pour des chiens soumis à une narcose par la morphino-chloralose-uré- thane selon la méthode de Ardaunet et Binot,   L'adainistration   des substances a lieu par voie intraveineuse, Pour une dose 
 EMI2.3 
 de 1 'flc, la chlorhydrate de -(,2,í6;-tritadthylbenzyl)- l,3-diazacyclopcnt ne-(2) a une efficacité relative de 0,78 quand on donne à la substance do comparaison, à savoir le chlorhydrate due xy:ométazo1ino, la valeur 1.0.

   L'effet décongestif du 2-(2ls41t6l-triméthylbonzyl)-lp3-diazacyclo- pentërs-(2) Conc \m ordre de grandeur égal à celui de la xylomÓtuone. 



  L'effet sédatif a été   déterminé .   par la méthode      
 EMI2.4 
 de Winter :p0'- le prolongement de la durée du sco-icil par i'Evipan, Les r - :ersont été faits avec des souris blanches, l'administration de 50   mg/kg   des substances   à   essayer ap faisant, 30 minutes avant l'administration de l'Ev pan, par      voie orale et en solution, l'administration de   l'IMpan     @     @   
 EMI2.5 
 sodique se faic^zt . :lVvl,) une dose de 100 UlfJ/kg, par vote J intrapér.tor¯3 p.

   Los retards en jusqu'à ce que 1  ef1e-J - 2 .. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 do la rotation, du dos et celui de rester debout soient reve- nus ont été comparés à ce qui se produit avec   des   souris qui, 
 EMI3.1 
 er. nêco tenps, n'ont été traitées qu'avec de l'Evipan sodique. 



  Les résultats do ces expériences sont donnée dans le Tableau I ci-dessous. 
 EMI3.2 
 



  ABL..:A's 1: 
 EMI3.3 
 
<tb> Retard <SEP> au <SEP> retour <SEP> du <SEP> Retard <SEP> au <SEP> retour
<tb> 
<tb> Componé <SEP> examiné <SEP> réflexe <SEP> de <SEP> la <SEP> rota- <SEP> du <SEP> réflexe <SEP> de
<tb> 
<tb> tion <SEP> du <SEP> des <SEP> rester <SEP> debout
<tb> 
 
 EMI3.4 
 .-r.,. -. .,#,..##.,..¯. 4::n .

   Tlir T1.., .e.fl   , . # ,#,#, 2 (2a =4t r-'=ricthylbanzyl )-l, 3.-c? .zz,.ayclQponine-(2jIiC1 z 21. -r 4 Xylométazo11ne.HC r 94 ## 90 
Ces valeurs numériques   en %   montrent clairement que le retour des deux réflexes se fait beaucoup plus rapi- 
 EMI3.5 
 dement avec le nouveau composé 2-(24't6'-tfimthylbenzyl)'- i,3-diaaeya.opentène-(2) qu'avec la substance de comparaison qui est la   xylométazoline.   Les résultats de cette   méthode'   d'examen indirecte montrent que la nouveau composé n'a   pra-   tiquement aucun effet sédatif contrairement   à   co qui a lieu, avec la substance de   comparaison .   



   De plus, on a examiné la toxicité aiguë des substan- ces avec des souris blanches. Les composés ont été adminis- 
 EMI3.6 
 trée par voie noua-cutanée (a.c.) et par voi< orale (p.a.) et on a calcule les doses letha2?8 moyennes (DL50) par la méthode do Xl1rber. liée valeurs numériques des ésu3.tta obtenus sont données dans le tableau II ci-dessous* 
TABLEAU II 
 EMI3.7 
 Compose examiné D 8jC  DL P'o* --{ i 4 6 -tr.tnttly.bezyl -' 3.. diaecyalapontnb-{2) HC. 107,5 a/r8 210 mg/kg . 



  XY106étazolîne 36 #8/kg 64,5 me/kg ........... r"'" 'f r ,..-....4............-.....± .........--.....-.....-..-- -- ......II " . .-- ...----...... - ...... l' r II' 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Il résulte de ces valeurs numériques que le nouveau composé a une toxicité notablement moindre, en étant   adminis-   tré aussi bien par voie orale que par voie   sous- -cutanée ,   que la xylométazoline qui est la substance de comparaison. 
 EMI4.1 
 



  EXEMPLE ,..- préparation du 2-(? 4   , â  -.tritxdthylbcnxyl)-ll3- diazacyclope:rt:le-(2) . 



  On chauffe 79g (0,5 mole) de cyanure de 2,4,6- triméthylbenzyle et 124g (noë, .v¯a) Je p-toluèneauli'onate d'éthy1ènediaaine pendant 3 heur ¯  en agréant à 200fi (tara- pérature du bain. d'huile). Quand la i o:v:r. ion d' <\.':1iiloniao est terminée, le prod'-" ce rxasfcion encoro chaud est versé sur de la glace (,1'f ",'on 400g) et ont traité avec 125 ml d'une lessive do oouu, ;îT( ce qui provoque la précipitation, j du -t', ,6 ..trintnybenzyl)-1,3-ûiazacyoloparztèna-(2) qui est s ëfuré par filtration avec aspiration et est lavé avec du l'eau glac:ée. Le rendement m-. 75g (63 de la théorie), La P.F. =   153-155".   



   Pour préparer le   chlorhydrate ,   la base est dis- 
 EMI4.2 
 soute dans eu m6thc.no1 et ect traitée avec do l'acide chlor   hydrique gazeux dissous dans de   l'éthanol.   Après sépara- tior. par filtration sur du charbon, la solution est traitée avec de l'éther absolu jusqu'à ce que la   cristallisation   ait lieu. Après filtration avec aspiration et précipitation 
 EMI4.3 
 dans du méthanol/éther, le chlorhydrate de 2-( 2   l °   , b   - *riC!éthylbeM:yl)-l,3-diazacyclopentène-(2) a un P.F.  272-277*. 



   D'une manière analogue on a préparé les sels sui- vants : 
 EMI4.4 
 Le nitrate de 2-(2',4I,6'-triméthylb9nzyl)-l,3- d.axaayo.opertène.. ( 2) . PF 1675 - 1699. 



  Le sulfate de 2-(2 14 ,'-triméthy.benzrL1,3 dïasacyclopertno.(2). PY - 225-228R . 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  Le tartrate de ?.-( ? i 4 r , &' txir,th;r.'aenwyaj .1 3 diazaoyolopen;;bno-(2). p. = 124-126,52. 



  Le citrate de 2-( 2', . 5 r-.trinthylbonzy.}., 3- diazaoyclopontvûno-(2) ; hygroscopique. 



  Ci-dearaous, on donne, à titre d'exenples, quelques modes- d'appliontion ou présentations do coapoaitions phnr- maoautiquoa ac: 'r-, l'objet de l'invention, 1 -2,4',ôftrlrnéth;2bcnzylj .,3-âïnxa,a;cho'n. tone-{2) est utiliao do préférence sous la foarao de son chlorhydrate. Itiis d'autres cols d'addition d'acides, 
 EMI5.2 
 tels que le sulfate, nitrate, tartrato, citrate ou analogues 
 EMI5.3 
 conviennent cS.7.enont. Les nouvelles compositions ont une teneur de 0,05 à 1#0 'l'le de préférence de 0,1 , 0,5 S; en 2'*(2' 4f#61-trimêt'ilylbonzyl)-1,3- d.is,zaoyc.apentr.e-2)l la pe.rtje restante étant un support pharmaoeutiquement inerte, tel que ltlivdro.-y6thyleellulcue) le phosphate de sodium, l'acide citrique, le borate de phénylmercure de la vaseline et ana- loguea. 



  Les nouvelles compositions sont utilïo6en,de préférence, soue la fO10 de gouttes, de solutions à pulvé- riser ou de ponrr-adeo pot#.* le nez. 



  T .- Gout,,;oo -,!>¯01.U' 10 n(;'t .- a) c:tti88 Ü", 
 EMI5.4 
 2-{2 ' ,4 ', 6 * -triSthylbenzyl}-!, 3- diazacyclor<;:unQ-(2)'HCl 0,500 g hydroxydthy3cellulose 0,700 g phosphate do oodiun secondaire 3,800 g acide citrique Oj270 g borate de phénylmercure 0,001 g eau démin6ralis6e 1*8 , 100 ml 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 
 
 EMI5.6 
 2-(2',4',6'-trit1éthylbenzyl)-l,3- diazaQyo109antno-(2).HCl 01300 g hydroxyothylcolluloao 0,700 g 
 EMI5.7 
 
<tb> phosphate <SEP> do <SEP> sodium <SEP> secondaire <SEP> 4,560 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,320 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI5.8 
 borate do phcbylaorcure 0,001 g eau dm1n6l"'c.liséQ qoetpe 100 ml 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 ej Gouttes à 0 1 2-(21,4',6'-tiétllbenzy1)-1,'-daza- cyclopentcnc-(2)'II01 0,100 6 hydro::yét:

   ylce11ulcoe 0,700 g 
 EMI6.2 
 
<tb> phouphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> secondaire <SEP> 4,800 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,330 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> borate <SEP> de <SEP> phénylnorcure <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI6.3 
 eau denindrliso q.6.p. 100 mi 
 EMI6.4 
 Prgj3arati,on.¯= La substance active, l'acide citrique, le phosphate de so- 
 EMI6.5 
 dium aeo. ai le borate de phdnylmerours (sous la forae d'une i3olutton à 0,1 sont dissous sucocsaivement donc la moitié de l'est dont on dispose et la solution est filtrée jusqu'à être clairo. Dans la partie restante de l'eau 
 EMI6.6 
 on dissout l'hydro;:y6thylcel1uloso en agitant.

   Les doux ao- lutions sont réunies et filtrées onnuite 1..h.---l.tl.tQ.lo...A.lL² vér:;'l?,.c.U01:!.l".....le. nejz . 
 EMI6.7 
 a) Pulvérisation À 0*5 z( 2 r 4' l 6 t-trirc: thylbcnzyl )-. j.üuaay- 
 EMI6.8 
 
<tb> clopentène-(2)-HCl <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> secondaire <SEP> 3800 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,270 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> borate <SEP> de <SEP> phényboercure <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI6.9 
 eau dúmù1Óra1isÓo qssepe 100 m3, b)r PuIVfJrisavion h 0,3 .. 2 i .' 6 t -trirl i::

  ylbenyl .-1, 3-diazacy¯ Oy3OO clopentQno-(2) .C1 0,300 g 
 EMI6.10 
 
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> secondaire <SEP> 4,560 <SEP> g
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,320 <SEP> g
<tb> 
<tb> borate <SEP> de <SEP> planylmercure <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI6.11 
 eau déminérz,li:J':c ¯¯ qoe*p4 100 ml Pu¯lvri: ç'ion , Q 1. 



  2-( z' , 4 r wtx.:a4 v.ylbenxyl )-, f 3 di.arcy.. clopontène-(2) 'HC1, 1 0,100 g 
 EMI6.12 
 
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> côtée <SEP> docondaire <SEP> 4,800 <SEP> g
<tb> 
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 0,330 <SEP> g
<tb> 
<tb> borate <SEP> de <SEP> phénylme <SEP> veure <SEP> 0001 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI6.13 
 eau d:uinérali3c:e q.sop, 100 ml ' Préparation  @   
La substance activo, l'acide citrique,   'le     phosphate   
 EMI6.14 
 de sodium sec. et le borate de ph6nylmeroure (sous la forme d'une solution à 0,1 5) sont diasoua successifeaent dc.nu 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   l'eau.   déminéralisée   c.ont   on dispose et la solution est .   filtrée   jusqu' être claire.

Claims

REVENDICATIONS EMI8.1 1.- Procède pour fabriquer d v -(z t , 4 , 6' triw i;h,ylbanzyl) 1 3iaxacyclapQntne-() et ses sels d'addition d'acides non toxiques, caractérise en ce'-que l'on traite do l'acido 2,4,6-trimûthyl-ph ny1aoétique ou ses dérivés d'acides fonctionnels avec de l'éthylènediamine ou ses sels à une température élevée et on transforme le cas échéant la base ainsi obtenue par traitement ave. des acides en nos sels d'addition d'acides. EMI8.2

2.- Procède selon la re':. '1 '.lcat.:,::m i caraotérisé en ce que l'on traite du cyanure de 2,4,6-triméthylbenzyle aveo des sella de l'éthy1ènnd1amine à des températures de 150 sel 2509, de préférence de 170 à 2202.

3.- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise, comme acides pour transformer la base en ses sels d'addition d'acides, de préférence de l'acide chlorhydrique, nitrique, sulfurique$ tartrique, ou citrique. EMI8.3

4.- Le Y ( 2 4 , -''imdthlbenzyl)-1 3.diaacyclopantèns2) , 5.- Les sels d'addition d'acides non toxiques du 2--(2 ,$ ,6 . trimdthy:.benzyl).-1t3..diazacyalopantne-.(2).