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Nouve",( nitrllre, entre autres le '''p..1mdth)''1M11no'' phényl-2 -pyridyl-(3)-acrylonltrile, et procédé de préparation de ceux-ci.
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La In-reiltinn oit relative un procéda dé de iiitriltt% du Ct'f ililtl,t.f1 t
R2
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dano laquelle ly reprt,,3ont6 un reste pyridyle, X et Z reprG- sentant rl l'h'rc;ri ou t:.tac>r:n oRaenblo une liaison arôan<.aaxtavze. ut le t-t Jp xr;x;en de l'hydrogène
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ou un alooyle inférieur, ainsi que de leurs la*
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Le rente pyridyle Puy représente surtout un reste P11'1d;r1e non-eu'blt1tu', en premier lieu le reste pr1l.- (3), ou c'est aussi un reste pyridyle portant des substi- tuante tels que, par exemple, des rentes alcoyliques infra- rieur* comportant de préférence de un à 7 atomes de carbone, comme les restes =6thylet éthyle, n-prOP11e. 18opro;
J1I ou n-butyle, ou des groupes 8cox7 inférieurs comportant de préférence de un à 7 atomes de carbone, par exemple des groupas méthoq ou ethoxyt des groupe* lsopropyloxy ou n- butyloxy, ou des atome. d'halogène comme le fluor, le
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chlore ou le brome.
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Les rente$ alcoyiiquao Inférieurs et R2 par.. sèdent, de préférence, de un A 7 atomes de carbone et reprd- sentent par exemple l'un des restes alco111qu.. indiquée C1-.o14uHIU8. surtout un méthyle ou un éthyle. Le groupe
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cet donc, par exsiople, un groupe aminogène libre ou un groupe mono- ou tel qu'un groupe méth7l inogèneg 'tlu1nog6n., d1m6th71osn.
'1ih71-m6th71IU1tinogbne ou d16th;rlamuogên.. Dans ce ou* ce groupe am1nogttnl peut ne trouver dan l'un* quelconque de* position* disponible. du rente phényle. On préférera
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les composée dan lesquels le groupe aminoséne et trouve sa position 4.
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Les nouveaux composée posaient do précisas
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propri6tie pharmacoloeigues et il$ inhibent Mtouacos certaines fonctions c'est 111t\fI4f\. qu'Ils provoquent une diminution de la formation d'h74roM cortisone et une séparation acevue de la cortloo.t4onc, Ion. influence la formation d* la 11 déBOxy-i7oi -by'?2"( 3r* 001'1;1oolt61'Onl.
XI 8emb].. que les nouveaux componés - inhibent le systèmo sntynatiquo de la lyîiâxosgrX&iS* :Le$ nouveaux composât peuvent par suite servir dtarnt8 auxiliaires do diagnostic pour la détermination du #ifce¯ t10nnement de l'hypophyse, ou de médicaments lors du traitement de maladies provoquées par une hyportonction des cort1oo-sur.t'6no.le.., comme par exemple le ayndrose de Cuehing et l'aldoetéronieme primaire ou itecondairo. lb outre, l'inhibition préférentielle de la '!7c(-hy&poxylMW rend les nouveaux co#poaén utilisables en tant qu'agcata auxiliaires lors de la recherche de la biosynthèse don hormones cortico-nurrénales.
Particulièrement Intéressant, en ce qui . trait à ces propriétés pharacologiQue8, est le 3-p-diïB<thyl- ainsi que 82'* sol* d'addition acides pharmnoouttquement utilisable**
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Les nouveaux composés sont obtenue en faisant
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?4agis un pyridyl-acétonltrile de formule l1-ca.e-cJ. dana laquelle P.1 possède la 81gn1t1cat1OA indiqué* c1-4e..ua, 8W:' un u1nonzal461:o'48 d formule
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4PI laquelle 14 et la ont la aignifioation indiquât oi.
4e8h1, puis* et on lé déaire, en saturent la double liaison aU.p.ut1qu dans les a0X71on1trU.. obtenu, Cette réaction *et effectuée 8U1t 4.. -'th04..
OODA"'" en e110.-=a.... On traya111e aT ntag*u tB nt au ri.e1'108 4'unl base# par omtmple d'un alcenolatl lnf<ri<HMp de métal a.1c1n oo#au le m6thanolate. léthmolatot je a-butanolate ou le tutanolate tertiaire de lithium, de 1041- ou de pota881UJ:1. ou en présence d'un hydroxydt d'<M- aon1um quaternaire fort coieme l'hydr03[yd<t de beDS11-tr1a'.. thylMmoniuat ou en présence d'autres agetita'.baniquoit coeae la ptpéridine. On utilise avantageusement un solvant convenable come le méthanol ou l'éthanol. Le cas échéant on effectue la réaction à basée toupértture ou à temp6ra- ture élevée, et en le désire en vase 01049 o\llo'-\ dom une atmosphère gazeuse inerte, par exemple nous atmoephere
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d'azote.
La saturation de la double liaison aliphatique
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dans lea aorylonitrilea obtenue est effectuée d'une manière
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connue en soi, surtout par traitement avec de l'hydrogène active catalytiquement, par exemple par hydrogénation con-
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trôlée noue la pression normale en présence de oata17eeur. convenables, par exemple du palladium sur du charbon, ou
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bien du nickel Ra.1t dans un solvant convenable come l'ethanol ou l'acide acétique glacial.
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Lee nouveaux propion1tr11ea peuvent aussi être préparée en faisant réagir un sel métallique d'un pyridyl- aoétonitrile de formule ty - CH - 039 dans laquelle Ty possède la signification indiquée ci-dessus, sur un enter réactif d'un alcool aminobeneylique de formule
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dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus
Cette réaction est également effectuée d'une
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manière connue en soi.
Ouest ainsi, par exemple, qu'on peut .faire réagir un sol de métal alcalin, tel qu'un sel de lithiua, de sodium ou de potassium, du pyridll-ao6t=itrilo sur un ester d'un hydracide halogène et de l'alcool bensy- lique indique, surtout un chlorure, un bromure ou un iodure,
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ou sur un ester sulfonlgue correspondant tel qu'un ester d'un acide aloane-aulfoniquet par exemple de l'acide méthane-; ou âthane-aultonique, ou sur un ester d'un acide benzène-
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suif nique oomme l'ester de l'acide p-toluD.-8UltoD1qU8.
, Le gel de métal alcalin peut, dans ce cant être forme au préalable d'une manier connue en son, ou <tre pripar4 lort de la rèaotiont On travaille avantageunement dans un SOI- ^ant inerte comme le 4111't1qltormu1de, le beaubaeg le tolubue ou le d1oxann., et c'est n4c ajc'$ fa refroidit* aont, ou if terapêr.tur. élevée et, si on le désire en se
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clos, le cas échéant dans une atmosphère gâteuse inerte
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telle qu'une atcaoaphbre d'azote.
Les nouveaux composée peuvent au outre également
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être préparés lorsque dans un composé de formule
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dans laquelle Pyt X et T ont la signification indiquée ci* dessus ou dans un sol dudit cooposé, on transforme le groupe ll02 par réduction en le groupe 8JD.1nosone désiré de formule
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EMI6.8
La r4duction du groupe i10 est etteotG6. suivit des méthodes commet en ellta-ateto, par exemple en trwi- tant le oompowé aitr4 par un métal voor le fer on a'iCal.a,
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en présence d'un acide Comme l'acide oblorhydripe ou l'acide IUltur1qut, ou avec de l'hydrogène activé ota11t1- queaent, par exemple avec de l'hydrogène en présence do nickel Raney ou d'oxyde de platine.
On peut cependant! 1!:. former aussi le groupe S02 par alcoylation rddueti1'1c. on un groupa alaaylin6r.aurwnozinagànr ou d1-llco11(1nt6rteur)- aalno6*ne, si% effectuant la réduction, surtout av** de l'hydrogène activé catalytiquementg en présence d'un altUb14* ou d'une cétone, De telles m6thodes oontt par oxenle,
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décrites par 'gagner et Zook dans la publication intitulés
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"S1J1tb..t10 Organise Chomitst17" (Wiley 195 g page 653.
Il* matière de départ peut, lorsqu'elle est BOUT.:)11., être préparée suivant des méthodes oonnues en elles-mgt4o# par exemple suivant celles indiquée ci-do8.ua.
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Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les nouveaux composée sous forme libre ou nous la fora*
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de leurs *@le. Comme selst on envioage les sels d; addition acides, surtout les sels d'addition acides pharaftoeirtlçu** ment utilisables dérivant d'aoides inorganiques ocame le? acides chlorhydrique$ bromhydrique, atotique, aulluriqur.3 ou phosphorique, ou d'acides organiques tels que des aoldos carboxyliquoa organiques, par exemple des acides acétique# propîoniquet glycolique, malonique, t euocin1que, Zial1q11., . dro:q-mal'1qu., tumarique, malique, tartrique, citrique, benzotque, salicylique, 4-uino-sa11o;yllgu., 2-ph'no:
.Q'-
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bcMoïque ou. 2-toitoxy-bonsoxquot ou d'acides eulfociquea organiques ou les acides x4#hrutru,t'aaiqvu, i#hutt. aulfonique, hor'iéthane wuitoul,que, ibhaae1,2 àista- aique ou p-toluènt-tulfonlque. <?## sels, ainai que d'autres relr d'addition acides* peuvent aussi servir à la parifi- cation ou à l'identification des bases libres..
Les sels obtenue peuventd'une manière usnelle, être transformés en les basta libres, par exemple par trai-
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tement avec des agents alcaline tels que des hydroxydee de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithiua, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou avec des carbonate* ou bicarbonatée de métaux alcaline, ou avec de l'annoniac,
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rlust qu' à l'aide d'6oh&ngeurs d'ions hydroxylee.
Les sels obtenue peuvent être transtomis en d'outrée Bolet par exemple par traitement avec des en$
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inorganique*,, par exemple avec des cela d'ergent des acide eorreepondante, ou avec des échangeurs d'anionw appropriée. les bases libres obtenues pouventl d'une amibre connue en soi, être transformées en sels, par exemple par traitement avec les acides correspondants. Les sels peuvent auxsi être obtenue mous la forme des hydrates ou sous la. , forme de cristaux renfermant du solvant incorporé.
Les mélanges d'isomères obtenus peuvent, d'une manière usuelle, être décomposés en les différente isomères.
C'est ainsi que les Mélangea racémiques peuvent être scindés,
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d'une tanière usuelle et/ou que les racéaatea Obtenu* peu-
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vent être eoindéa en les antipode$ suivant dts aitbades connues ,
L'invention concerne également les variantes du
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procédé d<MUt lesquelle on utilise aomue substance de départ un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore Manquante* dudit procède,
ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction ou est uti-
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lisée à l'état de ael. N& outre, on peut également, a la place de l'aminobenzaldehyde employé, utiliser dos dérdvew r6agtite de celui-ci, oomme par exemple des composée de biaulfite de sodium, des acôtala, des thio-aoétali ou dos oxiiaea, le cas échéant en prênence d'aoidea.
Les Nouveaux aampae6r peuvent être utiltait oom addioaoenta, par exemple nous la forme de préparation* pharcaoeutiquea les renfermant, eux ou leurs aelx, ta Mélange avec une matière de 'support pharmaceutique, sa nique ou inorganique, solide ou liquide, appropriés pour une administration par voie enterais ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage
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des substances ne réagiseant pas sur les nouveaux eoapowéê, eoeac par exemple l'eau, la gélatine, le laetoae, l'amidon, l'alcool atéarylique, le atéarate de asendelux, le talc,
des huile* végétalea, des alcool$ benayliquea, des go oj4
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le propylène-glycol , des polyalcoylèno-glyoola, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connue. Les ..répara- tiens pharmaceutiques pouvant se présenter, par exemple, & l'état do comprimas de dragées, de capsules, ou nous forss liquide à l'état de solutions, de suspension ou d'émulsions. Le cas échéants elles sont et/OU renferment des substances auxiliaires toiles que de.) agents de conservation, de stabilisation,
des agentu mouil- l&nts ou émulsifiants, des solubilisants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles pouvant aussi renfermer d'autres substances thérapeutique- ment précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodeo usuelles.
L'invention concerne également à titre de pro- duite Industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en couvre du procédé défini ci-dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les exemple* non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont Indiquée en degré* centigrades*
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EXEMPLE 1
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A une solution de 6 S de p-dim'ttqlam:l.nCibcnt..3.d6... hydne et 4e 6 g de pyrldyl-0)- oô'tonitrlle dMtt 20 c."1.;$ 1';" méthanol, on ajoute en agitant environ un sPaa c.1t <*>*' .a late âe sodium. Le mélange rêaotio=el ce eol1dlti. mi coure de 5 minutes$ après quoi on le dilue avoc de l'eau.
On sépare la matière Bolide par essorage et la lan in l'eau. On obtient ainsi le 3 p-dimôtblcinop!d.. pyyidyl-(9)'-Mrylonitrile de formule
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qui, après recrietallieation dans de l ttb.8nol aqueux et dans un tàélanst d'acétate d'éthyle et de pentane tond à 142-143'.
EXEMPLE 2 ---------- Tout en agitant, on ajoute par portion* 0,01 mole
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d'une suspension à 53 % d'hydrure 4* aodium dans de t-thu116 minérale à une solution, refroidie A la glace, de 0,0.1 Noie de p;yridyl¯0)-acêtonitrile dans la dim6tlQ'ltormt'utlidft.
Lorsque le dégagement d'hydrogène est termine,on ajoute au tout une solution de benzène renfermant 0,01 mole de
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chlorure de p-di=6thylemino-bansylo. On cesse alors de refroidir, agite encore pendant quelques temps et laits* ensuite reposer à la température ambiante.
On sépare le
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précipité inorganique par filtration, évapore le filtrat sous pression réduit* et ajoute de l'eau. On extrait alors la natter organique avec de l'éther lave la solution
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<tth<r4<t avoe une solution saturée de ehlor=qe da .041- et la sèoho sur Au sulfata anhydre de sodium., Après avoir ivaPOrd à 800, il reste le 3-p.di86thylam1noph'nyl-2-vr1q1- (3..prop.onitr3,is de formule
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EXEMPLE 3
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A un* solution de 3 8 de p1rid71-(4)...ao'ton1tri18 dans 15 =3 c1tthl1101 1 95 . on ajoute or. agitant un* solution de 39? g de p.dtm4th71am1no-bensa146h1d.
dan* 10 CM3 4"thcnol , 95 z On ajout* au tout$ par petites portion*, du ûthanolat. de 80d1W1 solide jusqu'à ce qu'il et fora un précipité et que le mélange rI&01;1o=81 4n1eue solide* On ajoute alors de l'eau, sépare la matière jaune par filtration et la cristallisa dans un mélange d'éthanol
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et 4' eau. On obtient ainsi le ?-p-diû4thylaainopb*n7Î-2p:rr1411-(4)-aor,1on1tr11. de formule
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EXEMPLE 4
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une solution de 2,5 8 de 3-p-nitrophényl-2- pyridyl-(4)-aorylonitrile dans 125 =3 de dioxanne, on ajoute un gramme d'un catalyseur au palladlua (> % de palladium sur du charbon), puis traite sous la pression normale par de l'hydrogène.
Lorsque la quantité théorique de l'hydrogène a été absorbée, on termine l'hydrogénation sépare le catalyseur par filtration et évapore le filtrat
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à zoo. On récrintalline la matière jaune solide dans do l'éthanol. On obtient ainsi le 3-p-aNinophenyl-2<-pyridyl- (4)-aorylonitr11e de formule
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fondant à 224-227 ,
La matière de départ peut être préparée comme suit :
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A une solution de de pyridyl"(4)"M<tonitrU< et dt 398 g de p-nitrobenz)tld<hyd< dans de lldthanol à 9> %% on ajoute en agitant, par petites portion*, du 4th*nol*t de sodium solide Jusqu'à ce que la solution devienne tomie.
Pendant la réaction exothermique,,il se forme un précipité solide* On dilue finalement le mélange avec de l'eau et sépare la matière solide par filtration* On obtient ainsi i
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le 3-.p..nitrophdn',-p3rrid,'1()..aorJionixrile qui fond à 199-200* (après reoristallisation dans de 1tbauol'.
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Novel ", (nitrllre, inter alia '' 'p..1mdth)' '1M11no' 'phenyl-2 -pyridyl- (3) -acrylonltrile, and method of preparation thereof.
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The relative In-reiltinn oit a process of iiitriltt% of Ct'f ililtl, t.f1 t
R2
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in which ly represents ,, 3ont6 a pyridyl residue, X and Z representing rl h'rc; ri or t: .tac> r: n oRaenblo an arôan <.aaxtavze bond. ut le t-t Jp xr; x; en of hydrogen
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or lower aloyl, as well as their la *
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The pyridyl Puy annuity represents above all a residue P11'1d; r1e non-eu'blt1tu ', first of all the residue pr1l.- (3), or it is also a pyridyl residue bearing substituents such as, for example , lower alkyl annuities preferably having from one to 7 carbon atoms, such as the = 6 ethylet, n-prOP11e. 18opro;
J1I or n-butyl, or lower 8cox7 groups preferably comprising from one to 7 carbon atoms, for example methoq or ethoxy groups of groups * lsopropyloxy or n-butyloxy, or atoms. halogen such as fluorine,
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chlorine or bromine.
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The lower alkyls and R 2 per .. preferably consist of 7 carbon atoms and represent, for example, one of the indicated alkyl residues C1-1014uHIU8. especially a methyl or an ethyl. The group
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this therefore, for example, a free aminogenic group or a mono- or group such as an inogenous meth7l group 'tlu1nog6n., d1m6th71osn.
'1ih71-m6th71IU1tinogbne or d16th; rlamuogên .. In this or * this am1nogttnl group may not be found in any * available * position *. of the phenyl rent. We will prefer
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the compounds in which the aminose group and finds its position 4.
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The new composites posed precise details
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pharmacoloeic property and it $ inhibits certain functions. It is 111t \ fI4f \. that they cause a decrease in the formation of H74roM cortisone and an apparent separation of the cortloo. So, Ion. influences the formation of deBOxy-i7oi -by '? 2 "(3r * 001'1; 1oolt61'Onl.
XI 8emb] .. that the new components - inhibit the symmetric system of lyîiâxosgrX & iS *: The new compounds can therefore serve as diagnostic aids for the determination of the # ifcēt10nnement of the pituitary gland, or drugs during treatment. diseases caused by a hyportunction of cort1oo-sur.t'6no.le .., such as for example Cuehing's ayndrosis and primary or itecondairo aldoetéronieme. lb further, the preferential inhibition of '! 7c (-hy & poxylMW makes the new co # poaén usable as auxiliary agcata in the search for the biosynthesis of cortico-adrenal hormones.
Particularly Interesting, in what. relates to these pharmacological properties8, is 3-p-diib <thyl- as well as 82 '* sol * of additionally pharmacologically usable acids **
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The new compounds are obtained by making
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This is a pyridyl-acetonltrile of the formula l1-ca.e-cJ. in which P.1 has the 81gn1t1cat1OA indicated * c1-4e..ua, 8W: 'un u1nonzal461: o'48 d formula
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4PI which 14 and la have the aignifioation indicated oi.
4e8h1, then * and it is removed, saturating the double bond aU.p.ut1qu in the a0X71on1trU .. obtained, This reaction * and carried out 8U1t 4 .. -'th04 ..
OODA "'" in e110 .- = a .... We traya111e aT ntag * u tB nt au ri.e1'108 4'unl base # by omtmple of an alkenolatl lnf <ri <HMp of metal a.1c1n oo #with methanolate. letholatot i a-butanolate or tertiary tutanolate of lithium, 1041- or pota881UJ: 1. or in the presence of a strong quaternary <M-aon1um hydroxide such as hydr03 [yd <t of beDS11-tr1a '.. thylMmoniuat or in the presence of other agetita'.baniquoit such as pteridine. Advantageously, a suitable solvent such as methanol or ethanol is used. If necessary, the reaction is carried out at a toupértture or at elevated temperature, and if desired in a vessel 01049 where an inert gaseous atmosphere, for example we atmoephere
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nitrogen.
The saturation of the aliphatic double bond
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in the obtained aorylonitrilea is carried out in a manner
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known per se, above all by treatment with catalytically active hydrogen, for example by concomitant hydrogenation
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trôlée knots the normal pressure in the presence of oata17eeur. suitable, for example palladium on charcoal, or
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well Ra.1t nickel in a suitable solvent such as ethanol or glacial acetic acid.
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The new propion1tr11ea can also be prepared by reacting a metal salt of a pyridylaoetonitrile of formula ty - CH - 039 in which Ty has the meaning given above, with a reactive enter of an aminobeneyl alcohol of formula
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in which R1 and R2 have the meanings given above
This reaction is also carried out from a
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manner known per se.
It is thus, for example, that an alkali metal sol, such as a lithium, sodium or potassium salt, of pyridll-ao6t = itrilo can be reacted with an ester of a halogenated hydracid and bensyl alcohol indicates, especially a chloride, a bromide or an iodide,
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or on a corresponding sulfonyl ester such as an ester of an aloane-aulfonic acid, for example methane acid; or athane-aultonic, or on an ester of a benzene- acid
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tallow as the ester of p-toluD.-8UltoD1qU8 acid.
In this case, the alkali metal gel can not be formed beforehand in a manner known to its sound, or be prepared for the reaction. Advantageously, it works in an inert SOI- ^ ant such as 4111't1qltormu1de, beaubaeg le tolubue or d1oxann., and it is n4c ajc '$ fa cools * aont, or if terapêr.tur. high and, if desired
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closed, if necessary in an inert spoiled atmosphere
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such as nitrogen atcaoaphbra.
The new compounds can in addition also
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be prepared when in a compound of formula
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in which Pyt X and T have the meaning indicated above or in a sol of said coopose, the group 1102 is converted by reduction into the desired group 8JD.1nosone of the formula
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The reduction of group i10 is etteotG6. followed methods as in ellta-ateto, for example by changing the oompowé ar4 by a metal into the iron we have'iCal.a,
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in the presence of an acid such as oblorhydripe acid or ulturlqut acid, or with ota11t1- queaent activated hydrogen, for example with hydrogen in the presence of Raney nickel or platinum oxide.
We can however! 1!:. also form the SO2 group by reddueti1c alkylation. we have a groupa alaaylin6r.aurwnozinagànr or d1-llco11 (1nt6rteur) - alno6 * ne, if% effecting the reduction, especially with ** catalytically activated hydrogen in the presence of an altUb14 * or a ketone, such methods oontt by oxenle,
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described by 'win and Zook in the publication titled
EMI7.3
"S1J1tb..t10 Organize Chomitst17" (Wiley 195 g page 653.
It * starting material can, when it is BOUT.:)11., Be prepared according to methods known in themselves-mgt4o # for example according to those indicated ci-do8.ua.
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Depending on the operating mode chosen, we obtain the new compounds in free form or we drill it *
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of their * @ le. As selst one envioage the salts of; acid addition, especially acid addition salts pharaftoeirtlçu ** ment usable deriving from inorganic acids ocame le? hydrochloric acid, hydrobromic, atotic, aulluriqur.3 or phosphoric, or organic acids such as organic carboxylic acids, for example acetic acids # propionicet glycolic, malonic, teuokinic, Zial1q11.,. dro: q-mal'1qu., tumaric, malic, tartaric, citric, benzotque, salicylic, 4-uino-sa11o; yllgu., 2-ph'no:
.Q'-
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bcMoïque or. 2-toitoxy-bonsoxquot or organic eulfocic acids or acids x4 # hrutru, t'aaiqvu, i # hutt. aulfonic, hor'iethane wuitoul, que, ibhaae1,2 àistaique or p-toluènt-tulfonlque. <? ## salts, as well as other acid addition relr * can also be used for parification or identification of free bases.
The salts obtained can in a usual manner be transformed into free basta, for example by treatment.
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mentally with alkaline agents such as alkali metal hydroxides, for example lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or with alkali metal carbonate * or bicarbonate, or with annoniac ,
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rlust that using 6oh & ngeurs of hydroxyl ions.
The salts obtained can be transtomis in addition to Boletus, for example by treatment with in $
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inorganic *, for example with that of eorreepondante acid detergent, or with suitable anion exchangers. the free bases obtained can be converted into salts from a fiber known per se, for example by treatment with the corresponding acids. The salts can be obtained in the form of hydrates or in the. , form of crystals containing incorporated solvent.
The mixtures of isomers obtained can, in the usual way, be decomposed into the different isomers.
This is how racemic Mixtures can be split,
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from a usual den and / or that the racéaatea Obtained * little-
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wind to be removed in the antipodes $ according to known difficulties,
The invention also relates to variants of
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process where one uses aomue starting substance an intermediate product obtained at any stage of the process and carries out the phases still missing * of said process,
or in which a starting material is formed under the reaction conditions or is used
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read in the state of ael. In addition, it is also possible, instead of the aminobenzaldehyde employed, to use a derivative thereof, such as, for example, compounds of sodium biaulphite, acotala, thio-aoetali or oxiiaea, if appropriate. presence of aoidea.
The New Aampae6r can be used oom addioaoenta, for example us the pharmaceutical form of preparation * containing them, them or their aelx, the mixture with a pharmaceutical carrier material, its or inorganic, solid or liquid, suitable for administration by enterais or parenteral route. For the formation of this support material, it is envisaged
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substances which do not react on the new eoapowéê, eoeac for example water, gelatin, laetoae, starch, atearyl alcohol, asendelux atearate, talc,
vegetable oils *, alcohol $ benayliquea, go oj4
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propylene glycol, polyalkyleno-glyoola, petroleum jelly, cholesterin or other known excipients. Pharmaceutical preparations which may be presented, for example, in the form of tablets of dragees, capsules, or forss liquid in the form of solutions, suspension or emulsions. Where appropriate, they are and / OR contain fabric auxiliary substances as well as.) Preservatives, stabilizers,
wetting or emulsifying agents, solubilizers, salts for varying the osmotic pressure, or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained according to the usual methods.
The invention also relates, by way of new industrial product, to the compounds obtained by the covering of the process defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples *, in which the temperatures are indicated in degrees * centigrade *.
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EXAMPLE 1
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To a 6S solution of p-dim'ttqlam: l.nCibcnt..3.d6 ... hydne and 4th 6 g of pyrldyl-0) - oô'tonitrlle dMtt 20 c. "1.; $ 1 '; " methanol, is added with stirring approximately one sPaa c.1t <*> * '.a late ae sodium. The mixture réaotio = el ce eol1dlti. mi run for 5 minutes $ after which it is diluted with water.
The Bolide material is separated by draining and the lan in water. This gives 3 p-dimotblcinop! D .. pyyidyl- (9) '- Mrylonitrile of formula
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which, after recrietallieation in aqueous 1 ttb.8nol and in a mixture of ethyl acetate and pentane shears 142-143 '.
EXAMPLE 2 ---------- While stirring, add per portion * 0.01 mole
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from a 53% suspension of 4 * sodium hydride in mineral t-thu116 to an ice-cooled solution of 0.0.1 p; yridyl (0) -acetonitrile in dim6tlQ'ltormt'utlidft.
When the evolution of hydrogen is complete, a solution of benzene containing 0.01 mole of
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p-di = 6thylemino-bansylo chloride. The cooling is then stopped, stirred for a while and the milks * then stand at room temperature.
We separate the
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precipitated inorganic by filtration, evaporate the filtrate under reduced pressure * and add water. The organic mat is then extracted with ether, the solution washed
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<tth <r4 <t avoe a saturated solution of ehlor = qe da .041- and the sèoho on Au sulfata anhydrous sodium., After having ivaPOrd at 800, there remains the 3-p.di86thylam1noph'nyl-2-vr1q1- (3..prop.onitr3, is of formula
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EXAMPLE 3
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Has a * 3 8 solution of p1rid71- (4) ... ao'ton1tri18 in 15 = 3 c1tthl1101 1 95. we add gold. waving a * solution of 39? g from p.dtm4th71am1no-bensa146h1d.
dan * 10 CM3 4 "thcnol, 95 z We add * to the whole $ in small portions *, alcoholate of 80d1W1 solid until it and forms a precipitate and the mixture rI &01; 1o = 81 4n1eue solid * Water is then added, the yellow material is separated by filtration and crystallized from a mixture of ethanol.
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and 4 'water. We thus obtain? -P-diû4thylaainopb * n7Î-2p: rr1411- (4) -aor, 1on1tr11. formula
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EXAMPLE 4
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a solution of 2.58 of 3-p-nitrophenyl-2-pyridyl- (4) -aorylonitrile in 125 = 3 of dioxane, one gram of a palladlua catalyst (>% of palladium on carbon) is added, then treated under normal pressure with hydrogen.
When the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is completed, the catalyst is separated by filtration and the filtrate is evaporated.
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at zoo. The solid yellow material is recrystallized in ethanol. This gives 3-p-aNinophenyl-2 <-pyridyl- (4) -aorylonitr11e of formula
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melting at 224-227,
The starting material can be prepared as follows:
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To a solution of pyridyl "(4)" M <tonitrU <and 398 g of p-nitrobenz) tld <hyd <in 9>%% lldthanol is added while stirring, in small portions *, 4th * nol * t of solid sodium Until the solution becomes tomy.
During the exothermic reaction, a solid precipitate forms. The mixture is finally diluted with water and the solid matter is separated by filtration.
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3-.p..nitrophdn ', - p3rrid,' 1 () .. aorJionixrile which melts at 199-200 * (after reoristallization in 1tbauol '.