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"D4rivé. joz1'8 de lractinospectaoine et procédé de préparation".
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Za présente invention est relative a de nouveaux coa- poode et à leur prou4di do préparation, et en particulier aux
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dérivée aoyide de l'&ctifM!8p<tCt& i'ae et à un procédé de prépara- tison de oes dérives. ont un produit bioaynth'tique piro- duit par la formeatation contrtlder do Strtpto#yo...ptotabi118. 2>iv r procédés de production, de récupération et de purification
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de ltaot1nospectaoine ont été décrite dans la littératures Par exemple par D.J. Mason et oonsort, Antibiotios and anemothlrap1, 11, page Ilbel9bll par M.Et Bergy et connortg intibiotion and Caemotûerapy 11, page 661, 1961; dana le brevet Sud Africain NO 60/4098 et dan* le brevet belge NO 596.175.
Ltaotinoap8otàoin. est oaraotérieét par une rotation optique /<x/ |5 de - 20 (H20). par une solubilité dans l'eau,:le méthano et 1*éthanol et par une insolubilité dans l'acétone et les solvants hydrocarbure et par la présence de deux groupes basiques 1 PK& 1 6$95 (B20), Ka2 : t 8e ( H20) . # Proédemaent, "on pensait que la formule moléculaire était C4H26N20T mais on a démontré depuis que cette formule est en réalité '4"24"207-
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On a maintenant trouvé que les nouveaux composée dU!-
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vant l'invention sont obtenus par aoylatïon de l'actinoapectao1 ne CI). Par aoylation, l'actinospectaoïne est convertie en un diacylate dans lequel les groupes soyl*3 pont attachas aux ato. mae d*azQte ($,Sf¯diacylaatinû8pectaoina) at en un triacylate dans lequel le troisième groupe aoyle *et attaché à ua atome ' d'oxygène (N,N'Jo-tr1aclaotinoepeotaoino).
Après la présente invention, la structure de l*aotinôspeotaoine a été élucidée.
Les nouveaux composés de l'invention peuvent par conséquent àtre
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maintenant représentée par la formule suivante ;
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dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant 1.8 ft 11.. d'acides oarboxy11ques hydrooarbur. de 2 à 12 atomes do carbone 1nolusivement, les acyles d'ao1des garboxyliques hydroo r1>ar4
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de 2 à 12 atomes de carbone Inclusivement et substitués par halo, nitro, hydroxy, amino, oyano, thiooyano, et alkoxy intérieur, ' et les alkoxy carbonyles inférieure, et dans laquelle r est choisi dans la classe oomprent l'hydrogène et les acyles d'aci
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des carboxyliques hydrocarbures de 2 à 12 atomes de carbone in* oluftiveaent)
les aoylos diacides carboxyliques hydrooarburéa de 2 à 12 atomes de carbone Inclusivement et substitués par halo, nitre, hydroxy, amino, oyano, thlooyano et alkoxy inférieur, et les alkoxy Carbonyles inférieura- L'exprea31on Maoy1tdtao1de carboxylique hydrocarbure de 2 à 12 atomes de carbone ", lorsqu'elle est utilisée dans la' présente description ou dans les revendications,est destinée
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désigner un acyle oorrespondant à un acide carboxylique hydro carburé de 2 à 12 atomes de carbone inclusivement.
Des acides convenables de ce genre sont (a) un acide carboxylique aliphati que, à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou non saturé, par exem- ple les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique,
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ter-butylaoetique, valérique, isovalérique, caproïque, caprylique, déoanorque, dodéoanoeque, acrylique, orotonique, hexynoîque, heptinotque, ootynorque, eto;
(b) un acide carboxylique oyolo- aliphatique, saturé ou non saturé, par exemple les acides ayclo butaneoarboxylique, oyolopebanecarboxylique, oyolopentènecarbo xylique, méthyloyolopentèneoarboxylique, ayolohexaneoarboxyli- que, diro.éthyleyclohexèneoarboXylique,diPropyloYôiohexaneoarboxy... lique, etc; c un acide oarboxylique aliphatique, substitué par oyoloaliphatique, saturé ou non sature, par exemple les acides
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oyolopentaneaoétique, oyo1opentanepropionique, oyolopenteneao4-' tique,oyolohexanebutyriqus, mëthy.ayalahaxaneaat,q,ue' etc;
(d) un acide carboxylique aromatique, par exemple les acides 'bon-* zotque, toluique, naphtoïque , éthylbenzotque, iaobutylbenzotque, . raéthylbutylbonzorquoo etc; et (e) un acide carboxylique aroma. tique-aliphatique, par exemple les acides ph.yi,aas tiq,us pheny3.
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propionique, ph6nylvalérique, oinnam1que, phinylpropioliq.ua ,
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naphtylacétique, etc.
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L'expreS81on "acyle dtacids carboxylique b.yôroo ,r1ïttri
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de 2 à 12 atomes de carbone inclusivement et substitué* par
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halo, nitro, hydroxy, amine, oyuuoi thiooyano et alkcjcy lnférieurf4é,
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est destiné* à désigner un acyle d'acide carboxylique hydrooar-
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burit tel que. d4!1ni préoédemment, qui est substitué par un ou f
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plusieurs atomes d'halogène ou par des groupes nitro, .
hydroxy,
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amino, oyano, thiooyano, ou alkoxy intérieur* Par nalkoxy in!6.
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rieur", on désigne un groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone
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inclusivement, par exemple les groupes màthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy et leurs formes isomères. Des exem**
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pies d'acyles d'acides .carboxyliques hydrocarbures substituée,
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tombant dans le cadre de la définition précédenteiront les aoy. les correspondants aux acides ohloroaoétique, ohloropropïonique,
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bromobutyriq.ue, lodovalërique, ohlorocyclohexanecarboxylique, o¯, m., et p'chloro'benzoî'quQt ani81qua, salicylique, p-hydroxy..
-benzorque, 0..., m- et p-initrobenzoïque , cyanoaoétique, thïo0yauoqw acétique, oyanopropionique, lactique, éthoxyformique, (hesiioar**
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bonate d'éthyle), la glycine, etc,
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Les dérivés N,N'-diaoy1ém et N,N',0-<triacylea de 1'ao- tinospectacine suivant l'invention sont obtenus par acylation de l'actinospectacine. Lorsqu'on fait réagir de l'aotinoapeotaoine
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CI) avec un anhydride ou chlorure diacide approprié, on obtient
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la KjN'-âiacylaatinospeetaalne et la N,Nt,O.triaoylaotinospeo-
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tacine correspondantes. Par exemple, lorsqu'on fait réagir de
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avec de l'anhydride acétique en présenoe de pyr1dlnet on obtient la epUI-diaodtylactinoopectaclne (11) et 1% 11llill .O...triaoE1tyle.ctinospeotaoin8 (III).
Les nouveaux composé de 1* invention sont également obtenue en faisant agir euip de l* uotiROapoctaoiiiO, un alkoxy intêeieurl-aloformiate (halooexbonate
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d'alkyle inférieur) pour obtenir la polyalkoxyoar'bonylaot1no8v-to- ta oint correspondante Par exemple, lorsqu'on fait réagir do l'aotinoapeotaoino avec du ohlorofornvlate d'éthyle (chlore** carbonate d'éthyle) en présence de pyr.-idîne, on obtient la 14,M*pO- tridthoxycarbonyluoilnoupectacine (IV).
On obtient la Êpff#- di'1ihoXYOf1l'bouylaotinospeo1;aoine (V) lorsqu'on utilise une quan- tité moindre de ohloroòrm1l1te d'éthyle* On peut obtenir des aoylateo mix1;8 par agylation du dérivé ',î$Nt-diaoyld de Ilactino- t'lpectaoine avec un agent soylant différente A titre d'exemple, par réaction do la N,N'-d1ao6tylaotinospeotaoine (II) aTea du propiorato de sodium et de l'anhydride propionique, on obtient ltuoylate mixte correspondant* On obtient de mtme des acylates mixtes avec la N,Nt-di.thoxyoarbony1aotinolp.otao1ne.
Leu nouveaux composés de l'invention, à savoir la ,",tif.. d',aoylaut1no8peotacine et la sont utiles O03t.e itittrmédiairen dans la fabrication de la Ntg#-diac1-i autinamine, La réaction peut être réalisée par une hydrolyse oide, Une hydrolyse de la matière de départ, par exemple la Nifft- 1acylaotlnocpQta.o1n8 ou la out réalisée par oontaot de cette matière avec une matière aolde, par exemple un acide minéral fort, tel que l'aoide uhlorhydr1que, l'acide bron.hydrique, l'acide lodbydr^ique, l'acide sulturiquel
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l'acide phosphorique, etc.
On utilise de préférence l'acide chlor-
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hydrique, coewie agent hydrolysant et, lorsqu'il en est ainsi, le lt,lft-diaoylaoUnam.ine'est i801""Ô8 soue forme d'un chlorhydrate; les autres acides 'r.umré8 peuvent également être utilisés pour l'hyd1'olyoe et, lorsqu'il en est ainsi, le produit est isolé nous forme du sel d'acide 1nâr&1 correspondant.
La N,N'#diacryl- aotina!!1in.t telle quelle ou encore acylée en un hexaacylate, une activité antibaotrienne et peut être utilisée pour déconta- miner les aquarium du pathogène dea poissons, à savoir lfÀeromo -
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nas liquetaoienl, qui provoque l'hydropisie infectieuse, ou pour traiter les poissons affeotés par cet organisme, Xn outre# ces nouveaux composas peuvent être utilisés pour inhiber la croissance de la bastérie Plavobaoterium suaysolanst qui est une contamination courante dans l'industrie du papier..De plus, ces nouveaux componée peuvent être employas pour inhiber la un
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oroissanoe de l'Erye1pelothrix rhua10pathiae qui est/pathogène que le trouve chez les porcs, les moutona, les dindons,
les pi- geons et les souris.
Les exemples suivants illustrent les procédés et le produite de la présente Invention, nana pour autant en constituer une limitation.
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!XEMPr ;. - t!,N''-dia.oetylaotinoepeotacinet à 1 g d'une base d'actinospootacine, dissout dans 20 ml de pyr--i<îine et refroidi jusqu'à 5oct on ajoute lentement 0,855 ml (j mo18a-équivalen) d'anhydride aoétjque dans 10 al de pyr,idine. On O=aé;aeine pendant 7 jour±; à, la tompdruturs &111- biante et on évapore ensuite jusquoh alocitê tous un vide élerêt on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on reprlo1p1te avec du Skellysolve B (hexan#1aomère. Le précipité résultant est d11. tribut dans une machine à contre-courant de Craig, dana le 81B- téme l-butanel et eau.
Deux maxima équivalent* , t K '< Orll et K Ot3y, ont et6 observés Les solides sont isolée par tevaporatlon de chacun de ces fractions sia-xitca, La première de ce fractions, b savoir la N,N'-d1aoétylaotinospeotaoin., n. contient pas de groupes titrables et semble très similaire à Itaotinoupectacine dans l'infrarouge, Analyse élémentaire :
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Calculé pour ClH2tSN209. E 2 Os Ct 49,76; lit 6,96; Nt 6,45; C.-IU3 t 10,*.
Trouva Cz 49,20; lî 7,07} Ue Ó,?9; c-,c4u3 t 10, J*
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;7 ...'.P'...",2... N,N'-ort1aoétY1&ct1noapeotaoine.
Les fractions provenant du second maximum décrit à 1
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exemple le (KaO,38) sont recueillies et évaporées. Le solide est extrait et repréoipité dans de l'acétate d'éthyle et du Skelly fiolve B. La ff,2P,0 ""triacétylaotinospeotaaine résultante nta pae de groupes baaiquea, ce qui est montré par titration.
Ar.1*s lCsanteire Calculé pour C20R30N2010 . il 2 0 t Ci 50,41; Ht 6,77; NI 5,88; 0-OH3 12,60. trouvé Ci 5Ct76; HI 6,79; N; 5,97; c...#3 : s 12,1 Ce composé, à ravoir la N',N,0-triactyla.otin08peota'- cine, est également obtenu par traitement de l'aotinospeotaoine avec 6 molea d'anhydride acétique, Une distribution à contre-oou. rant aontre l'identité.
X1::rr.PI,E 3. N,lt x0-.tr.3thoxyaarbanylaei,.nosea-aa.x,tc .
À une solution de 5 :u. de pyridine contenant 1 g de base d'aotinospeotaciine, on ajoute un total de 3 ml de chloro- formats d'éthyle (13 moles -équivalent!). Aucun effort n'est fait pour contrôler la température et il se dégage une chaleur consi dérable. 10 jours plus tard, après évaporation, le résidu est re- prie dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, et la solution @ est séchée sur du sulfate de sodium.
Par évaporation de cette se lution, on obtient 1,03 g d'une matière solide qui est distribuée ;
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dans une machine à oontre-ooursnt de Oraig dans le système sol- , vant comprenant du oyolohexane, de l'acétate d'éthyle, de 1 éthanol à 95% et de l'eau (4/6/5/5) pendant 200'transferts..
A partir de cette distribution à contre-courant, on obtient un
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échantillon analytique de N,N',0-triethoxyoarbonyl&otiospeo'!;a'<. oine qui ne montre pas de groupes basiques par titration.
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Analyse éléments-tre Calculé pour 2f36N2013= ci 5Ot36; H: 6,59! Ns 5,11} 4thQxyle : î 24,6.
Trouvé. Ci 50,83; H: 6,62, N: 4e84; éthozvle $ 4,06.
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EXKMTLE 4. En remplaçant les 13 moles -équivalents de chlorofor-'
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miate dtéthyle de l'exemple 1 par 2 moles -équivalent de chic-' roformiate d'éthyle, on obtient la N,N'iéthoxyoarbonylaot1noepeo tacine
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EJtt&EPIJS En remplaçant l'anhydride aoétiqae de l-oxemple 1 par de'l'anhydride propionique, on obtient la N,Nf.d1:propiony1ao- tinospectacine. correspondante. EXEMPLE 6.
En remplaçant l'anhydride acétique et la pyridine dans
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ltexemple 1, par du chlorure dfac6tyle, du bromure de propionyle, du chlorure de butyryle, du chlorure de valéryle, du chlorure de oaproyle, du chlorure d'heptanoyle, et du chlorure de ca
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prylyle et par au moins une quantité stojchlométrique de tridthyl. aminé, on obtient les N,Wt 4iaoétyl- , N,Nf-diropionyl-, $,![**# dibutyryl , K,ITf-divaléj?yl-.f Sr,N-dioaproyl', N,N'-ihoptanoyl-, N#Nl-dioaprylyl-4l H N*f0 "1;riaotyl-, N,N',0<-trj.propioRylN'0 tr1butY't'yl...., NIMIeo-trivaldryl-e K,N ;
-0*trioaproyl ., Nfïï%0- tr1hepta1lYl- et ITïK*,0>->trioaprylylactlno9psotaoines oorr8son... dantes EXEMPLE, 7
En remplaçant le ohloroformiate d'éthyle de l'exemple
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3 par du chlcrotorm1ate de méthyle, de propyle, de butyle, de pentyle, d'hexyle, d'heptyle ou d'ootyle, on obtient les trimé- thoxycarbonyl-, trïpropoxyoarbonyl..t tributoxycarbonyl-e tri- pentyloxycarbûnylrihexyloxyoarbonyl-jtrlhptyloxyoarbonyl-fi et triootyloxycarbonylaobinospectaoïnes correspondantes*
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IXEMPLE 8.
En remplaçant la ohloroformiate d'éthyle dane l¯x#pl.
4 par du otiloroformiate de n5thy., de propylev do'butylet de pantela, d'euxylo edllieptyle ou d'ootyle, on obtient leu 'rki d1tnhhoxyenrboryl..., ,N.d.raxycxrhany lf,1'lt-di butoxlQf1rbo.. nyl-, N tH '-d1pan'bylmtyoarbonyl-, N,t-àihexy.oxyaarbcyl Jf,N* i dîheptyloxycarboriyl- et Ii ,N' -d ioc'Wloxyoarbor"y1a.otlnospeo'taoinee oorreupondantas oorre1Jpond,mtoa k)VErrD1 CATIONS.
Un composé de la. formule 1
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daru, 1" ual1G R aat choisi dans le groupe comprenant les acyles
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d'acides carboxyliques hydrocarbures de 2 à 12 atomes de carbone inclusivement, les acyles d'acides carboxyliques hydrocarbures
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de 2 à 1.2 atostea de carbone inoluaiveatent ot l3ubatitués par f4a.lût nitro, hyIrOXyp at4inOt cyano, th1oo,yano et alkoxy inférieur, et lez hlkoxy oarbonyles Inférieurs; et dans laquelle Rt est choisi dune le groupe comprenant l'hydrogène les aoyles d'aci- des oarboxyliques hydrocarbures de 2 & 12 atomes de carbone 1n- clue1vea:ent, les aoyles d'acides carboxyliques hydrocarbures de 2 1t 12 atome de carbone inclusivement et JIIu'b/5ltituÓe par halo, nitro, hydroxy, afaino, cyano, thiocyajio et alkoxy inférieur, ' et le aikojcy carbonyles inférieurs,.
2. La N,N'-dia1kanoyl inférieur aotinospectaciaea 3. La R,,iTt -(tlacétylaotlno8p otaolne.
4. La N,N',O-tr1alkanoyl inférieur aotînospectacinet
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5ë La N,NttOtr1uo6ty1actino8pootucine. 6. La JN*,0"'triH!Oxy inférieur aarbon1.aotinoop.ota...
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cinq*
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7, La ,N',O'-ti6hoxyoarb0ny1not1nolp.otQln.. bo Un prooôd6 de fabrication des composée de la t'or... mule donnée à la revendication li qui comprend la réaction dt aotinoapectaoina avec uu. agent acylant choisi dans le groupa comprenant loto anhydrides d'acides et les bo.lc{)6nures décidée des acylea d'acides cnrboxyliquo9 hydrocarbures do 2 12 ato. mea de carbone inolusivcont et des acyles d'acides cab11que8 hydrocarbure de 2 à 12 atoass de oarbono inclusivement et !lue... etitués par halo, nitro, hydroxy, amino, cyano, thjocyano ot alkoxy inférieur, et les halo{:nure8 dtall.oxy carbonyloa infé-
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rieurs,
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9.
Un prood qui comprend la réaction d tncUnop,1;8'" aine avec de l'anhydride acétlque pour donner la NtX#,41nodtyl- aQtihoeeataQ1n'.
10. Un procédé qui comprend la 1"E1.Ct1011 tactinol'lpea..... tacine avec de l'anhydride acétique pour donner la H,î<*tO¯ triacétylaotinospeota1ne.
11. Un 1"rooédtÍ (lui comprend la réaction 4!aciiiiO peo- tacine avec un chlorure d'acide alkanofcju iiifriear uur pro- duire 1'alkanoyl inférieur actinonpactacina corr-uoporidantt* 12. Un procédé qui comprend la réaction Ci tacUllC8 ec- tacine avec un balogénurt d'altoxy carbonyle î,Sérieur pour pro- duire l'a.lkoxycarbony1 inférieur aotinoap otaoina 13. Un procédé qui comprend la réaction .1'act1noapeo.. tacine avec du claoroeormiate d'éthyle pour donner la. NK'C*" triéthoxycarbonylaot1noopectac1ne, 14. Les procédés et lex prodluito, tels que décrite
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ci-dessus