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"Nouveaux 21,21-bis(hydroxy éthyl)5P-preijûatteB et leur procédé de préparation*
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La présente invention a pour objet le 3-hydroxy 11- oxo 21#21-bie (hydroxymethyl) 5-preane et ses ester* impie* ou multiples, organiques ou minéraux de formule générale :
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I
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone.
R2 représente de l'hydrogène le radical acyle d'un
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acide organique carboxylique apportant de 1 à 18 atomon de ouv. bone ou le reste d'un acide minéral*
Les produits de l'invention sont dotés de propriété)!
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phar u*ooïot$ique 1ntÛ1'C'ulJu.nt.oa. :Uu possèdent notuumont une notion coronurùdilu.tutr1ot, une nation Vlutul111. tutJ:l0' péri- phériquo et des of-feta ontiuvaomod1qu.a. te,procédé de procuration dea composés do formule Il autre obj,*t de la présente invention, est résumé sur le schéma annexé* ur ce schôma, binai Iuu dun;
, le texte oî-uprèu# Ao, ult Rat K3' U41 lt5 et lt6 ont les iinitioat1on8 suivantes t vzw Ao ropréaonte le reste d'un acide alivhatiqua inférieur oom- portant de 2 à 7 atomes de carbone - Ul et 112 ont les signifioations indiquées plus haut, - R3 et R4 représentent un groupe alcoyle inférieur Comportant de 1 à 7 atomes de carbone, - R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyl*
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inférieur comportant de 1 à 7 atomes do carbone ou 115 r're*' nente le groupe phényl, J R6 représentant alors de lbydrotinue Dans ledit procédé, on dégrade la chaîne latéral, du 3a, 20 Hl-trihydroxy 11-oxo 5..pr.gnAne au moyen d'acide pezt iodique en présence d'un alkanol inférieur, tel que le métha l,
effectue l'acylation de la fonction alcool 3 du cotai dislcopi-
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forjuyl >0que du 5a-hydroxy 11-oxo 1704udroutunet 111, résultant, souan le cétal dialcoylique du Ja-aoyloaqr 11-oxo 17p-formyl 5g.=. )' drostane, IV, forme à 1'hydrolyse dans 1'acétone aqueuse en pre
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sonce d'un acide, tel que l'Acide sulturiquet condense le Ja- acyloxy 11-oxo 17p-'foriByl 5P-androatane, V, obtenu, avec un o7anAC'tate d'alooyle inférieur, tel que le oyanacetate d'éthyle' en présence du mélange acide acétique -' pyridine come oatal1-
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seur, réduit la double liaison 20-21 du ;
e-acyloX1 11-oxo 21- carboalcaxy 21-cyano A 5p-pre6nène, VI, résultant par hydrogé- nation oatalytique, soumet le 'u-acyloX1 11-oxo 21-oarboalooxy
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21-oyano 5p-presnane# VII, obtenu à l'action d'une base alcaline estérifie le 3a-hydroxy 11-oxo .,2x-dia,rbaxy 5P-pregnane, Ville
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formé par action d'un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol, en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide
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ohlorhydriQue galeux, soumet le '"-b1droX1 11-oxo 1, l 1,Arbo alooxy >P-Pve6nanet IX, obtenu d l'action d'un hydrure mixte comme l'hydrure mixte de lithium aluminium, eaterifie le 3et Jl-d1hydroX1 21,21 (bis-hyaroxymétùyl) 5p-pregnane, X, résul-
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tant, au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide aliphatique
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intérieur, soumet le 'a-acl1oxy 17.P-hydroxy 2x,?1¯b.s(oyloy méthyl) 5-pregnane, XI,
résultant à l'oxydation 8ulfochroiqu't saponifie le 3 -acyloxy 11-oxo 21,al-bis (aol1oxméthyl), XII, formé au moyen d'une base alcaline, obtient le 3u-hydrox7 11- oxo 21,21-bis (hydroxyméthyl) 5-presnane, I (81 R2 . n). que l'on fait réagir, le cas échéant, 8'tga. a.phk'
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que., avec une cétone aliphatique inférieure ou un aldéhyde
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aliphatique ou araliphatique inférieur, tel que l'acétone, la méthyléthyloétone, le formol, l'acétaldéhydc, le benzaldé- hyde, estérifie le cétonide du 3c&-hydroxy 11-oxo 21,21-bis(b1- droxyméthyl) 5P-pregnane, XIV, formé au moyen d'un dérivé font- tionnel d'un acide organique carboxylique. comportant de 1 à 1$ atomes de carbone, hydrolyse le cétonide du 3o:
"aoyloxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxyméthyl) 5P¯,renane, Xve résultant, obtient le 3 -ucyloxy 11-oxo 21,21-bisa (hydroxyméthyl) 5p-pregnane, 1 (RI o acyle, H2 * H), que l'on estérifie, le cas échéant, en -aoyloX1 11-oxo Sl,21'-bia(aoyloxyméthyl) 5p'-pregnaoe, 1 (li # acyle organique, R2 m acide organique ou reste d'un acide miné-
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ral), au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique car- boxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou par action d'un acide minerait
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Les exemples suivants illustrent l'invention, sa toutefois la limiter.
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Exemple si * Préparation du 'j"-droX7 11-oxo :.i,l1 2ïdI'O- xyméthyl) 50-pregnane, I (l - ? . H) Stade A $ Préparation du dic6talmÓthylique de 3M-hydroxy li oxo 17p"forjhtyl 5-drotae, III (R3 . CH3) On introduit, sous azote et à température ambiante, ,760 g de 'Ut .20,.,J-trihydruxy 11-oxo ê(i-.,raacra, II, dano 96 ca3 de méthanol, ,uim ajoute 7t<. ë d'acide périodique et garde sous azote u température ambiante pendant une heure trente minutes* On verse ensuite dans 300 cm3 d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait organique à plusieurs re- prises à l'eau et réextrait les eaux de lavage à l'acétate
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d'éthyle, réunit enfin les extraits orun1(!ueft les lave ouoceu, sivement, par une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu$4 la neutralité des eaux de lavage,sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec. On reprend le résidu à chaud par l'éther, concentre, glace et essore les cristaux formés. On ob-
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tient 4,14 g de composé 111 (R 3 a OU3 ), que l'on peut purifier par recristallisation dans l'éther isoProp71ique. Yeu t5Ci,
Il est soluble dans l'alcool et le chloroforme, assex soluble dans l'éther; insoluble dans l'eau.
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Analse, ; C22H,60 4 - 364.1 Calculé OU 72,49 tfic '9 r9 0 1% w56 Trouvé ! 72,2 9,9 17,8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
Le composé de départ II a été préparé d'après la
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méthode décrite par ,.tl', Joan, Obem. $ooo 21# 1165 - (1949).
Stade B 8 Préparation du ;-uc'toX1 11-oxo 1'7P-torm11 5P-undrol. tane, V (Ao . OVOH2) On introduit ;,6 g de composé III (ri - CH dans 16 cx3 de pyridine et 8 em3 d'anbydr1que acétique, laisse la se- lution obtenue pendant trois heures environ à température ambian-
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te, puis verbe sous agitation dune le =61unee eau-glace. On es- sore le précipite formé, love à l'eau jusqu'à la neutralité don eaux de lavage et sèche. On obtient 4,159 6 de dicétal m6th11i- que du -QO'toX1 ll-oxo 17p-foy<ayl 5P-ûndroatanl, IV (Âo 4 couil3f R3 a OU,). brut, que l'on emplois tel quel pour le fade suivant de la oyathbeee Le ompo8Ó IV (Ac a OQQE39 113 to OH,> n'ect pas dé- crit dons li 11tt6rur..
On introduit 4eo6 g de composé IV (Ac a oucil 30 Ji3 OUj) dans J60tZ' d'acétone aqueuse et 4,3 om3 d'acide sulturîque
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normal et porte au reflux pendant quarante minute environ* On
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diotille ensuite rapidement 40 CZ3 de liquide, puis refroidit
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ajoute nous agitation 5Qbm3 d'eau, et essore le précipite formé
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le lave à l'eau jusqulâ la neutralité dee eaux de lavage et sèche. On obtient 3#4 g de composé V (Aç m COOlî3), que l'on purifie par reoristallisation dans l'éther îooprcpeliqueo go 149 0.
Ce produit est soluble dans l'acétone, le bonsèneg le chloroforme; peu soluble dana l'alcool et ltêther inopropvllqut;
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Insoluble dans l'eau.
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analyse ! % C22H204 . ;60,48 Calculé s C> 73#29 H 8,95 0* 17,75 Trouva ! V2,l 8,8 18$0
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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etude 0 ±,réparation du 3 -ae6toxy 11-oxo 21'-carboethoxy 21- cyano 5p-pregnéne# VI(Âc"COCHx R34 0) On introduit 3,4 b de composé V (Ac " GOGH 3 dans t
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bttn<t.. * e e a # e e o o 4 e s 7Qo<t acide acétique . 0 0 0 9 0 # 0 e a 9 0 ,rl4 1 pit 4ridJLM . t , ..... * .. < ... 1,'' Alt Q1Unuc'tte d"tlqle . 1 ........
1.6 oa3
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On porte la solution au reflux noue azote pendant cinq heures$ puis verse dans le mélange eau-glace, extrait la
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oouohe huileuse pur le chlorure de méthylène, lave l'extrait
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successivement avec une solution de bicarbonate de sodîum# et à
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l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, le sèche sur
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sulfate de muenéaiumt traite au noir animal, filtre, concentre mous vide. reprend avec un mélange 1 8 1 éther de pétrole éther ieO1101)ylil]u.
4bundunne à la or1ut11.1.uation pendant Une nuit, puis ajoute un mÓlunb8 7 1 3 éther iSOP1'OPllic!ue-éther de pétrole, 'fUJ01" les or1ut.llUX formés, lou luve avue le !aolnnge ol-douuun mentionné et sèche* On obtient ,7Q de coupa 4 VI (Ao <' COUHE, l3 o 0.aHc) brut Que l'on oiaplois tel quel pour le stade suivant de la uynthùue4 Le produit peut être rooviutullitd dane Ilét'iev 18oprop,yl1l.!UI t 1... l40'0.
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Il est soluble dans l'alcool, 1' acétone, le benzène
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et le chloroforme; peu soluble dans l'éther i.oproP111u.1 in80.
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lubie dans l'eau.
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Analyse, t 0 27 li 37 0 5 à 45,57 Calculé s 0,Q 71,17 1> 8,19 N ;,07 Trouve < 71.3 6,1 3,4
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Stade D : Préparation du 3a-acétoxy 11-oxo l-carboéthoX1 21- cyano 5g-prebmunet VII (Ac # 00OHàt H, # C?H2) On met en suspension 0,9>ô g de noir palladîd à 10 % de Pd (OH) dans i3,8 cm3 d'éthanol et introduit de l'hydro6n
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jusqu'à la saturation du catalyseur. On ajoute ensuite la pu - pension suivante
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produit VI (Ac - Coca3t R3se 02IÏ5) 0000 9 t:''a g êthanol 0 a 0 a 0 0 0 # # 0 a 4 0 0 0, 0, 16(',cat NauHN/10 . , . t .....
Roi #04*# 0,'.c
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et introduit 4e 111&ydl,ULàno 4,011isint dix U1,,ÜSII,éi1 IIiIV"4ixi 1(0 on filtre lu euaa,oa, v le cotulymour à l'étbunolt y6it le filtrat et l'éthunol de luyabut et log cuncontre auuu vith; On obtient y ,99 de composa VU (Ao * ccrGli, lt3 m Oè)45) bru que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la aynthèxtw
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Le composé VII (.10 0 COCE3 9 R3 a C2H;> peut 8tr. trans formé, par alcoylation au moyen de bromure d'6tbylet suivie 41 une aodtylation en -Q6toX1 11-oxo 21-carboéthoxy 21-oyano il-éthyl 5...pretGnane, XIII Ue # 000113t a3 a R4 OHj, F. <.
11S-0.
Il est seluble dans l'acétone, le benzène, le ohlopo'- forme} peu soluble dans l'alcool et l'éther lagpropylique; in- soluble da-nn 'eau, Aaalyse 1 029H43 5N " 4au 64 Calculé 1 C 71,72 lu 8$93 Ul,4 2,88 Trouvé 7290 9ti 310 Ce composa XIII (Ac m COCU,, R3 m B4 m 0,2115) n'es# pas décrit duna la littérature.
Stade E s Préparation du ;C4-hydroxy 11-oxo el#21- dioarboxy 5P-prenane, VIIIO On introduit sous azote 4,6 g de composé VII (Ac GOGH31 R3 OH5) dans 15 em3 de méthanol, puis on ajoute 10 oaj de mélange
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<tb>
<tb>
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eau .....................50 emj lessive de potasse 4a"Be... * ...... 40 cas On chauffe ensuite sous agitation le mélange réactionnel dans un bain vers 50 C. Après quinze minutes, on ajoute le reste du mélange ci-dessus et chauffe vers 135 C sous agitation et sous azote pendant deux heures trente minutes environ.
On refroidit
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ensuite à + .5*0, acidifie la solution obtenue à pH # 1, par addition d'acide ohlorhydrique à 50 %, extrait le précipité
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formé par l'acétate d'éthyla, lavo l'extrait successivement à l'eau, et à plusieurs reprises avoo une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, acidifie à pll a 1 par l'acide oblorby- drique à 50 , réextrait le précipité nouvellement formé par l'acétate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide jusqu'à un volume
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de 20 cm3 environ. On glace ensuite, puis essore le précipité cristallin, lave à l'acétate d'éthyle et sèche$ On obtient 3,55
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g de composé VIII brut, 1..
bzz- 239'C (avec décomposition)$ que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse*
Il est soluble dans l'alcool, l'acétone et les aloa- lis dilués aqueux, moyennement soluble dans l'acétate d'éthyle insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène, le chloroforme et les acides dilués aqueux.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Stade 8 s Préparation du '-hydroX1 11-oxo :1,1d.icarbométhoxr ¯u¯¯[,--n--# .-.#i 'rr,,,,.., ...ir J \-."-.-- II 1 J 1 5°.pxanane IX (R3 0113) On introduit 2,625 g de composé VIII dans une sol- tion d'acide chlorhydrique à 8 % dans le méthanol, porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure environ puis refroidit la solution, la verse dans le mélange eau-glace, ex- trait le précipité formé,par le chlorure de méthylène, lave successivement l'extrait à l'eau, avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concen-
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tre à sec* On reprend le résidu par l'éther loopropyliquev porte au reflux, puis glace,
essore les cristaux formés et se* che. On obtient 39242 g de composé IX (R 3 0 au 3)# ?* " 129 - 130 C, que l'on peut purifier par recristallisation dans l'éther,
Il est soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme; peu soluble dans l'éther ; insoluble dans l'eau.
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Analyse ! s C3H$0 4,4,5 Calculé : C% 69,10 H% 8,82 Trouvé @ 69,0 8,7
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature,
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Stade G 1 Préparation du ju, llp-dihydroxy 21,21*bis (bydxoxym métbll) 5-prenane, X.
On introduit, en cinq minutes, à .5Q'Ot , 4'
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hydrure d'aluminium et .e lithium dans 60 C%3 de t4tr*hydrofujp t< ne# puis ajoute une solution de 2 g de composé IX (R, # 011,3) dans 45 OU3 de tètrahydrofurante On agite le mélaube réactionnel sous azote à température ambiante, pendant cinq heure* et demie environ. On détruit ensuite l'excès d'hydrure par addition lente
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d'l,to6t4tte d'éthyle* On ajoute ensuite lentement 50 cz3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sépare la phase organi- que la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium la sèche sur sulfate de magnésium filtre et concentre à sec.
On obtient 1,825 g de composé X brut, que l'on emploi$ tel quel pour le stade suivant de la synthèse* Il est soluble
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dsno l'ac6tute d'éthyle* Oe ollm,os6 n'est pas décrit dans lu littérature tiM<) t j!'p<'Mt<)t'n du iutnnàtiuxy 11 fl-.h.y.tr'Q1Il 411;il-bio (.0.. toxyméthyl) >O-peeendnet XI (Ao - 0005}) On dissout 1,8:5 g de composé X dans 14 en? de pyri- dine, puis ajoute 5,25 cm3 d'anhydride acétique et abandonne le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant trois heures environ.
On verso ensuite ledit mélange dans le mélange eau-glace, extrait le précipité formé au chlorure de
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méthylène, lave l'extrait auoceuuivec.ent avec l'acide chlorhy- drique 4 N, à l'euu, avec uns solution aqueuse de bicarbonate de soude et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage le sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec* On ob-
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tient a,26 do composé XI (Ac m cûou 3) brut que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Le produit peut être purtfiu par chromatowr8phie sur silicate de magnésium avec 4lution uu chlorure de méthylène à 1 de méthanol* Il est nolue ble dans l'éther et le chloroforme; insoluble dans l'eau.
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Ce CQMI,QO6 n'est pas décrit dano la littérature.
Utude I Irépuration du J.À-acétoxy 11-oxo l,1-b1a (aoêtoxy- méthyl) i?p pre&nune, XII (Ao CL'ORx) On dissout sous agitation température ambiante 1,7
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6 dt composa XI (Ac a COCHE) brut dans 68 em3 d'acétone, Puis, on refroidit la solution obtenue à + 5 C et ajoute 1 cm3 d'une solution du mélange uulfochromique suivant;
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Anhydride ObX'(.)1'lUe # 0 0 9 ib il # 4 0 4 4 l?t36 19 Acide auliuriquo concentré* t 4 0 9 0 0 0 1115 Cil' ,:;au .... 0 d' vu * . 4 0 # 4 à 4 sq6ma 50 om3 On laisse la température monter à + 10 C et ajoute encore 0,5 cm3 du mélange ci-dessus* Après une demi-heure d'agitation à une température située entre + 10 et + 15 C, on détruit l'ex- cès d'oxydant par addition de 8 cm3 de méthanol. un continue l'agitation pendant quinze minutes environ, puis neutralise la
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solution par addition de blotirbunato de audium.
Une nouvelle période d'agitation de vint minutes précède le traitement 1OU0 ubit"Uu1'l, uu nutr unilhu1.. un fUti1 fmntu) ..Jou"" UUIj 1t.U' qUùntitré ase pyridine, ouuotlnt.rtl, oluwutsr,rxl,a le J.'6ü1dU ob- tenu sous forme d'huile sur silicate de magnésium avec élutiona
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au chlorure de méthylène à 7. v de méthanol. On obtient lt47 6 de composé XII (AC GOGH 3) brut, que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse* Il est soluble dans l'acé- tone et le chloroforme.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade J : Préparation du 3a-hydroxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxy-
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méthyl) jp-pie6n&ne 1 all) On dissout au reflux 1.2? g de compose XII (Ao cooa3) dans 12,5 cm3 d'éthunol, puis ajoute la solution nul; vante
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lessive de soude s e * s s * * e e a e 5, CCI, eau .#* ### **#.# 2t5 om;
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un maintient le m61nbo r6uct1onnel au reflux pandut vingt minutes, puis verso dans le M41(inet eúu-luc., extrait pur llue6tute d'éthyle, lave l'extrait 8uccoDslveont mvec de b ileoide chlorhydrique <* <ii/A, 4 IlemUi uvea une aulutiou de bis carbonate de sodium et m l'eau 4uequ'u la neutralité don taux
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de lavage, le $bobo sur sulfate de magnésium filtre et évavore
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A '.0. Qn l,ili,/r,nd 10 ri),.I1lhl liter l'iaoprupttnolt fait criitftlliitr le produit, Ajoute du l'acétate d'éthyle, essore et sèche le* cristaux obtenus.
On effectue ensuite deux cristallisation. successives dans l'acétate d'éthyle et obtient 389 mg de compo-
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sé I (Bi lt2 - H), 1.. 162-165"C sur bloc de Kofler, .7 o 68*3 ( . 0,5 , éthanol),
Ce produit est soluble dans l'alcool; peu soluble dans l'acétone et le chloroforme;
insoluble dans l'eau, l'éther, le
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btnzèue et le propylènoglycol, Analyse '02B;a04 . 378 1 53 Calculé 0% 72,98 H% 10,12 Trouvé 73,2 10,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature
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Exemple II i Esters du 3a-hydroxy 11-oxo 21)el-blo (b1dro'. thyl) 5P-pregnane ' Le ja-bydroxy 11-oxo l,2l-biB (hydroxymétbyl) 50- pregnane, 1 (Rime e2 - H), peut 3tre estérifié sous forme d'es- ters simples, doubler ou mixtes d'acides organiques et minéraux, tels que le 3u-aoétoxy ll-oxo 21,21-bis(ûitratQméthyl)5p-pregna* ne, 1 (RI 0 900113t lie a N02) et le 3 -ftO<Stoxy ll-oxo ellal-bla OlJldi'UX.Ylllâth11) 1 (% # U(J()I1;. it, Il Il).
On !j.J.'dl'ju,1.1 uoi4 OIJ1II1)(Jths de 114 tugon lIu1vant. 8 A) Préparation du composé 1 (H, COCH" R2 . Hf .
On met on suspension à 20-2500# 400 mg de compose 1 (R1 o R2 '" H) dans 18 om3 d'acétone, puis on ajoute 0,05 c%3 d'acide perchlorique à 65%. On agite pendant deux heures et demie à température ambiante, puis neutralise la solution obtenue par addition de carbonate de sodium en excès, continue l'agitation pendant encore une heure, filtre ensuite et concentre le filtrat sous vide en présence d'un peu de pyridine.
On obtient ainsi
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536 mg de Ilac6tonide du 3u-bydroxy ll-oxo cl,21-bis (bydroxy- méthyl) 5p-pregnune, XIV (Il 5 0 R6 # ClI ) brut, que l'on emploi*
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toi quel). pour le etude t4uJ. vunt. de la "1nt.h ut. ce OMHpojtt4 n'eot pu$ décrit daau lu littérature On reprend le composé XIV (R 5 a Il 6m 09 ) brut pré" cédemment obtenu par 4 cm3 de pyridine et ajoute $Que azote 2 cm3 d'anhydride acétique.On agite ensuite pendant deux heures à température ambiante, puis ajoute de la glace extrait à plusieurs reprises le précipita formé par le chlorure de méthylè- ne, lave les extraits réunie, successivement avec de l'acide
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oblorbydrique d 1St k l'eau,
avec une solution diluée de bicar- bonate de sodium et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec soue
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vide. On obtient 557 mg d'acétonide de 3a-acétoxy 11-oxo iilfiil - bis (h1droXY!llétl) p-prenane , XV (H # 00011 3 9 R5 a % QHJ brut, que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littératures
On reprend la totalité du composé XV (et COCH3'
EMI12.4
Ec # Rg * CE3), obtenu comme décrit ci-dessus, par 033 de méthanol, ajoute à température ambiante 0,1 Cr43 d'acide chlorb1- drique 6 N, agite pendant une heure environ et verse dans Itemias OM extrait unuu1 to le prÓo11,1 \.6 forma z pluMiwupM repriMM pur 10 Oh\4C lia mi4tk4yl4tist I#vw 1. axtvultu 6un1, ouoeoo* sivementt avec une solution diluée de bicarbonate de soude et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, les sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide* On chromato- graphie le résidu sur silicate de magnésium, avec élutions au chlorure de méthylène à 3 % et $ % de méthanol et obtient 290 mg
EMI12.5
de composé 1 (il.
OQOH3# 22 m H), brut, que l'on purifie par empâtage à l'éther isopropylique. F.- 138 C.
Ce produit est soluble dans le chloroforme; assez
EMI12.6
soluble dans l'éther; peu soluble dans J'éther isoproP1lique. insoluble dans l'eau.
Il n'eut pas décrit dans la littérature.
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
B) Préparation du cumpou6 1 (H, # 0(iclîât Ra ta no 0 prpure le cpouô1 (li Q(iGH3 t lt2 8- NO.,), le n-MOtuxy 11-oxo lJ1-b10 (nitrutum4tlql) 50-,Vroenuno de 14 tugon ouivueite On introduit lentement loua azoto, 1,5 oa3 d'solde nitrique fuint dbntj 41> ostf d'anhydride acétique refroidi vwrw #20'Ct l'u1H, on ajoute à - li>6C en une fois, 22> 144 do compo,' 1 (1 la 000113, R Il H) et aeite oucce4iiiveeent pendant dix aigu- tom à pendunt dix millutou la - 10*0 et 1'.n<1l1nti dix minute 4 - 6609 On verge emlu1te le n61un;
,o r4 otioan<l d<*JM 1..III.1GS' glace-eau et albite pendant uruntuoinq minute. environ tout ta lalouant remonter lu tMtpôrature à + 15*0* On essor* alors le
EMI13.2
précipité formé, le lave à l'eau jusqu'à neutralité des taux de
EMI13.3
luv LlAe, le reprend par le chlorure de ia<5thylàn , sèche la .01\1. tien chlorométhylénique sur aultate de sodium, filtre et concen- tre in auc noum vide, On purifie le produit obtenu par etromato- txgiphio du réuidu sur silicate de munÓ8ium, On élue au benzène à 1> de m6tliunol et on obtient 60 mb de composa 1(iti 00OH3# Il.! .. l4<JL) , brute uer l'un ol'1J1\j1111J. <1unu l'ô1.ù-.n'Jl.
Lt4 1Ul,'1t.1.ot.tt11JTl eut. oJ'reu't,u.ú6 !.IJ1.' dissolution ûi*n# le m61un' 6thar'<ahlorure de Zu'thylônet traitement au noir anîmal# filtration, éVU1;orution à sec, reprise du résidu par 1,6thuuol chaud et cristullioation à froid.
On obtient 1,> a do composé 1 (RI - COCU R2 Il X02) Y. - 00.0 (lente) et gpOC aur bloc de Kotler, ü.7 O + 0* :t5 (90 0 Q#3 ;, chloroforme).
Il fut 40luble dun le l'éther,- peu go-
EMI13.4
lubie daim l'alcool; insoluble dans l'eau.
EMI13.5
Aaal.11je = C5H;eOyN . 510,57 Calculé 8 0 > 58.80 Ha 7,5 Trouva 9 7, ;8çtrg njfearoUfrft - présence de cétone non conjugee
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
- présence d'un groupe modtate - prÓuunoo d'une bundel 1 641 om avoo épaulement à 1 fj4U am*1 oot'J.'0t11Hmdul1t.. au groupe
EMI14.2
EMI14.3
ce coupond n'est peut décrit danu la littérature.
Ainsi qu'il fi été indiqua plu haut, la produit de l'invention sont dotes de propriétés pharmaoolobîques intôres- aontest Ils possèdent notamment une action ooronaroûi1ata.trioe qui perme d'en préconiser l'emploi dans le traitement de Il
EMI14.4
angine de poitrine et des coronarites Ils présentent également
EMI14.5
une action vasodi1ntutrioo périphérique ot Ues effottt nti8'paii'" modiques$ permettant leur emploi dans lluathwet les upaumos bronchiques, les avaamou artériels.
Lea produits de l'invention peuvent ce préuenter aiitw. forma de colutlona 1nJoo't.ublot;l, de I,tUU1,c.muiunu ltijoctableut q3(titl- û1tJ,unn6tu on tHIIJHJ1.II1r,Ur. M fltt0u:; q'J AOU JI!IJl t.J.11.1J, t hwuu forme de comprimés, de 6Qutteu et de I:JUP1,OfU" toire1J Lu posologie utile s'échelonne entre do et oo ce
EMI14.6
par jour.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons
EMI14.7
à prises multiplet, coprim68, gouttes et suppositoires sont
EMI14.8
préparées selon les procédés usuels*
EMI14.9
.r;ude I?h1JI'mdcolo.i(Jue dP8 .,rollui objelu d, l' Invention
EMI14.10
EMI14.11
1) ...t109P 11-0X0,11.-bi -prÓolUne z) cticn sur Id débit cor9nûlre s L'étuao de l'action dudit compuuq uur le débit cor- naire a etc effectuée sur le coeur loulé de lapin, en utilisait une technique inspirée de UdlQ*.liùvtiX]t (ArcLuGeoumanyaiol. 18951µ1-9 ..91).
<Desc/Clms Page number 15>
Dans cette méthode, le coeur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de .9 cm. de mercure,
EMI15.1
par du sérum de Locke, de pi 7,2 à 7$3t Cbautfê à 37*0'
Le corps étudié eat mis en solution dans l'éthanol; cette solution eat diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable.
Un robinet à 3 voie. permet de passer instantanément du sérum de Locke normal au sérum contenant le pruduit à étudier Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le dé-
EMI15.2
bit coronaire et, parallèlement, les contractions renticulairosé
Nous avons recherché systématiquement la concentra- tion liminaire dudit composé, qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation, et le tableau ci-après four- nit les résultats obtenus avec ce corps, ainsi qu'avec la trini- trine et la papavérine, dans les mêmes conditions expérimentales.
EMI15.3
<tb>
Concentra- <SEP> Augmen- <SEP> Durée <SEP> .Effets <SEP> sur <SEP> les
<tb> tien <SEP> limi- <SEP> tat. <SEP> du <SEP> d'ac- <SEP> contractions <SEP> venCorps <SEP> nuire <SEP> acti- <SEP> débit <SEP> tion <SEP> en <SEP> triculaires
<tb> ve <SEP> en <SEP> g <SEP> coronai- <SEP> minutes <SEP> sur <SEP> l'am- <SEP> sur <SEP> la
<tb>
EMI15.4
étudié par cj dans re en plitude Xréquuaot le liquide du débit de perfusion narlial -,¯¯,.,..,
EMI15.5
<tb> Trinitrine <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 5%
<tb>
<tb> Papavérine <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
EMI15.6
3a"'aoetoxy 11-oxo dit 21-bis(ni- 0,01 20 4 eo ?'0 0 0
EMI15.7
<tb> tratomé-
<tb>
<tb> thyl)5p-
<tb>
<tb> pregnane
<tb>
EMI15.8
b) tet'U1in/ltion.
de l' "r.t'J)t 8pul8mo11itue sUE],' n- uill 1ao16 cle-- ooblllt t L'action spasmolytique du a.aoétoX1 21,21-bia- (nitra- tométl4yl) 11-oxo 5p'-pregnane a été étudiée vis-à-vie de troîs principaux agents contraoturanta (chlorure de baryum, histamine et acétyloholine) et comparé ; celle du chlorhydrate de papavé-
<Desc/Clms Page number 16>
rine.
Les conditions expérimentales identiques pour les trois tests sont les suivantes @
L'anse intestinale isolée de cobaye est suspendue dans une cuve à organe isolé contenant 10 cm3 de liquide de
EMI16.1
ïyrode, oxygéné et maintenu à 3700, On provoque une contraction submx1male de l'intestin en ajoutant au liquide do Tyrode l'agent contraoturant à une concentration convenable et on détermine la concentration du produit actif provoquant la décontraction de l'organe.
On déter- mine également la concentration minime du produit actif sus- ceptible d'inhibor l'apparition de la contracture due à l'agent
EMI16.2
opasmogénes La contraction submaximale de l'intestin est obtenue soit avec 200 y /demi de chlorure de baryum, soit avec 002 y /en± d'acétylcholine, soit avec G,t30 1 ICZ3 dthistamino%e Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus avec le ya-acétoxy 21t21-bis (nitratométh11) 11-oxo 5-penaAe en comparaison avec ceux obtenus avec le chlorhydrate de papa.
vérine
EMI16.3
<tb> Concentrations <SEP> du <SEP> corps <SEP> étudié <SEP> exprimées <SEP> en <SEP> par
<tb>
<tb> cm3 <SEP> de <SEP> bain <SEP> produisant
<tb>
<tb> Corps <SEP> soit <SEP> la <SEP> déoontraotion <SEP> de <SEP> l'organe <SEP> contracture <SEP> (D)
<tb>
<tb>
<tb> étudié <SEP> soit <SEP> l'inhibition <SEP> de <SEP> l'action <SEP> de <SEP> l'agent <SEP> contracta
<tb>
<tb> étudié <SEP> rant <SEP> (I)
<tb>
EMI16.4
Tyrode + Cl2Ba Tyrode + acétyl- rode histamine
EMI16.5
<tb> choline
<tb>
<tb> D <SEP> D <SEP> I <SEP> D
<tb>
EMI16.6
Chlorhydrate '-*'**'*""*'#'#'"""''""'""'
EMI16.7
<tb> de <SEP> 20 <SEP> | <SEP> 30 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 10-15 <SEP> 15
<tb>
EMI16.8
papav6vine de u-aoétoxy 11-oxo cfl,!- bie(nitrato.
20 20 10 1& 10 20 Méthyl) 5(3-
EMI16.9
<tb> pregnane
<tb>
Il en ressort que l'action spasmolytique du produit actif est comparable ou supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
2) M.EP.J.X9..a,(r9xs mHr9AnMn*l L'effet eptiamolytiqut dudit uumpub4 tau été étudie sur 1*. contracture de l'anae isolée d'intentin grèlw de Coboye deutut leu même" Conditiune que o1-daUU8.
L'activité du composa a été trouvée au moins égal* à colle du chlorhydrate de papavérine dans les mêmes condition*.
EMI17.2
H1.1;V EnDl OA.'.PI0NJ le) Le '..ldroX1 11-oxo Hlf Jl bi8 (hydroxvmétbyl) 5P.Prognane et seo esters simples ou multiples or6enîques ou minéraux de toriule 6èn6iale
EMI17.3
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone,et R2 représenta de l'hydrogène, le radial! acyle d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou le reste d'un acide minéral
EMI17.4
') Le ju-hydroxy 11-olo 21,21 bis(hydrojcymétbyl) -pregntne.
3$) Le 3u-ucètoxy 11-oxo 21t1-bis(hydroxymétAY1) 5p-prepiaïie 4*) Le 34-ue6toxy 11-oxo 1,1-b1a(nitratomtù11) Dg-pre6n&neo 5*) le -uo6tvX1 11-oxo <±l(l¯bi0(acétoxyinéthyl) p-preinane 60) Procédé de préparation du -h1droxy 11-oxo aifiil bis(hydro- xymôth11) 9p-'pregnane et de ses esters simples ou multiple.. j ort4unl'lues ou minéraux de formule générale
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical
EMI18.2
acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, et R2 représente de 1'hydrogène, le
EMI18.3
r8.diof.l.
aoyle d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou le reste d'un acide minorait caractérisé En ce qu'on dorade la chaîne latérale du 3a,
EMI18.4
iiOMil-triliydroxy 11-oxo 5p-l)x,o6ntànu mu 1IIu,y.m el' UJ 1d.1 ptrio- diquo en présence d'un alkanol inférieur) tel que le méthano:
effectue l'acylation de la fonction alcool 3 du cétal dial-
EMI18.5
coylique du j$a¯hydroxy ll-oxo 17P-formyl 50-androntans ré- sultant, soumet le cétal dïalcoylique du -aoyioxy ll-oxo 1?0-fozmyl 50-endrostane formé à l'hydrolyse dans l'acétone aqueuse en présence d'un acide, tel que l'acide sulfurique, condense le 3a-acyloxy 11-oxo 17P"'forjsyl oeo-androotane obtenu, avec un cyanacétate d'alcpyle 1n1!rieur, tel que le cyanacétate d'éthyle, en présence du méla@ge acide acétique - pyridine comme catalyseur, réduit la doubla liaison 20-21
EMI18.6
du j -uoyloxy 11-oxo 21-carboalcoxy Zl-clazo A ' 5p<" prognène résultant, par hydrogénation catbiyt1que, soumet le 3 -acyloxy 11-oxo 21-earboalcoxy l-cy,.o 5f3-pret3,nnne obtenu à l'action d'une base alcaline,
osrifie le 3Ó-
EMI18.7
hydroxy ll-oxo ê.1 ed2l-diourboxy 5p-pre(ànaç/f f oraé par action d'un alcool aliphatique inférieur, tel ql \, '11e méthanol en présence d'un beat déshydratant, tel qUjj1 l'acide oblorby- driquo gazeux, soumet le 3u.-hydrox;y ll-oo ll-dicarbo-
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
alcoxy Sp-'pregnano obtenu à l'action d'un hydrure mixte comme l'hydrure mixte de lithium aluminium, eatérifie le 3a- llp-dihydroxy 21921-bïs(hydzoxymétbyl) 50-probmane ré- sultant, au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide alipha-
EMI19.2
tique inférieur, soumet le 3a"acyloxy llp-hydroxy 21,21- bis (acyloxyméth11) 50-pregnane résultant à l'oxydation nul- tockwomique, saponifie le 3 -acyloxy 11-oxo 21,21-ble (uoyloxymôtbyl) forma au moyen d'une base alcaline, obtient le a-hydvox7 11-oxo l,
21-.bia (hydroxymthyl) 50-pre6nout que l'on fait réagir, le cas échéant, avec une cétone ali- phatique inférieure ou un aldéhyde aliphatique ou aralipha-
EMI19.3
tique inférieur, estérifie le cétonide du tt-hydroxy 11-oxo 21,21-bis-(bydroxyméth11) 50-preenane formé au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique carboxylique, com- portant de 1 à 18 atomes de carbone, hydrolyse le cétonide
EMI19.4
du 3 -acyloxy 11-oxo 21$21-bis(hydroxyméthyl) 5-presnaneJ résultant, obtient le 3a-acyloxy 11-oxo 21,21-bia (hydroxymé- thyl) 5ss-pregnane, que l'on estérifie, le cas échéant, en
EMI19.5
3 -tto,v'Loxy 11-oxo 1.,,1..b1a-<uQYloX''ylUúth.yl) '"',
>robno.n't au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique carbe- xylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou par action d'un acide minéral.
EMI19.6
7') Ln 1\.1.'hHo.l iletti4ylliuu do "...lJ.ruxl ll-oxo 17P formyl 5punti!'ut! U1It1.
8 ) Le dioétal méthylique de a-acétoxy ll-oxo 17p-formyl 5ss- androstane.
EMI19.7
9') Le 3"-ge6toxY ll-oxo 17p-formyl 5p.androstanet 100) Le 3a-aoétoxy ll-oxo 21-carboéthoxy 21-oyano A 20 5-pr...
Enène< 11.)Le 5 -acétoxy ll-oxo 21-carboéthoxv 21-oyano 5p-pregnan#t 12') Le 3u-hydroxy ll-oxo 21,21-dioarboxy 5p-pregnane.
130) Le ja-hydroxv 11-oxo 21,21-'dioarbométhoxy -pretsnanct
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
14') Le 3 lig-dîhydroxy 1,21-bi8(b1droX1âtbyl) 5>p-pfrgnane, 15*) Zs a-acétoxy llp-hydroxy 21,21-bis(acétoX1méth1) p-'
EMI20.2
pregnane.
EMI20.3
160) L'acétonïde de ;-bdroX1 11-oxo 2l721-bi8(hydroxyattthyl) 5!-'pregnane< 170) L'acétonide de ja-acétoxy 11-oxo 21,al-b18(h1drotb11) 5p-pregnane. lb#) Le ;"-ucétoX1 11-oxo 21-ourbe6thoxy 1-oyano 1-6tbVl 50-preenunes 190) Les compositions pharmaceutiquea comprenant un compose selon
EMI20.4
la revendication 1 et un véhicule non toxique.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"New 21,21-bis (hydroxy ethyl) 5P-preijûatteB and their preparation process *
EMI1.2
The present invention relates to 3-hydroxy 11-oxo 21 # 21-bie (hydroxymethyl) 5-preane and its * unholy * or multiple esters, organic or inorganic, of general formula:
EMI1.3
I
<Desc / Clms Page number 2>
in which R1 represents hydrogen or the acyl radical of an organic oarboxylic acid comprising from 1 to 18 carbon atoms.
R2 represents hydrogen the acyl radical of a
EMI2.1
organic carboxylic acid providing from 1 to 18 atomon of op. bone or the rest of a mineral acid *
The products of the invention are endowed with property)!
EMI2.2
phar u * ooïot $ ic 1ntÛ1'C'ulJu.nt.oa. : Uu do not have a notion coronurùdilu.tutr1ot, a nation Vlutul111. tutJ: the periphery and of-feta ontiuvaomod1qu.a. The method of procuring compounds of formula II, another object of the present invention, is summarized in the attached diagram * ur this diagram, binai Iuu dun;
, the text oî-uprèu # Ao, ult Rat K3 'U41 lt5 and lt6 have the following iinitioat1on8 t vzw Ao ropréaonte the remainder of a lower alivhatic acid with 2 to 7 carbon atoms - Ul and 112 have the meanings indicated above, - R3 and R4 represent a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, - R5 and R6 represent hydrogen or an alkyl group *
EMI2.3
lower comprising from 1 to 7 carbon atoms where 115 is the phenyl group, J R6 then representing the hydrotinue In said process, the side chain is degraded, 3a, 20 Hl-trihydroxy 11-oxo 5 .. pr.gnAne by means of pezt iodic acid in the presence of a lower alkanol, such as metha l,
carries out the acylation of the alcohol function 3 of the cotai dislcopi-
EMI2.4
forjuyl> 0que of the resulting 5α-hydroxy 11-oxo 1704udroutunet 111, souan the dialkyl ketal of Ja-aoyloaqr 11-oxo 17p-formyl 5g. =. ) 'drostane, IV, forms on hydrolysis in aqueous acetone to pre
EMI2.5
sonce of an acid, such as Sulturiquet Acid, condenses the Ja-acyloxy 11-oxo 17p-'foriByl 5P-androatane, V, obtained, with a lower aloyl o7anAC'tate, such as ethyl oyanacetate ' in the presence of the mixture of acetic acid - 'pyridine come oatal1-
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
sor, reduces the 20-21 double bond of;
e-acyloX1 11-oxo 21- carboalcaxy 21-cyano A 5p-pre6enene, VI, resulting by oatalytic hydrogenation, subjects u-acyloX1 11-oxo 21-oarboalooxy
EMI3.2
EMI3.3
21-oyano 5p-presnane # VII, obtained by the action of an alkaline base esterifies 3a-hydroxy 11-oxo., 2x-dia, rbaxy 5P-pregnane, Ville
EMI3.4
formed by the action of a lower aliphatic alcohol, such as methanol, in the presence of a dehydrating agent such as acid
EMI3.5
gally hydrochloric acid, subjects the '"-b1droX1 11-oxo 1, l 1, Arbo alooxy> P-Pve6nanet IX, obtained from the action of a mixed hydride such as lithium aluminum mixed hydride, eaterifies the 3 and Jl-d1hydroX1 21.21 (bis-hyaroxymethyl) 5p-pregnane, X, result-
EMI3.6
both by means of a functional derivative of an aliphatic acid
EMI3.7
inside, subject the 'a-acl1oxy 17.P-hydroxy 2x,? 1¯b.s (oyloy methyl) 5-pregnane, XI,
resulting in the 8ulfochroiqu't oxidation saponifies 3 -acyloxy 11-oxo 21, al-bis (al1oxmethyl), XII, formed by means of an alkaline base, obtains 3u-hydrox7 11-oxo 21,21-bis ( hydroxymethyl) 5-presnane, I (81 R2. n). that one reacts, if necessary, 8'tga. a.phk '
EMI3.8
that., with a lower aliphatic ketone or aldehyde
EMI3.9
lower aliphatic or araliphatic, such as acetone, methyl ethyl oetone, formalin, acetaldehyde, benzaldehyde, esterifies 3c ide -hydroxy 11-oxo 21,21-bis (b1-droxymethyl) 5P-pregnane ketonide, XIV, formed by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid. containing 1 to 1 $ carbon atoms, hydrolyzes the 3o ketonide:
"aoyloxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxymethyl) 5P¯, renane, Xve resulting, obtains the 3 -ucyloxy 11-oxo 21,21-bisa (hydroxymethyl) 5p-pregnane, 1 (RI o acyl, H2 * H ), which is esterified, where appropriate, in -aoyloX1 11-oxo Sl, 21'-bia (aoyloxymethyl) 5p'-pregnaoe, 1 (li # organic acyl, R2 m organic acid or the residue of a mineral acid -
EMI3.10
ral), by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid containing from 1 to 18 carbon atoms or by the action of an acid would undermine
<Desc / Clms Page number 4>
The following examples illustrate the invention, but its limitation.
EMI4.1
Example if * Preparation of 'j "-droX7 11-oxo: .i, 12idI'O-xymethyl) 50-pregnane, I (1 -?. H) Step A $ Preparation of 3M-hydroxy oxo 17p dicethalmethyl forjhtyl 5-drotae, III (R3. CH3) Are introduced, under nitrogen and at room temperature, 760 g of 'Ut .20,., J-trihydruxy 11-oxo ê (i -., raacra, II, dano 96 ca3 of methanol,, uim added 7t <. ë periodic acid and kept under nitrogen u room temperature for one hour and thirty minutes * Then poured into 300 cm3 of water and extracted with ethyl acetate.
The organic extract is washed several times with water and the washings re-extracted with acetate.
EMI4.2
ethyl, finally combines the orun1 extracts (! ueft the washed oroceu, optionally, with a solution of sodium bicarbonate and with water until the washings are neutral, dried over magnesium sulphate and distilled to dryness. the hot residue is taken up in ether, concentrated, ice and the crystals formed are filtered off.
EMI4.3
holds 4.14 g of compound 111 (R 3 to OU 3), which can be purified by recrystallization from isoProp71ic ether. Yeu t5Ci,
It is soluble in alcohol and chloroform, assex soluble in ether; insoluble in water.
EMI4.4
Analse,; C22H, 60 4 - 364.1 Calculated OR 72.49 tfic '9 r9 0 1% w56 Found! 72.2 9.9 17.8
This compound is not described in the literature *
The starting compound II was prepared according to
EMI4.5
method described by, .tl ', Joan, Obem. $ ooo 21 # 1165 - (1949).
Stage B 8 Preparation of; -uc'toX1 11-oxo 1'7P-torm11 5P-undrol. tane, V (Ao. OVOH2) Is introduced;, 6 g of compound III (ri - CH in 16 cx3 of pyridine and 8 em3 of acetic anhydride, leaving the solution obtained for about three hours at room temperature.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
te, then verb under agitation dune le = 61unee water-ice. The precipitate formed is filtered off, coiled with water until the wash water is neutral and dried. 4.159 6 of -QO'toX1 11-oxo 17p-foyl 5P-endroatanl, IV diketal (4) is obtained. gross, that we use as is for the following bland of the oyathbeee The ompo8Ó IV (Ac a OQQE39 113 to OH,> does not de- scribe li 11tt6rur ..
406 g of compound IV (Ac a oucil 30 Ji3 OUj) are introduced into J60tZ 'of aqueous acetone and 4.3 om3 of sulturic acid.
EMI5.2
normal and refluxed for about forty minutes * On
EMI5.3
diotilla then rapidly 40 CZ3 of liquid, then cooled
EMI5.4
we add 5Qbm3 of water, and wring out the precipitate formed
EMI5.5
washes it with water until the wash water is neutral and dries. 3 # 4 g of compound V (Ac m COOl13) are obtained, which is purified by reoristallization in looprcpeliqueo ether go 149 0.
This product is soluble in acetone, bonsene and chloroform; poorly soluble in alcohol and unsuitable ether;
EMI5.6
Insoluble in water.
EMI5.7
analysis! % C22H204. ; 60.48 Calculated s C> 73 # 29 H 8.95 0 * 17.75 Found! V2, l 8.8 $ 18 0
EMI5.8
This compound is not described in the literature.
EMI5.9
study 0 ±, repair of 3 -ae6toxy 11-oxo 21'-carboethoxy 21- cyano 5p-pregnéne # VI (Âc "COCHx R34 0) 3.4 b of compound V (Ac" GOGH 3 are introduced into t
EMI5.10
bttn <t .. * e e a # e e o o 4 e s 7Qo <t acetic acid. 0 0 0 9 0 # 0 e a 9 0, rl4 1 pit 4ridJLM. t, ..... * .. <... 1, '' Alt Q1Unuc'tte d "tlqle. 1 ........
1.6 oa3
EMI5.11
The solution is brought to reflux with nitrogen for five hours then poured into the water-ice mixture, the
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
ooohe pure oily methylene chloride, wash the extract
EMI6.2
successively with a solution of baking soda # and
EMI6.3
water until the wash water is neutral, dries it on
EMI6.4
muenéaiumt sulfate treated with animal charcoal, filter, empty soft concentrate. taken up with a mixture of 1 8 1 petroleum ether ether ieO1101) ylil] u.
4bundunne to the or1ut11.1.uation for One night, then add a mÓlunb8 7 1 3 ether iSOP1'OPllic! Ue-petroleum ether, 'fUJ01 "the or1ut.llUX formed, lou luve avue the! Aolnnge ol-douuun mentioned and dry * One obtains, 7Q of cut 4 VI (Ao <'COUHE, 13 o 0.aHc) crude Which one oiaplois as is for the following stage of the uynthùue4 The product can be rooviutullitd dane Ilét'iev 18oprop, yl1l. ! UI t 1 ... l40'0.
EMI6.5
It is soluble in alcohol, acetone, benzene
EMI6.6
and chloroform; sparingly soluble in i.oproP111u. 1 in80 ether.
EMI6.7
fad in water.
EMI6.8
Analysis, t 0 27 li 37 0 5 to 45.57 Calculated s 0, Q 71.17 1> 8.19 N;, 07 Find <71.3 6.1 3.4
EMI6.9
This compound is not described in the literature *
EMI6.10
Stage D: Preparation of 3a-acetoxy 11-oxo l-carboethoX1 21- cyano 5g-prebmunet VII (Ac # 00OHàt H, # C? H2) 0.9> ô g of palladid black containing 10% Pd is suspended. (OH) in i3.8 cm3 of ethanol and introduced hydro6n
EMI6.11
until the catalyst is saturated. We then add the following pu - pension
EMI6.12
product VI (Ac - Coca3t R3se 02IÏ5) 0000 9 t: '' ag ethanol 0 a 0 a 0 0 0 # # 0 a 4 0 0 0, 0, 16 (', cat NauHN / 10.,. t ... ..
King # 04 * # 0, '. C
EMI6.13
and introduced 4e 111 & ydl, ULàno 4,011isint ten U1,, ÜSII, éi1 IIiIV "4ixi 1 (0 we filter lu euaa, oa, v the cotulymour with ebunolt y6it the filtrate and ethunol of luyabut and log against auuu vith; We obtain y, 99 of composa VU (Ao * ccrGli, lt3 m Oè) 45) bru which we use as is for the next stage of synthesis.
<Desc / Clms Page number 7>
This compound is not described in the literature *
EMI7.1
Compound VII (.10 0 COCE3 9 R3 has C2H;> can 8tr. Trans formed, by alkylation by means of etbylet bromide followed by aodtylation in -Q6toX1 11-oxo 21-carboethoxy 21-oyano il-ethyl 5. ..pretGnane, XIII Ue # 000113t a3 a R4 OHj, F. <.
11S-0.
It is soluble in acetone, benzene, ohlopo'-form} sparingly soluble in alcohol and lagpropyl ether; insoluble in water, Aaalysis 1029H43 5N "4au 64 Calculated 1 C 71.72 lu 8 $ 93 IU, 4 2.88 Found 7290 9ti 310 This compound XIII (Ac m COCU ,, R3 m B4 m 0, 2115) are not described in the literature.
Stage E s Preparation of; C4-hydroxy 11-oxo el # 21- dioarboxy 5P-prenane, VIIIO 4.6 g of compound VII (Ac GOGH31 R3 OH5) are introduced under nitrogen in 15 em3 of methanol, then 10 oaj mixture
EMI7.2
<tb>
<tb>
EMI7.3
water ..................... 50 emj potash 4a "Be ... * ...... 40 cases The reaction mixture is then heated with stirring in a bath at around 50 C. After fifteen minutes, the remainder of the above mixture is added and heated to around 135 C. with stirring and under nitrogen for approximately two hours and thirty minutes.
We cool down
EMI7.4
then at + .5 * 0, acidify the solution obtained to pH # 1, by addition of 50% hydrochloric acid, extract the precipitate
EMI7.5
formed by ethyl acetate, extracted successively with water, and several times with a 10% solution of sodium bicarbonate, acidified to pll to 1 with oblorbydric acid at 50, re-extracted the precipitate newly formed by ethyl acetate, wash the extract with water, dry it over magnesium sulfate, filter and concentrate in vacuo to a volume
<Desc / Clms Page number 8>
of approximately 20 cm3. It is then frozen, then the crystalline precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and dried. This gives 3.55
EMI8.1
g of crude compound VIII, 1 ..
bzz- 239'C (with decomposition) $ which is used as is for the next stage of the synthesis *
It is soluble in dilute aqueous alcohol, acetone and aloalis, moderately soluble in ethyl acetate insoluble in water, ether, benzene, chloroform and dilute aqueous acids.
This compound is not described in the literature *
EMI8.2
Stage 8 s Preparation of '-hydroX1 11-oxo: 1,1d.icarbomethoxr ¯ū¯ [, - n - # .-. # I' rr ,,,, .., ... ir J \ - . "-.-- II 1 J 15 ° .pxanane IX (R3 0113) 2.625 g of compound VIII are introduced into a solution of 8% hydrochloric acid in methanol, and the reaction mixture is brought to reflux for a period of time. approximately hour then the solution cooled, poured into the water-ice mixture, the precipitate formed was extracted with methylene chloride, washed successively with water, with a 10% solution of sodium bicarbonate and with water until the washing water is neutral, dry it over magnesium sulphate, filter and concentrate
EMI8.3
be dry * The residue is taken up in loopropyl ether, brought to reflux, then ice,
wring out the crystals formed and dry. 39242 g of compound IX (R 3 0 to 3) #? * "129-130 C are obtained, which can be purified by recrystallization from ether,
It is soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform; sparingly soluble in ether; insoluble in water.
EMI8.4
Analysis! s C3H $ 0 4.4.5 Calculated: C% 69.10 H% 8.82 Found @ 69.0 8.7
This compound is not described in the literature,
EMI8.5
Stage G 1 Preparation of ju, llp-dihydroxy 21.21 * bis (bydxoxym metbll) 5-prenane, X.
We introduce, in five minutes, at .5Q'Ot, 4 '
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
aluminum hydride and .e lithium in 60 C% 3 of t4tr * hydrofujp t <ne # then add a solution of 2 g of compound IX (R, # 011.3) in 45 OU3 of tetrahydrofurante The reaction mixture is stirred under nitrogen at room temperature for about five and a half hours *. The excess hydride is then destroyed by slow addition
EMI9.2
All ethyl * 50 cc of saturated sodium chloride solution are then slowly added, the organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. dried up.
1.825 g of crude compound X are obtained, which is used as it is for the following stage of the synthesis * It is soluble
EMI9.3
dsno ethyl acetute * Oe ollm, os6 is not described in literature tiM <) tj! 'p <' Mt <) t'n du iutnnàtiuxy 11 fl-.hytr'Q1Il 411; il-bio (.0 .. toxymethyl)> O-peeendnet XI (Ao - 0005}) 1.8: 5 g of compound X are dissolved in 14 in? of pyridine, then add 5.25 cm3 of acetic anhydride and leave the reaction mixture to stand at room temperature for about three hours.
Said mixture is then poured into the water-ice mixture, the precipitate formed is extracted with sodium chloride.
EMI9.4
methylene, wash the extract in turn with 4 N hydrochloric acid, with water, with an aqueous solution of sodium bicarbonate and with water until the wash water is neutral and dry it over sulfate magnesium and concentrated to dryness * We obtain
EMI9.5
holds a, 26 of compound XI (Ac m cûou 3) crude which is used as it is for the following stage of the synthesis. The product can be purtfiu by chromatography on magnesium silicate with 4lution of methylene chloride to 1 of methanol * It is soluble in ether and chloroform; insoluble in water.
EMI9.6
This CQMI, QO6 is not described in the literature.
Use I The purification of J. α-acetoxy 11-oxo l, 1-b1a (aetoxy-methyl) i? P pre & nune, XII (Ao CL'ORx) Dissolve with stirring at room temperature 1.7
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
6 dt composa XI (Ac a COCHE) crude in 68 em3 of acetone, Then, the solution obtained is cooled to + 5 C and 1 cm3 of a solution of the following uulfochromic mixture is added;
EMI10.2
Anhydride ObX '(.) 1'lUe # 0 0 9 ib il # 4 0 4 4 l? T36 19 Concentrated auliuriquo acid * t 4 0 9 0 0 0 1115 Cil',:; au .... 0 d 'vu *. 4 0 # 4 to 4 sq6ma 50 om3 The temperature is allowed to rise to + 10 C and another 0.5 cm3 of the above mixture is added * After stirring for half an hour at a temperature between + 10 and + 15 C , the excess oxidant is destroyed by adding 8 cm3 of methanol. one continues agitation for about fifteen minutes, then neutralizes the
EMI10.3
solution by addition of blotirbunato de audium.
A new stirring period of twenty minutes precedes the treatment 1OU0 ubit "Uu1'l, uu nutr unilhu1 .. un fUti1 fmntu) ..Jou" "UUIj 1t.U 'qUùntitré ase pyridine, ouuotlnt.rtl, oluwutsr, rxl, a the J.'6ü1dU obtained in the form of oil on magnesium silicate with elutiona
EMI10.4
with methylene chloride at 7. v of methanol. Lt47 6 of crude compound XII (AC GOGH 3) is obtained, which is used as it is for the next stage of the synthesis. It is soluble in acetone and chloroform.
This compound is not described in the literature.
Stage J: Preparation of 3a-hydroxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxy-
EMI10.5
methyl) jp-pie6n & ne 1 all) Dissolve under reflux 1.2? g of compound XII (Ao cooa3) in 12.5 cm3 of ethunol, then add the zero solution; boasts
EMI10.6
washing soda s e * s s * * e e a e 5, CCI, water. # * ### ** #. # 2t5 om;
EMI10.7
one maintains the m61nbo r6uct1onnel at reflux for twenty minutes, then back into the M41 (inet eu-luc., pure ethyl extract, washed the extract 8uccoDslveont with hydrochloric bileoid <* <ii / A, 4 IlemUi uvea an addition of sodium bis carbonate and m water 4 that u neutrality donate rate
<Desc / Clms Page number 11>
washing, the $ bobo on magnesium sulphate filters and evaporates
EMI11.1
A '.0. Qn l, ili, / r, nd 10 ri) ,. I1lhl liter the iaoprupttnolt criitftlliitr the product, Add ethyl acetate, drain and dry the * crystals obtained.
Two crystallizations are then carried out. successive in ethyl acetate and obtains 389 mg of compound
EMI11.2
se I (Bi lt2 - H), 1 .. 162-165 "C on Kofler block,. 7 o 68 * 3 (. 0.5, ethanol),
This product is soluble in alcohol; sparingly soluble in acetone and chloroform;
insoluble in water, ether,
EMI11.3
btnzeue and propylene glycol, Analysis 02B; a04. 378 1 53 Calculated 0% 72.98 H% 10.12 Found 73.2 10.0
This compound is not described in the literature
EMI11.4
Example II i Esters of 3a-hydroxy 11-oxo 21) al-blo (b1dro '. Thyl) 5P-pregnane' Ja-bydroxy 11-oxo l, 2l-biB (hydroxymetbyl) 50-pregnane, 1 (Rime e2 - H), can be esterified as single, double or mixed esters of organic and inorganic acids, such as 3u-aoetoxy ll-oxo 21,21-bis (ûitratQmethyl) 5p-pregna * ne, 1 ( RI 0 900113t binds to N02) and 3 -ftO <Stoxy ll-oxo ellal-bla OlJldi'UX.Ylllâth11) 1 (% # U (J () I1 ;. it, Il Il).
On! J.J.'dl'ju, 1.1 uoi4 OIJ1II1) (Jths of 114 tugon lIu1vant. 8 A) Preparation of compound 1 (H, COCH "R2. Hf.
The mixture is suspended at 20-2500 # 400 mg of compound 1 (R 1 o R 2 '"H) in 18 μm3 of acetone, then 0.05 c% 3 of 65% perchloric acid is added. and a half hours at room temperature, then neutralizes the solution obtained by adding excess sodium carbonate, continues stirring for a further hour, then filters and concentrates the filtrate under vacuum in the presence of a little pyridine.
We thus obtain
EMI11.5
536 mg of crude 3u-bydroxy ll-oxo cl, 21-bis (bydroxymethyl) 5p-pregnune ilac6tonide, XIV (Il 5 0 R6 # ClI), which is used *
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
you what). for the t4uJ study. vunt. of the "1nt.h ut. this OMHpojtt4 has not been described in the literature. Compound XIV (R 5 a II 6m 09) is taken up crude previously obtained with 4 cm3 of pyridine and added $ Que nitrogen 2 cm3 d acetic anhydride. Then stirred for two hours at room temperature, then added ice extracted several times the precipitate formed by methylene chloride, washed the combined extracts, successively with acid
EMI12.2
oblorbydrique d 1St k water,
with a dilute solution of sodium bicar- bonate and with water until the washings are neutral, dry over magnesium sulphate and concentrate to dryness.
EMI12.3
empty. 557 mg of crude 3a-acetoxy 11-oxoilfiil - bis (h1droXY! Llétl) p-prenane acetonide, XV (H # 00011 39 R5 a% QHJ) are obtained, which is used as is for the following stage. of the synthesis.
This compound is not described in the literature
All of the compound XV (and COCH3 '
EMI12.4
Ec # Rg * CE3), obtained as described above, with 033 of methanol, add 0.1 Cr43 of 6N hydrochloric acid at room temperature, stir for about an hour and pour into Itemias OM unuu1 to le prÓo11,1 \ .6 forma z pluMiwupM repriMM pure 10 Oh \ 4C lia mi4tk4yl4tist I # vw 1. axtvultu 6un1, ouoeoo * sivementt with a dilute solution of baking soda and water until the wash water neutral , dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under vacuum * The residue is chromatographed on magnesium silicate, eluting with 3% methylene chloride and $% methanol and 290 mg is obtained.
EMI12.5
of compound 1 (il.
OQOH3 # 22 m H), crude, which is purified by mashing with isopropyl ether. F. - 138 C.
This product is soluble in chloroform; enough
EMI12.6
soluble in ether; sparingly soluble in isopropyl ether. insoluble in water.
He had not described in the literature.
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
B) Preparation of cumpou6 1 (H, # 0 (iclîât Ra ta no 0 prepares cpouô1 (li Q (iGH3 t lt2 8- NO.,), N-MOtuxy 11-oxo lJ1-b10 (nitrutum4tlql) 50-, Vroenuno de 14 tugon ouivueite We slowly introduce loua azoto, 1.5 oa3 of nitric balance fuint dbntj 41> ostf of cooled acetic anhydride vwrw # 20'Ct u1H, we add to - li> 6C at once, 22 > 144 do compo, '1 (1 la 000113, R Il H) et aeite oucce4iiiveeent for ten aigu- tom at pendunt ten millutou la - 10 * 0 and 1'.n <1l1nti ten minutes 4 - 6609 One verge emlu1te le n61un ;
, o r4 otioan <l d <* JM 1..III.1GS 'ice-water and albite for uruntuoinq minute. approximately all your lalouant go up read tMtpôrature to + 15 * 0 * We spin * then the
EMI13.2
precipitate formed, washed with water until the levels of
EMI13.3
Luv LlAe, takes it up in ia <5thylan chloride, dries .01 \ 1. Chloromethylenic content on sodium aultate, filter and concentrate in a vacuum, the product obtained is purified by etromatotxgiphio of the residue on munÓ8ium silicate, Elution is carried out with benzene at 1% of m6tliunol and 60 mb of compound 1 are obtained. (iti 00OH3 # It.! .. l4 <JL), gross uer one ol'1J1 \ j1111J. <1unu l'ô1.ù-.n'Jl.
Lt4 1Ul, '1t.1.ot.tt11JTl had. oJ'reu't, u.ú6! .IJ1. ' dissolution ûi * n # le m61un '6thar' <Zu'thylônet ahloride treatment with animal charcoal # filtration, evacuation to dryness, recovery of the residue in hot 1.6thuuol and cold crystallioation.
We obtain 1,> a do compound 1 (RI - COCU R2 Il X02) Y. - 00.0 (slow) and gpOC aur Kotler's block, ü.7 O + 0 *: t5 (90 0 Q # 3;, chloroform) .
He was 40luble dun ether, - little go-
EMI13.4
buckskin fad alcohol; insoluble in water.
EMI13.5
Aaal.11je = C5H; eOyN. 510.57 Calculated 8 0> 58.80 Ha 7.5 Trouva 9 7,; 8çtrg njfearoUfrft - presence of unconjugated ketone
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
- presence of a modtate group - prÓuunoo of a bundel 1 641 om avoo shoulder at 1 fj4U am * 1 oot'J.'0t11Hmdul1t .. to the group
EMI14.2
EMI14.3
this coupond cannot be described in the literature.
As it was indicated above, the product of the invention are endowed with interesting pharmaoolobic properties. They notably possess an ooronaroûi1ata.trioe action which makes it possible to recommend its use in the treatment of II.
EMI14.4
angina pectoris and coronary heart disease They also present
EMI14.5
a peripheral vasodi1ntutrioo action ot Ues effottt nti8'paii '"modic $ allowing their use in lluathwet bronchial upaumos, arterial avaamou.
Lea products of the invention can preuenter aiitw. forma de colutlona 1nJoo't.ublot; l, de I, tUU1, c.muiunu ltijoctableut q3 (titl- û1tJ, unn6tu on tHIIJHJ1.II1r, Ur. M fltt0u :; q'J AOU JI! IJl tJ11.1J, t hwuu tablet form, 6Qutteu and I: JUP1, OfU "toire1J The useful dosage ranges between do and oo ce
EMI14.6
per day.
Pharmaceutical forms such as injectable solutions or suspensions packaged in ampoules, vials
EMI14.7
with multiplet, coprim68, drops and suppositories are
EMI14.8
prepared according to the usual methods *
EMI14.9
.r; ude I? h1JI'mdcolo.i (Jue dP8., rollui objelu d, l 'Invention
EMI14.10
EMI14.11
1) ... t109P 11-0X0,11.-bi -prÓolUne z) cticn on Id cor9nûlre flow s The study of the action of said compuq uur cornar flow has etc carried out on the loulé heart of rabbit, in used a technique inspired by UdlQ * .liùvtiX] t (ArcLuGeoumanyaiol. 18951µ1-9 ..91).
<Desc / Clms Page number 15>
In this method, the heart is suspended by the aorta from a cannula and the coronary system is perfused, by means of this cannula, under a constant pressure of .9 cm. mercury,
EMI15.1
by Locke's serum, from pi 7.2 to $ 7 3t Cbautfê to 37 * 0 '
The body studied is dissolved in ethanol; this solution is diluted with Locke's serum to a suitable concentration.
A 3-way tap. makes it possible to switch instantly from normal Locke's serum to the serum containing the pruduct to be studied Thanks to a suitable device, the de-
EMI15.2
coronary bit and, at the same time, the renticular contractions
We systematically sought the initial concentration of said compound, which markedly increases the coronary flow of such a preparation, and the table below provides the results obtained with this body, as well as with trinitrin and papaverine, under the same experimental conditions.
EMI15.3
<tb>
Concentra- <SEP> Augmen- <SEP> Duration <SEP> .Effects <SEP> on <SEP> on
<tb> tien <SEP> limi- <SEP> tat. <SEP> of the <SEP> of ac- <SEP> contractions <SEP> venBody <SEP> harm <SEP> acti- <SEP> flow <SEP> tion <SEP> in <SEP> tricular
<tb> ve <SEP> en <SEP> g <SEP> coronai- <SEP> minutes <SEP> on <SEP> am- <SEP> on <SEP> the
<tb>
EMI15.4
studied by cj in re in plitude Xréquuaot the liquid of the infusion rate narlial -, ¯¯,., ..,
EMI15.5
<tb> Trinitrine <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> to <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 5%
<tb>
<tb> Papaverine <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
EMI15.6
3a "'aoetoxy 11-oxo said 21-bis (ni- 0.01 20 4 eo?' 0 0 0
EMI15.7
<tb> tratom-
<tb>
<tb> thyl) 5p-
<tb>
<tb> pregnane
<tb>
EMI15.8
b) tet'U1in / ltion.
of the "r.t'J) t 8pul8mo11itue SUE], 'n- uill 1ao16 cle-- ooblllt t The spasmolytic action of a.aoétoX1 21,21-bia- (nitra- tométl4yl) 11-oxo 5p'- pregnane has been studied against three major contraoturanta agents (barium chloride, histamine and acetyloholine) for life and compared with that of papavé hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 16>
rine.
The identical experimental conditions for the three tests are as follows @
The isolated guinea pig intestinal loop is suspended in an isolated organ vessel containing 10 cm3 of fluid from
EMI16.1
Iyrode, oxygenated and maintained at 3700. A submx1mal contraction of the intestine is brought about by adding the contraoturing agent to the Tyrode fluid at a suitable concentration and the concentration of the active product causing the relaxation of the organ is determined.
The minimum concentration of the active product capable of inhibiting the onset of contracture due to the agent is also determined.
EMI16.2
opasmogens The submaximal contraction of the intestine is obtained either with 200 y / half of barium chloride, or with 002 y / in ± acetylcholine, or with G, t30 1 ICZ3 dthistamino% e The table below summarizes the results obtained with the ya-acetoxy 21t21-bis (nitratometh11) 11-oxo 5-penaAe in comparison with those obtained with the hydrochloride of papa.
ram
EMI16.3
<tb> Concentrations <SEP> of the <SEP> body <SEP> studied <SEP> expressed <SEP> in <SEP> by
<tb>
<tb> cm3 <SEP> of <SEP> bath <SEP> producing
<tb>
<tb> Body <SEP> or <SEP> the <SEP> deoontraotion <SEP> of <SEP> the organ <SEP> contracture <SEP> (D)
<tb>
<tb>
<tb> studied <SEP> or <SEP> inhibition <SEP> of <SEP> action <SEP> of <SEP> agent <SEP> contracted
<tb>
<tb> studied <SEP> rant <SEP> (I)
<tb>
EMI16.4
Tyrode + Cl2Ba Tyrode + acetyl- rode histamine
EMI16.5
<tb> choline
<tb>
<tb> D <SEP> D <SEP> I <SEP> D
<tb>
EMI16.6
Hydrochloride '- *' ** '* "" *' # '#' "" "''" "'" "'
EMI16.7
<tb> of <SEP> 20 <SEP> | <SEP> 30 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 10-15 <SEP> 15
<tb>
EMI16.8
u-aoetoxy 11-oxo cfl,! - bie papav6vine (nitrato.
20 20 10 1 & 10 20 Methyl) 5 (3-
EMI16.9
<tb> pregnane
<tb>
It emerges that the spasmolytic action of the active product is comparable or superior to that of papaverine hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
2) M.EP.J.X9..a, (r9xs mHr9AnMn * l The eptiamolytiqut effect of said uumpub4 tau was studied on 1 *. Contracture of the isolated anae of intentin grèlw de Coboye deutut leu even "Conditiune that o1 -daUU8.
The activity of the composa was found to be at least equal * to papaverine hydrochloride glue under the same conditions *.
EMI17.2
H1.1; V EnDl OA. '. PI0NJ le) Le' ..ldroX1 11-oxo Hlf Jl bi8 (hydroxymetbyl) 5P.Prognane and seo single or multiple or6enics or minerals of the 6èn6ial toriule
EMI17.3
wherein R1 represents hydrogen or the acyl radical of an organic oarboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms, and R2 represents hydrogen, the radial! acyl of an organic carboxylic acid having 1 to 18 carbon atoms or the residue of a mineral acid
EMI17.4
') Ju-hydroxy 11-olo 21,21 bis (hydrojcymétbyl) -pregntne.
$ 3) 3u-ucetoxy 11-oxo 21t1-bis (hydroxymetAY1) 5p-prepiaïie 4 *) 34-ue6toxy 11-oxo 1,1-b1a (nitratomtù11) Dg-pre6n & neo 5 *) -uo6tvX1 11-oxo < ± l (l¯bi0 (acetoxyinethyl) p-preinane 60) Process for the preparation of -h1droxy 11-oxo aifiil bis (hydro-xymoth11) 9p-'pregnane and its single or multiple esters .. j ort4unl'l'l'lues or minerals of general formula
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
in which R1 represents hydrogen or the radical
EMI18.2
acyl of an organic orarboxylic acid having from 1 to 18 carbon atoms, and R2 represents hydrogen, the
EMI18.3
r8.diof.l.
aoyl of an organic carboxylic acid comprising from 1 to 18 carbon atoms or the residue of an acid undercut characterized In that the side chain of 3a is breamed,
EMI18.4
iiOMil-triliydroxy 11-oxo 5p-l) x, o6ntànu mu 1IIu, y.m el 'UJ 1d.1 ptriodiquo in the presence of a lower alkanol) such as methano:
performs the acylation of the alcohol function 3 of the dial-ketal
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Coylic of the resulting hydroxy ll-oxo 17P-formyl 50-androntans, subjects the alkyl ketal of -aoyioxy ll-oxo 1? 0-fozmyl 50-endrostane formed to hydrolysis in aqueous acetone. of an acid, such as sulfuric acid, condenses the 3α-acyloxy 11-oxo 17P "forjsyl oeo-androotane obtained, with an alkyl cyanacetate 1n1! laughing, such as ethyl cyanacetate, in the presence of mixes acetic acid - pyridine as catalyst, reduces double bond 20-21
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of the resulting j -uoyloxy 11-oxo 21-carboalkoxy Zl-clazo A '5p <"resulting prognene, by catalytic hydrogenation, subjects the 3-acyloxy 11-oxo 21-earboalkoxy 1-cy, .o 5f3-pret3, obtained at l 'action of an alkaline base,
osrifies the 3Ó-
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hydroxy ll-oxo ê.1 ed2l-diourboxy 5p-pre (made by the action of a lower aliphatic alcohol, such as methanol in the presence of a dehydrating beat, such as oblorby-driquo acid gas, subjects 3u.-hydrox; y ll-oo ll-dicarbo-
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Sp-'pregnano alkoxy obtained by the action of a mixed hydride such as lithium aluminum mixed hydride, esterifies the resulting 3a-llp-dihydroxy 21921-bis (hydzoxymetbyl) 50-probman, by means of a derivative functional of an alipha- acid
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lower tick, subjects the resulting 3a "acyloxy llp-hydroxy 21,21-bis (acyloxymeth11) 50-pregnane to null-tockwomic oxidation, saponifies the 3-acyloxy 11-oxo 21,21-ble (uoyloxymotbyl) forma by means of from an alkaline base, obtains the a-hydvox7 11-oxo l,
21-.bia (hydroxymthyl) 50-pre6nout which is reacted, if necessary, with a lower aliphatic ketone or an aliphatic or aralipha- aldehyde.
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lower tick, esterifies tt-hydroxy 11-oxo 21,21-bis- (bydroxymeth11) 50-preenane ketonide formed by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid, having 1 to 18 carbon atoms , hydrolyzes ketonide
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from the resulting 3-acyloxy 11-oxo 21 $ 21-bis (hydroxymethyl) 5-presnaneJ, obtains the 3a-acyloxy 11-oxo 21,21-bia (hydroxymethyl) 5ss-pregnane, which is esterified, if necessary , in
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3 -tto, v'Loxy 11-oxo 1. ,, 1..b1a- <uQYloX''ylUúth.yl) '"',
> robno.n't by means of a functional derivative of an organic carboxylic acid comprising from 1 to 18 carbon atoms or by the action of a mineral acid.
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7 ') Ln 1 \ .1.'hHo.l iletti4ylliuu do "... lJ.ruxl ll-oxo 17P formyl 5punti!' Ut! U1It1.
8) α-Acetoxy 11-oxo 17p-formyl 5ss-androstane dioetal.
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9 ') 3 "-ge6toxY ll-oxo 17p-formyl 5p.androstanet 100) 3a-aoetoxy ll-oxo 21-carboethoxy 21-oyano A 20 5-pr ...
Enene <11.) 5-Acetoxy 11-oxo 21-carboethoxv 21-oyano 5p-pregnan # t 12 ') 3u-hydroxy 11-oxo 21,21-dioarboxy 5p-pregnane.
130) Ja-hydroxv 11-oxo 21,21-'dioarbomethoxy -pretsnanct
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14 ') 3 lig-dîhydroxy 1,21-bi8 (b1droX1âtbyl) 5> p-pfrgnane, 15 *) Zs a-acetoxy llp-hydroxy 21,21-bis (acetoX1meth1) p-'
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pregnane.
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160) Acetonid of; -bdroX1 11-oxo 2l721-bi8 (hydroxyattthyl) 5! - 'pregnane <170) Acetonide of ja-acetoxy 11-oxo 21, al-b18 (h1drotb11) 5p-pregnane. lb #) The; "- ucetoX1 11-oxo 21-ourbe6thoxy 1-oyano 1-6tbVl 50-preenunes 190) Pharmaceutical compositions comprising a compound according to
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claim 1 and a non-toxic vehicle.