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"Nouveaux 21,21-bis(hydroxy éthyl)5P-preijûatteB et leur procédé de préparation*
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La présente invention a pour objet le 3-hydroxy 11- oxo 21#21-bie (hydroxymethyl) 5-preane et ses ester* impie* ou multiples, organiques ou minéraux de formule générale :
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I
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone.
R2 représente de l'hydrogène le radical acyle d'un
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acide organique carboxylique apportant de 1 à 18 atomon de ouv. bone ou le reste d'un acide minéral*
Les produits de l'invention sont dotés de propriété)!
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phar u*ooïot$ique 1ntÛ1'C'ulJu.nt.oa. :Uu possèdent notuumont une notion coronurùdilu.tutr1ot, une nation Vlutul111. tutJ:l0' péri- phériquo et des of-feta ontiuvaomod1qu.a. te,procédé de procuration dea composés do formule Il autre obj,*t de la présente invention, est résumé sur le schéma annexé* ur ce schôma, binai Iuu dun;
, le texte oî-uprèu# Ao, ult Rat K3' U41 lt5 et lt6 ont les iinitioat1on8 suivantes t vzw Ao ropréaonte le reste d'un acide alivhatiqua inférieur oom- portant de 2 à 7 atomes de carbone - Ul et 112 ont les signifioations indiquées plus haut, - R3 et R4 représentent un groupe alcoyle inférieur Comportant de 1 à 7 atomes de carbone, - R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyl*
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inférieur comportant de 1 à 7 atomes do carbone ou 115 r're*' nente le groupe phényl, J R6 représentant alors de lbydrotinue Dans ledit procédé, on dégrade la chaîne latéral, du 3a, 20 Hl-trihydroxy 11-oxo 5..pr.gnAne au moyen d'acide pezt iodique en présence d'un alkanol inférieur, tel que le métha l,
effectue l'acylation de la fonction alcool 3 du cotai dislcopi-
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forjuyl >0que du 5a-hydroxy 11-oxo 1704udroutunet 111, résultant, souan le cétal dialcoylique du Ja-aoyloaqr 11-oxo 17p-formyl 5g.=. )' drostane, IV, forme à 1'hydrolyse dans 1'acétone aqueuse en pre
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sonce d'un acide, tel que l'Acide sulturiquet condense le Ja- acyloxy 11-oxo 17p-'foriByl 5P-androatane, V, obtenu, avec un o7anAC'tate d'alooyle inférieur, tel que le oyanacetate d'éthyle' en présence du mélange acide acétique -' pyridine come oatal1-
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seur, réduit la double liaison 20-21 du ;
e-acyloX1 11-oxo 21- carboalcaxy 21-cyano A 5p-pre6nène, VI, résultant par hydrogé- nation oatalytique, soumet le 'u-acyloX1 11-oxo 21-oarboalooxy
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21-oyano 5p-presnane# VII, obtenu à l'action d'une base alcaline estérifie le 3a-hydroxy 11-oxo .,2x-dia,rbaxy 5P-pregnane, Ville
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formé par action d'un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol, en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide
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ohlorhydriQue galeux, soumet le '"-b1droX1 11-oxo 1, l 1,Arbo alooxy >P-Pve6nanet IX, obtenu d l'action d'un hydrure mixte comme l'hydrure mixte de lithium aluminium, eaterifie le 3et Jl-d1hydroX1 21,21 (bis-hyaroxymétùyl) 5p-pregnane, X, résul-
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tant, au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide aliphatique
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intérieur, soumet le 'a-acl1oxy 17.P-hydroxy 2x,?1¯b.s(oyloy méthyl) 5-pregnane, XI,
résultant à l'oxydation 8ulfochroiqu't saponifie le 3 -acyloxy 11-oxo 21,al-bis (aol1oxméthyl), XII, formé au moyen d'une base alcaline, obtient le 3u-hydrox7 11- oxo 21,21-bis (hydroxyméthyl) 5-presnane, I (81 R2 . n). que l'on fait réagir, le cas échéant, 8'tga. a.phk'
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que., avec une cétone aliphatique inférieure ou un aldéhyde
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aliphatique ou araliphatique inférieur, tel que l'acétone, la méthyléthyloétone, le formol, l'acétaldéhydc, le benzaldé- hyde, estérifie le cétonide du 3c&-hydroxy 11-oxo 21,21-bis(b1- droxyméthyl) 5P-pregnane, XIV, formé au moyen d'un dérivé font- tionnel d'un acide organique carboxylique. comportant de 1 à 1$ atomes de carbone, hydrolyse le cétonide du 3o:
"aoyloxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxyméthyl) 5P¯,renane, Xve résultant, obtient le 3 -ucyloxy 11-oxo 21,21-bisa (hydroxyméthyl) 5p-pregnane, 1 (RI o acyle, H2 * H), que l'on estérifie, le cas échéant, en -aoyloX1 11-oxo Sl,21'-bia(aoyloxyméthyl) 5p'-pregnaoe, 1 (li # acyle organique, R2 m acide organique ou reste d'un acide miné-
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ral), au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique car- boxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou par action d'un acide minerait
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Les exemples suivants illustrent l'invention, sa toutefois la limiter.
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Exemple si * Préparation du 'j"-droX7 11-oxo :.i,l1 2ïdI'O- xyméthyl) 50-pregnane, I (l - ? . H) Stade A $ Préparation du dic6talmÓthylique de 3M-hydroxy li oxo 17p"forjhtyl 5-drotae, III (R3 . CH3) On introduit, sous azote et à température ambiante, ,760 g de 'Ut .20,.,J-trihydruxy 11-oxo ê(i-.,raacra, II, dano 96 ca3 de méthanol, ,uim ajoute 7t<. ë d'acide périodique et garde sous azote u température ambiante pendant une heure trente minutes* On verse ensuite dans 300 cm3 d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait organique à plusieurs re- prises à l'eau et réextrait les eaux de lavage à l'acétate
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d'éthyle, réunit enfin les extraits orun1(!ueft les lave ouoceu, sivement, par une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu$4 la neutralité des eaux de lavage,sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec. On reprend le résidu à chaud par l'éther, concentre, glace et essore les cristaux formés. On ob-
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tient 4,14 g de composé 111 (R 3 a OU3 ), que l'on peut purifier par recristallisation dans l'éther isoProp71ique. Yeu t5Ci,
Il est soluble dans l'alcool et le chloroforme, assex soluble dans l'éther; insoluble dans l'eau.
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Analse, ; C22H,60 4 - 364.1 Calculé OU 72,49 tfic '9 r9 0 1% w56 Trouvé ! 72,2 9,9 17,8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
Le composé de départ II a été préparé d'après la
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méthode décrite par ,.tl', Joan, Obem. $ooo 21# 1165 - (1949).
Stade B 8 Préparation du ;-uc'toX1 11-oxo 1'7P-torm11 5P-undrol. tane, V (Ao . OVOH2) On introduit ;,6 g de composé III (ri - CH dans 16 cx3 de pyridine et 8 em3 d'anbydr1que acétique, laisse la se- lution obtenue pendant trois heures environ à température ambian-
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te, puis verbe sous agitation dune le =61unee eau-glace. On es- sore le précipite formé, love à l'eau jusqu'à la neutralité don eaux de lavage et sèche. On obtient 4,159 6 de dicétal m6th11i- que du -QO'toX1 ll-oxo 17p-foy<ayl 5P-ûndroatanl, IV (Âo 4 couil3f R3 a OU,). brut, que l'on emplois tel quel pour le fade suivant de la oyathbeee Le ompo8Ó IV (Ac a OQQE39 113 to OH,> n'ect pas dé- crit dons li 11tt6rur..
On introduit 4eo6 g de composé IV (Ac a oucil 30 Ji3 OUj) dans J60tZ' d'acétone aqueuse et 4,3 om3 d'acide sulturîque
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normal et porte au reflux pendant quarante minute environ* On
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diotille ensuite rapidement 40 CZ3 de liquide, puis refroidit
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ajoute nous agitation 5Qbm3 d'eau, et essore le précipite formé
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le lave à l'eau jusqulâ la neutralité dee eaux de lavage et sèche. On obtient 3#4 g de composé V (Aç m COOlî3), que l'on purifie par reoristallisation dans l'éther îooprcpeliqueo go 149 0.
Ce produit est soluble dans l'acétone, le bonsèneg le chloroforme; peu soluble dana l'alcool et ltêther inopropvllqut;
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Insoluble dans l'eau.
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analyse ! % C22H204 . ;60,48 Calculé s C> 73#29 H 8,95 0* 17,75 Trouva ! V2,l 8,8 18$0
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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etude 0 ±,réparation du 3 -ae6toxy 11-oxo 21'-carboethoxy 21- cyano 5p-pregnéne# VI(Âc"COCHx R34 0) On introduit 3,4 b de composé V (Ac " GOGH 3 dans t
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bttn<t.. * e e a # e e o o 4 e s 7Qo<t acide acétique . 0 0 0 9 0 # 0 e a 9 0 ,rl4 1 pit 4ridJLM . t , ..... * .. < ... 1,'' Alt Q1Unuc'tte d"tlqle . 1 ........
1.6 oa3
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On porte la solution au reflux noue azote pendant cinq heures$ puis verse dans le mélange eau-glace, extrait la
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oouohe huileuse pur le chlorure de méthylène, lave l'extrait
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successivement avec une solution de bicarbonate de sodîum# et à
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l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, le sèche sur
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sulfate de muenéaiumt traite au noir animal, filtre, concentre mous vide. reprend avec un mélange 1 8 1 éther de pétrole éther ieO1101)ylil]u.
4bundunne à la or1ut11.1.uation pendant Une nuit, puis ajoute un mÓlunb8 7 1 3 éther iSOP1'OPllic!ue-éther de pétrole, 'fUJ01" les or1ut.llUX formés, lou luve avue le !aolnnge ol-douuun mentionné et sèche* On obtient ,7Q de coupa 4 VI (Ao <' COUHE, l3 o 0.aHc) brut Que l'on oiaplois tel quel pour le stade suivant de la uynthùue4 Le produit peut être rooviutullitd dane Ilét'iev 18oprop,yl1l.!UI t 1... l40'0.
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Il est soluble dans l'alcool, 1' acétone, le benzène
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et le chloroforme; peu soluble dans l'éther i.oproP111u.1 in80.
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lubie dans l'eau.
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Analyse, t 0 27 li 37 0 5 à 45,57 Calculé s 0,Q 71,17 1> 8,19 N ;,07 Trouve < 71.3 6,1 3,4
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Stade D : Préparation du 3a-acétoxy 11-oxo l-carboéthoX1 21- cyano 5g-prebmunet VII (Ac # 00OHàt H, # C?H2) On met en suspension 0,9>ô g de noir palladîd à 10 % de Pd (OH) dans i3,8 cm3 d'éthanol et introduit de l'hydro6n
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jusqu'à la saturation du catalyseur. On ajoute ensuite la pu - pension suivante
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produit VI (Ac - Coca3t R3se 02IÏ5) 0000 9 t:''a g êthanol 0 a 0 a 0 0 0 # # 0 a 4 0 0 0, 0, 16(',cat NauHN/10 . , . t .....
Roi #04*# 0,'.c
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et introduit 4e 111&ydl,ULàno 4,011isint dix U1,,ÜSII,éi1 IIiIV"4ixi 1(0 on filtre lu euaa,oa, v le cotulymour à l'étbunolt y6it le filtrat et l'éthunol de luyabut et log cuncontre auuu vith; On obtient y ,99 de composa VU (Ao * ccrGli, lt3 m Oè)45) bru que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la aynthèxtw
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Le composé VII (.10 0 COCE3 9 R3 a C2H;> peut 8tr. trans formé, par alcoylation au moyen de bromure d'6tbylet suivie 41 une aodtylation en -Q6toX1 11-oxo 21-carboéthoxy 21-oyano il-éthyl 5...pretGnane, XIII Ue # 000113t a3 a R4 OHj, F. <.
11S-0.
Il est seluble dans l'acétone, le benzène, le ohlopo'- forme} peu soluble dans l'alcool et l'éther lagpropylique; in- soluble da-nn 'eau, Aaalyse 1 029H43 5N " 4au 64 Calculé 1 C 71,72 lu 8$93 Ul,4 2,88 Trouvé 7290 9ti 310 Ce composa XIII (Ac m COCU,, R3 m B4 m 0,2115) n'es# pas décrit duna la littérature.
Stade E s Préparation du ;C4-hydroxy 11-oxo el#21- dioarboxy 5P-prenane, VIIIO On introduit sous azote 4,6 g de composé VII (Ac GOGH31 R3 OH5) dans 15 em3 de méthanol, puis on ajoute 10 oaj de mélange
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<tb>
<tb>
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eau .....................50 emj lessive de potasse 4a"Be... * ...... 40 cas On chauffe ensuite sous agitation le mélange réactionnel dans un bain vers 50 C. Après quinze minutes, on ajoute le reste du mélange ci-dessus et chauffe vers 135 C sous agitation et sous azote pendant deux heures trente minutes environ.
On refroidit
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ensuite à + .5*0, acidifie la solution obtenue à pH # 1, par addition d'acide ohlorhydrique à 50 %, extrait le précipité
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formé par l'acétate d'éthyla, lavo l'extrait successivement à l'eau, et à plusieurs reprises avoo une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, acidifie à pll a 1 par l'acide oblorby- drique à 50 , réextrait le précipité nouvellement formé par l'acétate d'éthyle, lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous vide jusqu'à un volume
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de 20 cm3 environ. On glace ensuite, puis essore le précipité cristallin, lave à l'acétate d'éthyle et sèche$ On obtient 3,55
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g de composé VIII brut, 1..
bzz- 239'C (avec décomposition)$ que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse*
Il est soluble dans l'alcool, l'acétone et les aloa- lis dilués aqueux, moyennement soluble dans l'acétate d'éthyle insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène, le chloroforme et les acides dilués aqueux.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Stade 8 s Préparation du '-hydroX1 11-oxo :1,1d.icarbométhoxr ¯u¯¯[,--n--# .-.#i 'rr,,,,.., ...ir J \-."-.-- II 1 J 1 5°.pxanane IX (R3 0113) On introduit 2,625 g de composé VIII dans une sol- tion d'acide chlorhydrique à 8 % dans le méthanol, porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure environ puis refroidit la solution, la verse dans le mélange eau-glace, ex- trait le précipité formé,par le chlorure de méthylène, lave successivement l'extrait à l'eau, avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concen-
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tre à sec* On reprend le résidu par l'éther loopropyliquev porte au reflux, puis glace,
essore les cristaux formés et se* che. On obtient 39242 g de composé IX (R 3 0 au 3)# ?* " 129 - 130 C, que l'on peut purifier par recristallisation dans l'éther,
Il est soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme; peu soluble dans l'éther ; insoluble dans l'eau.
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Analyse ! s C3H$0 4,4,5 Calculé : C% 69,10 H% 8,82 Trouvé @ 69,0 8,7
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature,
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Stade G 1 Préparation du ju, llp-dihydroxy 21,21*bis (bydxoxym métbll) 5-prenane, X.
On introduit, en cinq minutes, à .5Q'Ot , 4'
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hydrure d'aluminium et .e lithium dans 60 C%3 de t4tr*hydrofujp t< ne# puis ajoute une solution de 2 g de composé IX (R, # 011,3) dans 45 OU3 de tètrahydrofurante On agite le mélaube réactionnel sous azote à température ambiante, pendant cinq heure* et demie environ. On détruit ensuite l'excès d'hydrure par addition lente
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d'l,to6t4tte d'éthyle* On ajoute ensuite lentement 50 cz3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sépare la phase organi- que la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium la sèche sur sulfate de magnésium filtre et concentre à sec.
On obtient 1,825 g de composé X brut, que l'on emploi$ tel quel pour le stade suivant de la synthèse* Il est soluble
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dsno l'ac6tute d'éthyle* Oe ollm,os6 n'est pas décrit dans lu littérature tiM<) t j!'p<'Mt<)t'n du iutnnàtiuxy 11 fl-.h.y.tr'Q1Il 411;il-bio (.0.. toxyméthyl) >O-peeendnet XI (Ao - 0005}) On dissout 1,8:5 g de composé X dans 14 en? de pyri- dine, puis ajoute 5,25 cm3 d'anhydride acétique et abandonne le mélange réactionnel au repos à température ambiante pendant trois heures environ.
On verso ensuite ledit mélange dans le mélange eau-glace, extrait le précipité formé au chlorure de
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méthylène, lave l'extrait auoceuuivec.ent avec l'acide chlorhy- drique 4 N, à l'euu, avec uns solution aqueuse de bicarbonate de soude et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage le sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec* On ob-
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tient a,26 do composé XI (Ac m cûou 3) brut que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Le produit peut être purtfiu par chromatowr8phie sur silicate de magnésium avec 4lution uu chlorure de méthylène à 1 de méthanol* Il est nolue ble dans l'éther et le chloroforme; insoluble dans l'eau.
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Ce CQMI,QO6 n'est pas décrit dano la littérature.
Utude I Irépuration du J.À-acétoxy 11-oxo l,1-b1a (aoêtoxy- méthyl) i?p pre&nune, XII (Ao CL'ORx) On dissout sous agitation température ambiante 1,7
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6 dt composa XI (Ac a COCHE) brut dans 68 em3 d'acétone, Puis, on refroidit la solution obtenue à + 5 C et ajoute 1 cm3 d'une solution du mélange uulfochromique suivant;
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Anhydride ObX'(.)1'lUe # 0 0 9 ib il # 4 0 4 4 l?t36 19 Acide auliuriquo concentré* t 4 0 9 0 0 0 1115 Cil' ,:;au .... 0 d' vu * . 4 0 # 4 à 4 sq6ma 50 om3 On laisse la température monter à + 10 C et ajoute encore 0,5 cm3 du mélange ci-dessus* Après une demi-heure d'agitation à une température située entre + 10 et + 15 C, on détruit l'ex- cès d'oxydant par addition de 8 cm3 de méthanol. un continue l'agitation pendant quinze minutes environ, puis neutralise la
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solution par addition de blotirbunato de audium.
Une nouvelle période d'agitation de vint minutes précède le traitement 1OU0 ubit"Uu1'l, uu nutr unilhu1.. un fUti1 fmntu) ..Jou"" UUIj 1t.U' qUùntitré ase pyridine, ouuotlnt.rtl, oluwutsr,rxl,a le J.'6ü1dU ob- tenu sous forme d'huile sur silicate de magnésium avec élutiona
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au chlorure de méthylène à 7. v de méthanol. On obtient lt47 6 de composé XII (AC GOGH 3) brut, que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse* Il est soluble dans l'acé- tone et le chloroforme.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade J : Préparation du 3a-hydroxy 11-oxo 21,21-bis (hydroxy-
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méthyl) jp-pie6n&ne 1 all) On dissout au reflux 1.2? g de compose XII (Ao cooa3) dans 12,5 cm3 d'éthunol, puis ajoute la solution nul; vante
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lessive de soude s e * s s * * e e a e 5, CCI, eau .#* ### **#.# 2t5 om;
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un maintient le m61nbo r6uct1onnel au reflux pandut vingt minutes, puis verso dans le M41(inet eúu-luc., extrait pur llue6tute d'éthyle, lave l'extrait 8uccoDslveont mvec de b ileoide chlorhydrique <* <ii/A, 4 IlemUi uvea une aulutiou de bis carbonate de sodium et m l'eau 4uequ'u la neutralité don taux
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de lavage, le $bobo sur sulfate de magnésium filtre et évavore
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A '.0. Qn l,ili,/r,nd 10 ri),.I1lhl liter l'iaoprupttnolt fait criitftlliitr le produit, Ajoute du l'acétate d'éthyle, essore et sèche le* cristaux obtenus.
On effectue ensuite deux cristallisation. successives dans l'acétate d'éthyle et obtient 389 mg de compo-
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sé I (Bi lt2 - H), 1.. 162-165"C sur bloc de Kofler, .7 o 68*3 ( . 0,5 , éthanol),
Ce produit est soluble dans l'alcool; peu soluble dans l'acétone et le chloroforme;
insoluble dans l'eau, l'éther, le
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btnzèue et le propylènoglycol, Analyse '02B;a04 . 378 1 53 Calculé 0% 72,98 H% 10,12 Trouvé 73,2 10,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature
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Exemple II i Esters du 3a-hydroxy 11-oxo 21)el-blo (b1dro'. thyl) 5P-pregnane ' Le ja-bydroxy 11-oxo l,2l-biB (hydroxymétbyl) 50- pregnane, 1 (Rime e2 - H), peut 3tre estérifié sous forme d'es- ters simples, doubler ou mixtes d'acides organiques et minéraux, tels que le 3u-aoétoxy ll-oxo 21,21-bis(ûitratQméthyl)5p-pregna* ne, 1 (RI 0 900113t lie a N02) et le 3 -ftO<Stoxy ll-oxo ellal-bla OlJldi'UX.Ylllâth11) 1 (% # U(J()I1;. it, Il Il).
On !j.J.'dl'ju,1.1 uoi4 OIJ1II1)(Jths de 114 tugon lIu1vant. 8 A) Préparation du composé 1 (H, COCH" R2 . Hf .
On met on suspension à 20-2500# 400 mg de compose 1 (R1 o R2 '" H) dans 18 om3 d'acétone, puis on ajoute 0,05 c%3 d'acide perchlorique à 65%. On agite pendant deux heures et demie à température ambiante, puis neutralise la solution obtenue par addition de carbonate de sodium en excès, continue l'agitation pendant encore une heure, filtre ensuite et concentre le filtrat sous vide en présence d'un peu de pyridine.
On obtient ainsi
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536 mg de Ilac6tonide du 3u-bydroxy ll-oxo cl,21-bis (bydroxy- méthyl) 5p-pregnune, XIV (Il 5 0 R6 # ClI ) brut, que l'on emploi*
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toi quel). pour le etude t4uJ. vunt. de la "1nt.h ut. ce OMHpojtt4 n'eot pu$ décrit daau lu littérature On reprend le composé XIV (R 5 a Il 6m 09 ) brut pré" cédemment obtenu par 4 cm3 de pyridine et ajoute $Que azote 2 cm3 d'anhydride acétique.On agite ensuite pendant deux heures à température ambiante, puis ajoute de la glace extrait à plusieurs reprises le précipita formé par le chlorure de méthylè- ne, lave les extraits réunie, successivement avec de l'acide
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oblorbydrique d 1St k l'eau,
avec une solution diluée de bicar- bonate de sodium et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec soue
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vide. On obtient 557 mg d'acétonide de 3a-acétoxy 11-oxo iilfiil - bis (h1droXY!llétl) p-prenane , XV (H # 00011 3 9 R5 a % QHJ brut, que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littératures
On reprend la totalité du composé XV (et COCH3'
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Ec # Rg * CE3), obtenu comme décrit ci-dessus, par 033 de méthanol, ajoute à température ambiante 0,1 Cr43 d'acide chlorb1- drique 6 N, agite pendant une heure environ et verse dans Itemias OM extrait unuu1 to le prÓo11,1 \.6 forma z pluMiwupM repriMM pur 10 Oh\4C lia mi4tk4yl4tist I#vw 1. axtvultu 6un1, ouoeoo* sivementt avec une solution diluée de bicarbonate de soude et à l'eau jusqu'à la neutralité des eaux de lavage, les sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide* On chromato- graphie le résidu sur silicate de magnésium, avec élutions au chlorure de méthylène à 3 % et $ % de méthanol et obtient 290 mg
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de composé 1 (il.
OQOH3# 22 m H), brut, que l'on purifie par empâtage à l'éther isopropylique. F.- 138 C.
Ce produit est soluble dans le chloroforme; assez
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soluble dans l'éther; peu soluble dans J'éther isoproP1lique. insoluble dans l'eau.
Il n'eut pas décrit dans la littérature.
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B) Préparation du cumpou6 1 (H, # 0(iclîât Ra ta no 0 prpure le cpouô1 (li Q(iGH3 t lt2 8- NO.,), le n-MOtuxy 11-oxo lJ1-b10 (nitrutum4tlql) 50-,Vroenuno de 14 tugon ouivueite On introduit lentement loua azoto, 1,5 oa3 d'solde nitrique fuint dbntj 41> ostf d'anhydride acétique refroidi vwrw #20'Ct l'u1H, on ajoute à - li>6C en une fois, 22> 144 do compo,' 1 (1 la 000113, R Il H) et aeite oucce4iiiveeent pendant dix aigu- tom à pendunt dix millutou la - 10*0 et 1'.n<1l1nti dix minute 4 - 6609 On verge emlu1te le n61un;
,o r4 otioan<l d<*JM 1..III.1GS' glace-eau et albite pendant uruntuoinq minute. environ tout ta lalouant remonter lu tMtpôrature à + 15*0* On essor* alors le
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précipité formé, le lave à l'eau jusqu'à neutralité des taux de
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luv LlAe, le reprend par le chlorure de ia<5thylàn , sèche la .01\1. tien chlorométhylénique sur aultate de sodium, filtre et concen- tre in auc noum vide, On purifie le produit obtenu par etromato- txgiphio du réuidu sur silicate de munÓ8ium, On élue au benzène à 1> de m6tliunol et on obtient 60 mb de composa 1(iti 00OH3# Il.! .. l4<JL) , brute uer l'un ol'1J1\j1111J. <1unu l'ô1.ù-.n'Jl.
Lt4 1Ul,'1t.1.ot.tt11JTl eut. oJ'reu't,u.ú6 !.IJ1.' dissolution ûi*n# le m61un' 6thar'<ahlorure de Zu'thylônet traitement au noir anîmal# filtration, éVU1;orution à sec, reprise du résidu par 1,6thuuol chaud et cristullioation à froid.
On obtient 1,> a do composé 1 (RI - COCU R2 Il X02) Y. - 00.0 (lente) et gpOC aur bloc de Kotler, ü.7 O + 0* :t5 (90 0 Q#3 ;, chloroforme).
Il fut 40luble dun le l'éther,- peu go-
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lubie daim l'alcool; insoluble dans l'eau.
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Aaal.11je = C5H;eOyN . 510,57 Calculé 8 0 > 58.80 Ha 7,5 Trouva 9 7, ;8çtrg njfearoUfrft - présence de cétone non conjugee
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- présence d'un groupe modtate - prÓuunoo d'une bundel 1 641 om avoo épaulement à 1 fj4U am*1 oot'J.'0t11Hmdul1t.. au groupe
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ce coupond n'est peut décrit danu la littérature.
Ainsi qu'il fi été indiqua plu haut, la produit de l'invention sont dotes de propriétés pharmaoolobîques intôres- aontest Ils possèdent notamment une action ooronaroûi1ata.trioe qui perme d'en préconiser l'emploi dans le traitement de Il
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angine de poitrine et des coronarites Ils présentent également
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une action vasodi1ntutrioo périphérique ot Ues effottt nti8'paii'" modiques$ permettant leur emploi dans lluathwet les upaumos bronchiques, les avaamou artériels.
Lea produits de l'invention peuvent ce préuenter aiitw. forma de colutlona 1nJoo't.ublot;l, de I,tUU1,c.muiunu ltijoctableut q3(titl- û1tJ,unn6tu on tHIIJHJ1.II1r,Ur. M fltt0u:; q'J AOU JI!IJl t.J.11.1J, t hwuu forme de comprimés, de 6Qutteu et de I:JUP1,OfU" toire1J Lu posologie utile s'échelonne entre do et oo ce
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par jour.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons
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à prises multiplet, coprim68, gouttes et suppositoires sont
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préparées selon les procédés usuels*
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.r;ude I?h1JI'mdcolo.i(Jue dP8 .,rollui objelu d, l' Invention
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1) ...t109P 11-0X0,11.-bi -prÓolUne z) cticn sur Id débit cor9nûlre s L'étuao de l'action dudit compuuq uur le débit cor- naire a etc effectuée sur le coeur loulé de lapin, en utilisait une technique inspirée de UdlQ*.liùvtiX]t (ArcLuGeoumanyaiol. 18951µ1-9 ..91).
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Dans cette méthode, le coeur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de .9 cm. de mercure,
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par du sérum de Locke, de pi 7,2 à 7$3t Cbautfê à 37*0'
Le corps étudié eat mis en solution dans l'éthanol; cette solution eat diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable.
Un robinet à 3 voie. permet de passer instantanément du sérum de Locke normal au sérum contenant le pruduit à étudier Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le dé-
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bit coronaire et, parallèlement, les contractions renticulairosé
Nous avons recherché systématiquement la concentra- tion liminaire dudit composé, qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation, et le tableau ci-après four- nit les résultats obtenus avec ce corps, ainsi qu'avec la trini- trine et la papavérine, dans les mêmes conditions expérimentales.
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<tb>
Concentra- <SEP> Augmen- <SEP> Durée <SEP> .Effets <SEP> sur <SEP> les
<tb> tien <SEP> limi- <SEP> tat. <SEP> du <SEP> d'ac- <SEP> contractions <SEP> venCorps <SEP> nuire <SEP> acti- <SEP> débit <SEP> tion <SEP> en <SEP> triculaires
<tb> ve <SEP> en <SEP> g <SEP> coronai- <SEP> minutes <SEP> sur <SEP> l'am- <SEP> sur <SEP> la
<tb>
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étudié par cj dans re en plitude Xréquuaot le liquide du débit de perfusion narlial -,¯¯,.,..,
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<tb> Trinitrine <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 5%
<tb>
<tb> Papavérine <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
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3a"'aoetoxy 11-oxo dit 21-bis(ni- 0,01 20 4 eo ?'0 0 0
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<tb> tratomé-
<tb>
<tb> thyl)5p-
<tb>
<tb> pregnane
<tb>
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b) tet'U1in/ltion.
de l' "r.t'J)t 8pul8mo11itue sUE],' n- uill 1ao16 cle-- ooblllt t L'action spasmolytique du a.aoétoX1 21,21-bia- (nitra- tométl4yl) 11-oxo 5p'-pregnane a été étudiée vis-à-vie de troîs principaux agents contraoturanta (chlorure de baryum, histamine et acétyloholine) et comparé ; celle du chlorhydrate de papavé-
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rine.
Les conditions expérimentales identiques pour les trois tests sont les suivantes @
L'anse intestinale isolée de cobaye est suspendue dans une cuve à organe isolé contenant 10 cm3 de liquide de
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ïyrode, oxygéné et maintenu à 3700, On provoque une contraction submx1male de l'intestin en ajoutant au liquide do Tyrode l'agent contraoturant à une concentration convenable et on détermine la concentration du produit actif provoquant la décontraction de l'organe.
On déter- mine également la concentration minime du produit actif sus- ceptible d'inhibor l'apparition de la contracture due à l'agent
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opasmogénes La contraction submaximale de l'intestin est obtenue soit avec 200 y /demi de chlorure de baryum, soit avec 002 y /en± d'acétylcholine, soit avec G,t30 1 ICZ3 dthistamino%e Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus avec le ya-acétoxy 21t21-bis (nitratométh11) 11-oxo 5-penaAe en comparaison avec ceux obtenus avec le chlorhydrate de papa.
vérine
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<tb> Concentrations <SEP> du <SEP> corps <SEP> étudié <SEP> exprimées <SEP> en <SEP> par
<tb>
<tb> cm3 <SEP> de <SEP> bain <SEP> produisant
<tb>
<tb> Corps <SEP> soit <SEP> la <SEP> déoontraotion <SEP> de <SEP> l'organe <SEP> contracture <SEP> (D)
<tb>
<tb>
<tb> étudié <SEP> soit <SEP> l'inhibition <SEP> de <SEP> l'action <SEP> de <SEP> l'agent <SEP> contracta
<tb>
<tb> étudié <SEP> rant <SEP> (I)
<tb>
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Tyrode + Cl2Ba Tyrode + acétyl- rode histamine
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<tb> choline
<tb>
<tb> D <SEP> D <SEP> I <SEP> D
<tb>
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Chlorhydrate '-*'**'*""*'#'#'"""''""'""'
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<tb> de <SEP> 20 <SEP> | <SEP> 30 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 10-15 <SEP> 15
<tb>
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papav6vine de u-aoétoxy 11-oxo cfl,!- bie(nitrato.
20 20 10 1& 10 20 Méthyl) 5(3-
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<tb> pregnane
<tb>
Il en ressort que l'action spasmolytique du produit actif est comparable ou supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine.
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2) M.EP.J.X9..a,(r9xs mHr9AnMn*l L'effet eptiamolytiqut dudit uumpub4 tau été étudie sur 1*. contracture de l'anae isolée d'intentin grèlw de Coboye deutut leu même" Conditiune que o1-daUU8.
L'activité du composa a été trouvée au moins égal* à colle du chlorhydrate de papavérine dans les mêmes condition*.
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H1.1;V EnDl OA.'.PI0NJ le) Le '..ldroX1 11-oxo Hlf Jl bi8 (hydroxvmétbyl) 5P.Prognane et seo esters simples ou multiples or6enîques ou minéraux de toriule 6èn6iale
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone,et R2 représenta de l'hydrogène, le radial! acyle d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou le reste d'un acide minéral
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') Le ju-hydroxy 11-olo 21,21 bis(hydrojcymétbyl) -pregntne.
3$) Le 3u-ucètoxy 11-oxo 21t1-bis(hydroxymétAY1) 5p-prepiaïie 4*) Le 34-ue6toxy 11-oxo 1,1-b1a(nitratomtù11) Dg-pre6n&neo 5*) le -uo6tvX1 11-oxo <±l(l¯bi0(acétoxyinéthyl) p-preinane 60) Procédé de préparation du -h1droxy 11-oxo aifiil bis(hydro- xymôth11) 9p-'pregnane et de ses esters simples ou multiple.. j ort4unl'lues ou minéraux de formule générale
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou le radical
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acyle d'un acide organique oarboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, et R2 représente de 1'hydrogène, le
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r8.diof.l.
aoyle d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou le reste d'un acide minorait caractérisé En ce qu'on dorade la chaîne latérale du 3a,
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iiOMil-triliydroxy 11-oxo 5p-l)x,o6ntànu mu 1IIu,y.m el' UJ 1d.1 ptrio- diquo en présence d'un alkanol inférieur) tel que le méthano:
effectue l'acylation de la fonction alcool 3 du cétal dial-
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coylique du j$a¯hydroxy ll-oxo 17P-formyl 50-androntans ré- sultant, soumet le cétal dïalcoylique du -aoyioxy ll-oxo 1?0-fozmyl 50-endrostane formé à l'hydrolyse dans l'acétone aqueuse en présence d'un acide, tel que l'acide sulfurique, condense le 3a-acyloxy 11-oxo 17P"'forjsyl oeo-androotane obtenu, avec un cyanacétate d'alcpyle 1n1!rieur, tel que le cyanacétate d'éthyle, en présence du méla@ge acide acétique - pyridine comme catalyseur, réduit la doubla liaison 20-21
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du j -uoyloxy 11-oxo 21-carboalcoxy Zl-clazo A ' 5p<" prognène résultant, par hydrogénation catbiyt1que, soumet le 3 -acyloxy 11-oxo 21-earboalcoxy l-cy,.o 5f3-pret3,nnne obtenu à l'action d'une base alcaline,
osrifie le 3Ó-
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hydroxy ll-oxo ê.1 ed2l-diourboxy 5p-pre(ànaç/f f oraé par action d'un alcool aliphatique inférieur, tel ql \, '11e méthanol en présence d'un beat déshydratant, tel qUjj1 l'acide oblorby- driquo gazeux, soumet le 3u.-hydrox;y ll-oo ll-dicarbo-
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alcoxy Sp-'pregnano obtenu à l'action d'un hydrure mixte comme l'hydrure mixte de lithium aluminium, eatérifie le 3a- llp-dihydroxy 21921-bïs(hydzoxymétbyl) 50-probmane ré- sultant, au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide alipha-
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tique inférieur, soumet le 3a"acyloxy llp-hydroxy 21,21- bis (acyloxyméth11) 50-pregnane résultant à l'oxydation nul- tockwomique, saponifie le 3 -acyloxy 11-oxo 21,21-ble (uoyloxymôtbyl) forma au moyen d'une base alcaline, obtient le a-hydvox7 11-oxo l,
21-.bia (hydroxymthyl) 50-pre6nout que l'on fait réagir, le cas échéant, avec une cétone ali- phatique inférieure ou un aldéhyde aliphatique ou aralipha-
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tique inférieur, estérifie le cétonide du tt-hydroxy 11-oxo 21,21-bis-(bydroxyméth11) 50-preenane formé au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique carboxylique, com- portant de 1 à 18 atomes de carbone, hydrolyse le cétonide
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du 3 -acyloxy 11-oxo 21$21-bis(hydroxyméthyl) 5-presnaneJ résultant, obtient le 3a-acyloxy 11-oxo 21,21-bia (hydroxymé- thyl) 5ss-pregnane, que l'on estérifie, le cas échéant, en
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3 -tto,v'Loxy 11-oxo 1.,,1..b1a-<uQYloX''ylUúth.yl) '"',
>robno.n't au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique carbe- xylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone ou par action d'un acide minéral.
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7') Ln 1\.1.'hHo.l iletti4ylliuu do "...lJ.ruxl ll-oxo 17P formyl 5punti!'ut! U1It1.
8 ) Le dioétal méthylique de a-acétoxy ll-oxo 17p-formyl 5ss- androstane.
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9') Le 3"-ge6toxY ll-oxo 17p-formyl 5p.androstanet 100) Le 3a-aoétoxy ll-oxo 21-carboéthoxy 21-oyano A 20 5-pr...
Enène< 11.)Le 5 -acétoxy ll-oxo 21-carboéthoxv 21-oyano 5p-pregnan#t 12') Le 3u-hydroxy ll-oxo 21,21-dioarboxy 5p-pregnane.
130) Le ja-hydroxv 11-oxo 21,21-'dioarbométhoxy -pretsnanct
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14') Le 3 lig-dîhydroxy 1,21-bi8(b1droX1âtbyl) 5>p-pfrgnane, 15*) Zs a-acétoxy llp-hydroxy 21,21-bis(acétoX1méth1) p-'
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pregnane.
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160) L'acétonïde de ;-bdroX1 11-oxo 2l721-bi8(hydroxyattthyl) 5!-'pregnane< 170) L'acétonide de ja-acétoxy 11-oxo 21,al-b18(h1drotb11) 5p-pregnane. lb#) Le ;"-ucétoX1 11-oxo 21-ourbe6thoxy 1-oyano 1-6tbVl 50-preenunes 190) Les compositions pharmaceutiquea comprenant un compose selon
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la revendication 1 et un véhicule non toxique.