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Nouveaux A-nor-13-hmo-etdroldes et prootoo M préparation de ots oompoede. crommom La présente invention est relative à un procédé
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de préparation de A-nor-B-homo-etéroldes, en particulier des nouveaux 3-oxo- et 3,6-dioxo-A-nor-B-homo-etirgldoa, en partant de 3-oxo-4,!>-oxydo-BtéroIde8.
Les composés indiqués constituent une nouvelle classe de stéroïdes biologiquement actifs ou de produite intermédiaires pour leur préparation. C'est ainsi, par
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exemple, que les 3,6-dioxo-A-nor-B-homo-androstanes et -Ai-androstènes possédant un groupe hydroxyle libre ou estérifié en position 17ss, de même que les 3-oxo-oomposés correspondants, présentent en particulier un fort effet anabolique pour une activité androgène très faible.
Les 3,6- dioxo-A-nor-B-homo-prégnanes, en particulier ceux présentant
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en position 20 et éventuellement en position 11 un groupe oxo, en position 17 et/ou en position 21 et 11ss des groupes hydroxyles sont notamment d'un grand intérêt en tant que
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composée d'un nouveau genre possédant un effet anti-inflamma- toire et anti-oestrogène et un effet progestatif.
Les etéroldon connus jucqu'à présent et comportant un squelette A-nor-B-homo, à savoir le 6-oxo-A-nor-B-homo- oholestane et le 6-oxo-17p-hydroxy-5a- et 5P-A-nor-B-nomo- androstane et leurs 17-bonzoatea, ont été préparée en soumet.. tant à un traitement basique les 4c-to8;ylo-5u-h1dl'OX1- composés correspondants.
On a maintenant trouvé qu'on peut, par une voie
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nouvelle et plue simple, parvenir aux A-nor-D-homo-stérotdon lorsqu'on irradie avec de la lumière ultra-violette des 3-0X0-4, 5-oxydo-stéroIdes et, si on le désire, transforme les 3,6-dioxo-A-nor-H-hoao-stéroidee formée en leurs dérivé* fonctionnels et/ou en leurs sels métalliques et, si on le désire, hydrogène les &5-3-ozo-6-acyloxy-à-nor-B-homo- stéroïdes obtenus.
Le présent procédé est, par exemple, illustré par le schéma de formules partielles ci-après:
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R 1 R 0 a e , '07 ? '-Sa' 1 o' ô BAD ORIGINAL M
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es It 1- H ou acyle e(p ;i:r aoyle R
Les 3-oxo-4Ó,5Ó-oxydo-stéroïdes saturée en posi- tion 1 et 2, ainsi que les 3-oxo-4ss,5ss-oxydo-stéroïdes qui sont utilisés comme substances de départ, peuvent être préparée d'une manière connue en soi à partir des #4-3-oxo- composée correspondants, par exemple par traitement aveo une solution alcaline d'eau oxygénéeou aveo des poracides, ou toutefois par hydrogénation des #1 -3-oxo-4,5-oxydeo- stéroïdes.
Les substances de départ indiquées en dernier lieu sont nouvelles ;elles peuvent, de façon surprenante, être obtenues directement à partir des #1,4-3-oxo-stéroïde- diènes par traitement avec des peracides, par exemple avec des peraoides organiques tels que des peracides aliphatiques intérieurs et des paraciides aromatique., par exemple aveo l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque et l'acide mono- perphtalique, ou toutefois par déshydrogénation des 3-oxo- 4,5-oxydo-stéroïdes saturée en 1,2 qui sont Indiquée ci- dessus, par exemple avec du dioxyde de sélénium ou de la dioyanodichloroquinone.
L'irradiation conforme au procédé des 3-oxo-4,5- oxydo-stéroïdes est avantageusement effectuée dans des
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solvants organiques, par exemple dans des hydrocarbures aliphatiques et cyclo-aliphatiques, oomme le pentane, l'hexane, le cyclohexane et le méthyloyolohexane. Il est particulièrement approprié d'utiliser des éthers aliphatiques et des éthers cycliques tels que, par exemple, l'éther diéthylique et le dioxanne.
Comme source de lumière, convient une lumière artificielle ou une lumière naturelle forte ;de préférence, on utilise la lumière ultras-violette telle qu'elle est produite par des lampes à vapeur de mercure basse-pression et haute-pression, ou une forte lumière solaire. L'irradiation a lieu, de préférence, à des températures comprises entre 0 C et + 80 C.
Dans les 3,6-dioxo-A-nor-B-homo-stéroïdes Qui se forment comme produite réactionnels et qui, en tant que composés ss-dicétoniques, se présentent en majeure partie loua la forme énolique, les groupée tétera ou les groupes de protection éventuellement présents, comme par exemple les cétals ou les groupes bis-méthylènedioxy, peuvent être soindés par hydrolyse et les grouper hydroxy libres peuvent être oxydés en groupes oxo. Par ailleurs, les produite du procédé peuvent, d'une manière connue en soit être trana- formée en leurs dérivés cétoniques fonctionnels dérivant de la forme énokique, ainsi qu'en sels métalliques.
C'est ainsi, qu'on obtient, par exemple par acylation, par exemple
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par traitement avec des anhydrides carboxyliques comme l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique, les esters énoliques correspondants et qu'on obtient, avec des agents d'éthérifioation, par exemple avec des alcools ou des thio- alcools en présence de catalyseurs acides, les éthers énoliques ou les thio-6thers énoliques, En faisant réagir les produits du procédé sur des hydrazines, il se forme par exemple des hydrazoneo cycliques qui peuvent aussi être considérées comme les dérivés pyrazoliques. Par réaction sur des sels de ouivre-(II), il se forme les complexée ouprifères correspondants.
Les #5-3-oxo-6-acyloxy-A-nor-B-homo-stéroïdes préparée conformément au procédé peuvent, par hydrogénation catalytique d'une manière connue en soi, par exemple par hydrogénation dans du benzène ou de l'alcool, aveo du charbon au palladium ou un catalyseur au palladium et au carbonate de baryum, être transformés en les 3-oxo-A-nor- B-homo-stéroïdes saturée correspondants qui sont non- substitués en position 6.
Les 3-oxo-4Ó,5Ó-oxydo-stéroïdes et les 3-oxo- 4ss,5ss-oxydo-stéroïdes qui sont utilisée comme substances de départ pour le présent procédé appartiennent de pré- férence aux séries des androstanes, des prégananes, des cholanes, des oholestanes, des spirostanes et des oarda- nolides, ainsi qu'aux aérien 19-nor correspondant@@, et
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ils peuvent, en plus des groupements indiqués, présenter dans l'une ou plusieurs des positions 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 et 21 d'autres substituant.
tels que des groupes alcoyles (par exemple des groupes méthyles) et/ou des atomes d'halogène, des groupes oxo libres ou
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fonationnellement modifies, et des groupes hydroxyles libres, entdrifide ou éthérifiées En outre, les substances de départ peuvent renfermer des doubles liaisons, en particulier comme mentionné ci-dessus, entre les atomes de carbone 1 et 2. On peut aussi utiliser des mélanges des deux époxydes isomères en position 4,5.
Des substances de départ particulièrement impor- tantes sont, par exemple, les composée suivante ; le 3-oxo-
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4a,5a.-oxgdo- et -4a,5p-oxydo-17-hydroxy-androstane et ses esters, le 3|17-dioxo-4a,5a-oxydo- et -4p,5P-oxydo-andro8taae et son 17-étbylène-o6tals les 3-oxo-4a15a-oxydo- et -4,5p- oxydo-17a-alcoyl-, -1?a-aloén7l- et -17a-aloinyl-17P-hydroxy- androstanes et leurs esters, comme par exemple le 3-oxo- 4a,5a-oxydo-Z?p-hydro-1?a-m3tb11-aadroetene, le 3-oxo- 'pr5-ox9do-1?p-hydroxy-1?a-mthyl-androatane, le 3-oxo- 4a/5a-oxydo-17P-li7droxy-17a-éthyl-audroBtanel le 3-oxo- ap,5p-oxyao-1?p-vyàroxy-1?a-étbyl-androetane, le 3-oxo- iac, 5ac-oxdo-1?p-b,ydrouy-1?a-vinyi-androetaae, le 3-oxo- 4p,5p-ocydo-1?p-hydxory-1?a-vinyl-eadroetene, le 3-oxo- 4a,5o-oxydo-17P-nydroxy-17a-étttynyl-androstane, le 3-oxo-
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4p,
5P-oxydo-17P-li7<lroxy-17a-éthyiiyl-androBt8Lûa, le 3-oxo- 4ac,5a-oxydo-1?p-hydroxy-1?a-allyl-androstaae et le 3-oxo- 4p,5a-oxydo-1?°-hydroxy-1?-allyl-aadrostane, le 3,20- dioxo-4a,5a-oxydo-prégaaae et le 3,20-dioxo-P,5P-oxyde- prégnane, le 3,20-dioxo-4a,-oxydo-17a-nydroxy-prégnane et le J,20-dioxo-pf 5p-oxydo-17a-hydroxy-prégnane et leurs esters, le 3,20-dioxo-4a,5a-oxydo-21-hydroxy-pregnane et le 3,20-dioxo-4p,5p-oxydo-21-hydroxy-prégnane et leurs esters, le 3,20-dioxo-4 ,5a-oxydo-17a,21-dihydroxy-prégune et le 3,20-dioxo-4p,5P-oxydo-17a,21-dihydroxy-prégnane, leurs esters et leurs 17|20;
20,21-bis-aéthylènedioxy- compouder le 3,20-dioxo..4a,5a-oxydo-lip,17a,21-trihrdto pr6gn4Do et le 3, 20-dio.co-4p, 5p-oxydo-11p,1?cc, 21-triprdrosr- prégnane, leurs esters et leurs 17,20j20,21-bis-m<5th7lene-
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dioxy-oomposés, de même que, par exemple, la lactone du
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âl¯'-oxo-4,5-0X;Ydo-17-h;ydroX;Y-17-(-carboxy-éth;yl)-aDdro.t'D. et la 1-délivdro-405-ox7do-teetololactone, ainsi que les
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dérivas, non-saturés en position 1 et 2, des composée indi-
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qués ci-dessus.
Les 17- ou les 20-oxo-compoude sont, de
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préférence, utilisés sous la forme de leurs 17- ou 20-mono-
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côtals.
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Un autre objet de la présente invention est
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oonstitué par les 3#6-dioxo-A-nor-B-homo-etéroldes obtenue
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conformément au procéda, et leurs dérivés fonctionnel@, tels que par exemple leurs esters énoliques (dérivant de
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la forât énolique tautomère) d'acides carboxyliques et sul- foniquee organiques, en particulier d'acides carboxyliques et sulfoniques aliphatiques intérieurs et aromatiques, par exemple des aoides acétique, propionique, butyrique, benzoïque p-toluène-sulfonique, et les éthers énoliques et les thio- éthers énoliques tels que, par exemple,
les éthers et thio- éthers alooyliques inférieure, par exemple les éthers et thio-éthers méthyliques, éthyliques et propyliques, aihsi que les sels métalliques correspondants, par exemple les complexes cuprifères.
Particulièrement intéressante sont les composée des formules (I) et (II)
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dans lesquelles R1 représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo, R2 représente un viorne d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur en orientation Ó ou ss, R3 repré- sente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique inférieur en orientation a ou p, ou un groupe hydroxyle libre, sati. rifié ou éthérifé, R représente un groupe oxo ou un groupe
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hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en orientation ss, et un atome d'hydrogène, un re3te hydrooarboné aliphatique inférieur ou un groupe ss-carboxy-éthyle libre ou estérifié,
/deux atomes d'hydrogène R5 représente un groupe oxo ou un atoae d'hydrogène et un groupe h@droxyle libre ou estérifié, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène, un reste alooylique inférieur ou un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, R8 repré- sente un groupe oxo libre ou cétalisé, ou un atome d'hydro- gène et un groupe hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié, et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, leurs formes tautomères, par exemple leurs 3- ou 6-énols, et leurs dérivée fonctionnnels et leurs 1-déhydro-dérivés.
Les composés de la formule (I), dans laquelle R4 représente un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié et un atome d'hydrogène, présentent un rapport favorable entre l'effet anabolique et l'effet androgène, et ceux dans lesquels R4 représente un groupe alcoyle infé- rieur présentent aussi cet effet lors d'une administration par voie perorale. Si R4 représente un reste hydrooarboné non-saturé, en particulier un groupe vinyle, allyle, éthynyle ou propinyle, qui peut aussi 8tre halogène, par exemple être fluoré, ces composés présentent alors un effet gesta- gène et d'inhibition de.l'ovulation.
Les composés de la formule (II), dans laquelle R8 représente un groupe oxo
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et 119 représente un atome d'hydrogène, présentent des
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propriétés progestatives particulièrement bonnes, ceux
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présentant un groupe 17-aoyléxy comportant moins de 4 atones de carbone pouvant également itre administrés par voie perorole et ceux dans lesquels le groupe 17-aoyloxy renverse
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plus de 4 atomes de carbone présentant un effet prolongé après une application parentérale. Les composée substitués
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en position 21 et éventuellement en position 11 ap'oialec..at
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ceux comportant un groupe llp-hydroxyle, présentent un effet anti-inflammatoire et un effet de régulation de la
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teneur éloctrol7tique.
Les nouveaux A-nor-B-homo-cholestanes possèdent une activité anti-oholestériadmiquet
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Il y a lieu de mentionner spécialement les 3,6-
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dioxo-1-nor-B-bomo-androstanea et les 3,6-oxo-A-nor-B- homo-pr6snanes suivants le 3,6,1?-trioxo-A-nor-H-homo- androstane, le 3,6-dioxo-1?-ydrox'-A-nor-8-homo-aadrootane et ses 17-enteras les 3,6-diozo-1?p-hdroxy-1?a-alooyl-A- nor-B-homo-androstanes, les 3,6-dioxo-1?p-hydroxTy-1?a- alodnyl-1-nor-B-homo-androstanes et les 3,6-dioxo-1Qp- hydroxr-1?a-alcya,yl-enor.-B-homo-androstanes, comme par exemple le 3,6-dioxo-1?-hydroqr-1?a-m3tbyl- A-nor-B-bomo-androstane, le 3,6-dioxo-1?a-hydrosy1?oc-it?l- 1-nor-B-homo-andreetanet le 3,6-dioxo-17P-bydroxy-17o-vinyl- Aor-8-homo-androstane, le 3,6-dloxo-179-hydroxy-17o-ethynyl- A-nor-B-homo-androatane, le 3,
6-dioxo-1Qp-hdroxy-1?a-allyl-
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A-nor-B-hoao-mdroatane et le 3,6-dioxo-17p-hydroq-1?a- trifluorom6tiyl-propynyl-A-nor-B-homo-androstane et leurs 17-esters, ainsi que le 3,620-trioxo-A-nor-&.homo-prgnaae le 3#6920-trioxo-17a-aoétory-A-nor-B-homo-prégnanet le 3,6,11,20-tétra-ozo-1?a21-dih,ydroxy-A-nor-H-homo-prégaens et ses esters, le 3|6,20-trioxo-llp,17a, îl-trinydroxy-A-
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nor-B-homo-prégnane et les dérives correspondante, non- saturés en position 1,2, des composes indiques, en parti-
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oulier le 1-3,6-dioxo-1?p-hydroxy-A-aor-H-homo-audroetèae et sea esters et les composas substitués en position 1?a par des restes aloo7liques inférieurs saturas et non-saturée# comme par exemple le Al¯,,6-dioxo-17-h;
ydr0X7-l7#-.6thll- A-nor-B-homo-androctène, le tàl-3#6-dioxo-17p-bydroxy-l?a- vinyl-A-nor-B-homo-androstône et le 13,6-dioxo-1?p- 17o-éthyuyl-A-ûor-B-homo-aiidrostène et leurs esters, de même que le A -3,6,20-trioxo-A-nor-B-homo-prégnône, le A -3,6,20- trioxo-17a-acylox7-prégnène, le Al¯,,6,20-tr10xo-ll,1?a,2l-
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trihydroxy-A-nor-B-homo-prégnène et ses esters, la lactone
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du A -3,6-dioxo-17P-l'ydroxy-17&-(p-carboxy-éthyl)-A-nor-B- hcmo-androetane et la 1-d6b7dro-6-oxo-A-nor-B-homo-testolo- lactone 1 de plue, les esters, éthers et thio-éthers énoliqued
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correspondants, de même que les sels métalliques, en parti- culier les sels de cuivre des 3,6-dioxo-composés.
Dans les esters indiqués oi-dessus, les restes d'acide sont en particulier ceux d'acides carboxyliques
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alipbatiques# cyclo-allphatiques, araliphatiquee, aromatiques et h6térocycliques comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple les formiates, les acétates, les propionates, les butyrates, les triméthylacétates, les caproatea, les valér1anates, les oenanthatea, les d6canoatest les oyolo- pentylpropionates, les hexahydrobonzoateng les phényl- propionatea, les benzoates, les furoatea, les trifluor- aoétates, les étbyl-aarbonates et les métkyl-oarbonates, eto...
Les A-ncr-B-ho#o-st6rolde. de la série du oholane, du oholestane, du apircetane et du oardanolide qui sont éventuellement obtenus peuvent, si on le désire, être transformée suivant des méthodes connues en elles- mêmes en les Composée de la série de l'androstane ou du prégnane présentant une activité pharmacologique élevée, par exemple par voie acylolytique, par voie d'oxydation et/ou par voie miorobiologique.
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Ires nouveaux composés pharmaoologiquemeat actifs peuvent être utilisés comme médicament@ en médecins humaine et en médecine vétérinaire, par exemple nous la forme de préparations pharmaceutiques. Oes dernières ren- ferment les nouveaux composés conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorga- niques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie
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orale, ou pour une administration par voit parentérale ou topique.
Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances de réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talo, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des poly- alcoylène-glycols, la vaseline, la oholestérine et d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide par exemple à l'état de comprimée, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide, à l'état de solutions, de suspensions, d'émulsions, d'onguents ou de orèmea. Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renfer- ment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillante ou émulsifiante, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
Leur préparation a lieu d'une manière connue. Elles renfer- ment la substance aotive dans une quantité de 0,1 à 200 mg par unité de dosage ou à raison de 0,03 à 50 %, en parti- culier à raison de 0,1 à 10 % en poids.
L'invention concerne également, à titre de pro- duits industriels nouveaux, les composée obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus,
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Le procédé est décrit plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. Les spectres d'absorption en ultra-violet dont pria en solution éthanolique et les pouvoirs rotatoires spécifiques sont mesurés en solution chloroformique dans un tube de 10 oenti- mètres de longueur.
Les irradiations à l'ultra-vxlet sont effectuée@ noua atmosphère d'azote dans un récipient en quarts dans lequel la source de lumière est disposée oentralement et est refroidie à l'eau. Comme sources de lumière, on se sort/ de lampes basse-pression NK 6/20 (lumière monochromatique d'une longueur d'onde de 254 mu) et de lampes haute-pression
Q 81 (les deux provenant de la Société dite " Quarzlampen G.m.b.H. à Hanau).
Lorsque cela n'est pas décrit plus en détail, le mélange réactionnel est traité comme suit :reprise de celui-ci dans de l'éther, lavage de la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité et évaporation dans un évaporateur rotatif de la solution éthérée préalablement séchée sur du sulfate anhydre de sodium. Pour la chromato- , graphie, et saut indication contraire, on utilise une quantité trentuple d'oxyde d'aluminium neutre d'activité
II (selon Brockmann).
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EXEMPLE 1
Dans une solution d'acide perbenzoïque dans 130 car de chloroforme (8,5 mg/cm3), on laisse reposer pendant 4 jours à la température ambiante, dans l'obscurité, 15 g d'aoétate de 1-déhydro-testostérone . On dilue ensuite la solution réaotionnelle avec de l'éther et l'extrait successi- vement avec une solution aqueuse d'iodure de potassium et une solution aqueuse de thioeulfate de sodium. On obtient un produit brut partiellement cristallin qu'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. Avec un mélange de benzène et d'hexane (2:1), on élue 3,6 g d'une fraction cristalline et avec un mélange de benzène et d'éther (1:1), on élue 7,5 8 de matière de départ inchangée.
On recristallise la première fraction à quatre reprises dans un mélange d'acétone et d'hexone et obtient 2,15 g de #1-3-oxo-4ss,5ss-oxydo-17ss-acétoxy-androstène qui présente un point de fusion constant de 144 à 145 et un pouvoir rotatoire spécifique [a]- + 250 (c- 1,02).
Dans le spectre ultra-violet, #max" 232 mu (log g m 3,96).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) ! - 1.725, 1.660, 1.623, 1.255 cm-1.
A partir des produits des liqueurs-mères, on peut, par recriotallisation (à deux reprises dans un mélange d'acétone et d' hoxane ot à huit reprises dans de l'éthanol), obtenir 130 mg de #1-3-oxo-4Ó,5Ó-oxydo-17ss-acétoxy-androsténe
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présentant un point de fusion constant de 139 à 1410. Dans le spectre ultra-violet 1 Amas . 227,5 m (log e - 4,02).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) #- 1.722, 1.677, 1.612, 1.256 cm-1.
EXEMPLE 2
En présence de 200 mg d'un charbon à % de palladium dans 10 cm3 de benzène, on hydrogène 200 mg de
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l-3-oxo-4p,53-oxydo-1?p-ao6toryoadrostàne. Après cessation de l'absorption d'hydrogène (une mole), on filtre la solu- tion à travers de la colite, l'évaporé sous vide et recris- tallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane il tond 1 153-155 . Dans le spectre ultra-violet, on observa une absorption terminale à 210 m (log c- 3,36). Dans le
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speotre infra-rouge (dans le chloroforme) 8 . l.?.:5, 1.d60 ce'. J"*a.7Da + 131 ( c - 1,85).
D'après le point
D de fusion mixte et le spectre infra-rouge, le produit est
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identique avec une préparation authentique de 3-oxo-4±,50- oxydo-1?p-aoétoxy-endroatane \ il tond à 15,-1'" et présente un pouvoir rotatoire spécifique ioec&.7D 1350 ( 0 a 1030)0 EXEMPLE 9 Avec 30 mg d'un charbon à 5 % de palladium dans
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3,5 cm' de benzène, on hydrogène 30 mg de 1-3-oxo-aac,5a- 1?p-acdtoryandrootèae comme le ol-3oxo-4p,5P-odo17p- acétox7-endrootène dans l'exemple 2. Le produit résultant
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présente, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, un point de fusion constant de 164-165* et un
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pouvoir rotatoire spécifique -a 7 - 68 ( o 0,64).
Dans le speotre ultra-violet, on observe une absorption
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terminale raz 210 m (log e - 3,49). DD48 le speotre infra- rouge (dans le chloroforme) :#- 1.715, 1.268 cm-1.
EXEMPLE 4
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---------- Dans 200 om3 de dioxanne, on dissout 2,0 g de 61-3. oxo-4p,5P-oxydo-17P-aoétoxy-androatène et irradie pendant 40 heures aveo une lampe basse-pression. On évapore ensuite la solution sous vide. Dans un ohromatogramme en couche mince -fluant mélange de benzène et de méthanol (19:1) 7. le résidu oristallin ne présente plus de matière de départ.
Après avoir recristallisé à trois reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient 1,60 g
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de Q13,6..dioxo 1?p-aoétoxy-A nor-B..homo-androstaas prdeau. tant un point de fusion constant de 171 à 172. Le test au poCI3 est positif. je ac-7 D 98 (o - 0,65). Dans le spectre ultra-violet t 7 239 mys (log e a 3#96)# 3,11 me (log c # 3,87). Dans le spectre infra-rouge (dans le ohloro- forme) !Z/ - 1.730, 1.670, 1.618, 1.260 om-1 et, dans le aujol, 1.730, 1.658, 1.609, 1.567 (faible), 1.256 on7le UEW?LE 5 Avec une lampe basse-pression, on irradie pendant 2 heures 380 me de û1-3-oxo-4al5a-oxjdo-17P-acétoxy-androstèn<
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en solution dans 100 cm3 de dioxanne, puis évapore ensuite la solution sous vide.
Dans un chromatogramme en coucha
EMI18.1
mlnoe C6luant s mélange de benzène et de méthanol (1911) Io le résidu sa montre plus de matière de départ. Par ohromato- graphie our du gel de silice, on obtient avec un mélange de
EMI18.2
benzène et d'éther (19sl) 200 mg de cristaux qui, après avoir été reoristallisés à trois reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, fondent à 164-166 (130 mg). Par sublimation à 150 sous un vide poussé, on
EMI18.3
obtient à l'état pur le à 1.>#6-dioxo-170-aodtoxy-à-nor-Bhomo-androstène qui fond à 1?1-17aO et qui, d'après le point de fusion mixte, le pouvoir rotatoire spécifique
EMI18.4
' "0-7 . + 93 ( eu 0,74 ) 7 et le spectre infra-rouge, est identique au produit de photolyse décrit dans l'exemple 4.
EXEMPLE 6
EMI18.5
En pr6seaoe de 450 mg d'un charbon a 5 % de palla- dium dans 50 car de benzène, on hydrogène 450 nue de Al-3,6- dsoxo-1?p-aoétocy-A-aor-8-homo-anàrostène. Après oe'lation de l'absorption d'hydrogène (une mole au bout de 30 minutée), on filtre la solution à travers de la colite et évapore le filtrat aoue vide.
On ohromatographie le résidu sur du gel de silioe. Aveo un mélange de benzène et d'éther (9:1). on élue 360 mg de oristaux que l'on reoriatalliee à trois reprises -mens un mélange de chlorure de méthylène et de
EMI18.6
méthanol et qui fournissent 310 mg de 3<6-dioxo-17p-aoétoxy-
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A-nor-B-homo-androstane présentant un point de fusion constant de 154 à 156 . Le test au FeC13 est positif. [a]D- 47 (c- 0,72). Dans le spectre ultra-violet : max- 291 m (log #- 3,96).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloro- forme) # 1.721, 1.641, 1.608, 1. 255 ce'*
EXEMPLE 7
Avec une lampe basse-pression, on irradie pendant 54 heures 1,20 g de 3-oxo-4ss,5ss-oxydo-17ss-acétpxu-androxtane dans 120 cm3 de dioxanne et évapore ensuite la solution sous vide. D'après un ohromatogramme en couche mince [éluant : mélange de benzène et de méthanol (19:1)¯7, le résidu renieras de la matière de départ et environ 25 % de 3,6-dioxo-17ss- acétoxy-A-nor-B-homo-androstane. Le test au FeC13 est positif.
Dans le spectre ultra-violet :#max" 293 m (log #- 3,32).
Par chromatographie sur du gel de silice, on ne peut que difficilement séparer les deux composés. Aveo du bensène, on n'élue que 35 mg de cristaux unitaires qui, après récris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, fondent à 154-156 et qui, d'après le point de fusion mixte, le speotre infra-rouge, le spectre ultra- violet ( #max- 291 m, log #- 4,01) et le pouvoir rotatoire spécifique ( [a]D-+ 44 , o -0,64), sont Identiques au
D produit de photolyse décrit dans l'exemple 6.
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EXEMPLE 8
Avec une lampe haute-pression, on irradie pendant 2 heurea 450 mg de 3-oxo-4ss,5ss-oxydo-17ss-acétoxy-androstane dans 100 cm' de dioxanne. Après avoir évaporé la solution sous vide, on obtient un résidu qui, d'après un ohromato- crame en couche mince [éluant mélange de benzène et de méthanol (19:1)¯7, d'après le spectre ultra-violet (Aux .
291 m , log #" 3,61) et d'après le test au FeC13 (positif), renferme environ 45% de 3,6-dioxo-17ss-acétoxy-A-nor-B-homo- androsatne et ne renferme plus de matière de départ. Par chromatographie sur du gel de alliée, on obtient, avec un mélange de benzène et d'6ther (9:1), 200 mg de cristaux qui, après avoir été recristallisée à trois reprises dans un mélange de chlorure de méthylène 'et de méthanol, fondent à 145-156 (100 mg), et qui, d'après le point de fusion mixte et le spectre infra-rouge, sont identiques au composé décrit dans l'exemple 6.
EXEMPLE 9
Dans un récipient ouvert en quarts, on irradie pendant 10 heures, avec une lampe basse-pression, 80 mg de 3-oxo-4Ó,5Ó-oxydo-17ss-acétoxy-androstane dans le dioxanne, puis évapore ensuite la solution sous vide. D'après le test au FeC13 qui est positif, d'après un chromatogramme en couche mince [éluant mélange de benzène et de méthanol (19:1)¯7, et d'après le spectre ultra-videt (#max- 293 m ,
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log #" 3,41), le résidu renferme entre autres de la matière de départ et environ 28 % du produit de photolyse qui est décrit dans l'exemple 6.
Le mélange difficilement séparable est ohromatographié sur du gel de alliée, tondis qu'on élue, aveo du benzène, environ 4 mg de cristaux unitaires fondant à 154-156 . D'après le point de fusion mixte, le speotre
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infra-rouge et le speotre ultra-violet (7 291 8J.I, log e a 3,97), le composé est identique au 3#6-dioxo-l?p- ao4 oxy-À-nor-B¯homo-androstane .
EXEMPLE 10 ---------
Dans 10 car d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine (1:1). on laisse reposer pendant 6 jours à la
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température ambiante 440 mg de l-3,6-dioxo-1?i-aoétoxy- 1-nor-B-homo-androcténe. On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à siccité et, après avoir dissous le résidu cristallin dans un mélange de benzène et d'éther (9:1). on le filtre à travers du gel de silice. Il en résulte 350 mg de
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153-oxo-6,ip-diaoétoxy-A-aor-B-homo-asidroetadièae qui, après avoir été reoristallisé A trois reprises dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 120-121 . Le test au 7eol3 est négatif. -a-7 103 (o a 0,91). Dans le
D spectre ultra-violat : # max" 248 m (log #" 3,94).
Dans
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le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) <// - l<799t 1*72 1.703, 1.649, 1.595, 1.255, 1. 165 cm-1.
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EXEMPLE 11
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Dans' ; OM3 d'une solution m6thaDOliqUt saturé de carbonate de potassium, on hydrolyse pendant 24 heures à la température ambiante 200 mg de 1-3,6-àioxo-17a-aaitos,.
A-nor-B-homo-androetène. Par extraction avec de 1'éther, on obtient 150 mg de di-3,6-dioxo-1?p-bydrop-A-aor-B-homo- androotène qui, après avoir été recristallisé à trois reprises dans le méthanol, présente un point de fusion oonstant à 156- 1590* Dans le spectre infra-rouge (dans le aujol) se - 3.560, 1.671, 1.614 cz7l. C a 7D " + 1070 (0 m 1,0) , dans le spectre ultra-violet, 7 240 m, 311 m (log e # 3,91 3,82).
EXEMPLE 12
EMI22.2
Dans 20 om5 d'othanol, on dissout 80 mg de A -3,6dioso-1Q-aaétocy-g-aor-H-homo-aadrostène, puis ajoute une solution de 0,5 g d'acétate de cuivre et de 2 g d'acétate de sodium dans 20 cm3 d'eau. La oolution réactionnelle se teinte instantanément en vert. Au bout de 15 minutes, on la verso dans de l'eau et extrait au benzène. Après avoir évaporé la phase organique sous vide, on obtient 94 mg de cristaux verts qui, d'après un ohromatogramme en oouohe
EMI22.3
mince "éluant < mélange de benzène et de méthanol (19t1 s'avèrent unitaires.
Après avoir cristallisé à trois re- prises dans un mélange de ohlorure de méthylène et de méthanol, on obtient 40 mg au oomplexe oupritère du A -3,6-
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41oxo-17-ac6toxY-A-nor-B-homo-nndr08têne, qui se décompose à 300-310 . Dans le spectre ultra-violet 1 . 332 mg (log c - 4,14), 246 m (log #- 4,31). Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) :#- 1.721, 1.595, 1.565, 1.498, 1.260 cm-1.
EXEMPLE 13 ----------
Dans un mélange d'anhydride acétique et de pyridine
EMI23.2
(111), on acétyle pendant 4 jours à la température ambiante 580 Ils de 3,6-dioao-1?p-acéto-A-nor-H-homo-aaàrosbaae. Après avoir évaporé la solution réactionn lle nous vide, avoir dissous le résidu cristallin dans une solution de benzène et d'éther (9tl) et l'avoir filtré à travers du gel de silice,
EMI23.3
on obtient le A-3-oxo-6,17-diacétoxy-l-nor-B-homo-androstène qui, après avoir été reoristallisé a trois reprises dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond a 147-1490 (425 mg). Dans le spectre ultra-violet s ax . 254 zag (log e - 3#87). Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) il/ 1.745, 1.720 (fort), 1.638, 1.255, 1.160 cm l. a¯7 - -10 (c- 1,0).
EXEMPLE 14
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--..¯------ Dans 20 ca3 d'éthanol, on dissout 80 mg de 3,6dioxo-17P-aoétoxy-A-nor-B-homo-andro8tan et ajoute une solution de 0,5 g d'acétate de cuivre et de 2 g d'acétate de sodium dans 20 cm3 d'eau. La solution qui se teint aus- sitôt en vert est versée dans de l'eau au bout de 15 minutes,
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et avec du benzène, on isole 90 mg de cristaux verte qui, d'après un chromatogramme en couche mince [é;uant: : mélange de benzène et de méthanol (19:1)], sont unitaires. Après avoir été oristallisé à cinq reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, le complexe cuprifère
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du 3,6-dioxo-ip-soétox9-A-aor-H-homooadroetaae que l'on obtient ainsi fond à 3W-31010, Dans le spectre ultra-violet s Xam a 310 mp.
(loo e - 4,33), 259 mw (log e a 3,95). Dans le spectre infra-rouge (dans le ohlorotorme) :!J 1.20, 1.5'r8, 1.475, 1.260 cm-1.
EXEMPLE 15
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-.1 W -N Dans un tube scellés on chauffe pendant 16 heures, à 210 , >00 mg de 3,6-4ioxo-17-h7drOXJ-A-nor-B-homo-aD4ro8- tous avec 2 cm3 d'hydrate d'hydraaine dans 10 cm3 d'éthanol.
Lorsque la solution est refroidie, on l'évaporé à seo sous
EMI24.3
vide et reoristallise à deux reprises dans le méthanol les Cristaux obtenus (300 mg) qui, d'apr61i un ehromatogramme en couche mince [éluant mélange de benzène et de méthanol (10:1)], sont unitaires. On obtient le dérivé pyrazolique
EMI24.4
du 5,6-dloxo-17P-ûydrox7-A-nor-B-homo-androstane qui présente un point de fusion constant de 152-155 et un pouvoir rotatoire spécifique C-7D . + 57 (0 . 0,5). Dans le speotre infra-rouge (dans le chloroforme) :#- 3.630, 3.640,
EMI24.5
1.633 vm-1 (faible) Daae le speotre ultra-violet s "u.z .
227 m (log e - 3,74).
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EXEMPLE 16
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as g de 3-oxo-4p,5P-oxydo-17P-aoétoxy-androatane et 900 mg de dioxyde de sélénium, on ajoute 150 on* de butanol tertiaire et 1,5 on* d'acide acétique glacial. On fait bouillir la suspension pendant 24 heures à reflux sous atmos- phère d'azote, ajoute ensuite à nouveau 900 mg de dioxyde de sélénium et fait bouillir pendant 24 heures de plus. On débar- rasse par décantation la solution refroidie du sélénium qui s'est séparé, évapore, puis dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave successivement la solution organique aveo
EMI25.2
une solution diluée d'hydrog6nooarbonate de potassium, avec de l'eau, aveo une solution glacée fraîchement préparée de sulfure d'ammonium, avec une solution diluée glacée d'ammo- niaque et à nouveau avec de l'eau.
En oristallisant à plusieurs reprises dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient
EMI25.3
g de l-3-oxo-4p,5p-oqrdo-1?p-ao6topr-androetae fondant à 1W-li5o .
D'une manière analogue, on obtient, à partir de l'acétate de la 4p,5p-époxr19-norteatoetéroas, l'acétate de la 1-déhyclro-40950-dpoxl-19-nor-testost6rone.
L7CE6'LE 17 -------.....
Dans une solution d'aoide porbonsolque dans 140 on* de chloroforme (35 mg/cm3). on laisse reposer pendant 4 jours à la température ambiante, dans l'obscurité, 9 g de #1,4-3-
EMI25.4
Qxo-l?a-néthyl-17p-nydroxy-androBtadlène. On dilue ensuit
<Desc/Clms Page number 26>
la solution réactionnelle aveo de l'éther et extrait succes- sivement aveo une solution aqueuse d'iodure de potassium et avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. On obtient 9,1 g d'un produit brut qu'on ohromatographie sur une quantité trentuple d'oxyde d'aluminium neutre (aotivité III selon
EMI26.1
BrOOD"1in).
Aveo du benzène et avec un mélange de benzène et d'6ther (9:1), on élue 1.830 mg d'une matière amorphe qu'on chromatographie à nouveau sur une quantité soixante fois plus grande d'oxyde d'aluminium neutre (activité III). Dana ce cas, on obtient, avec un mélange de benzène et d'éther (9:1), 1.015 mg d'une matière cristalline qui, après avoir
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été roorictalliede & deux reprises dans un mélange d'ao6tone et d'éther de pétrole, fond z1 165-167 (800 mg) et présente un pouvoir rotatoire spécifique ,"a",7D 105 il* ( # 0,56).
Dans le spectre ultra-violet 8 xmax a 232 m)i ( e - 9.000).
Dans le spectre infra-rouge .1.1 . 3.600, 1.6?4, 1.617 0%71- On est en présence d'un mélange constitué par 85 % de 3-cxa4p, 5po'do-1?p-h'dro1?amétbl-dl-aadros tene et par 15 % de 3-oxo-4ac, 5a-oyda-1?pydroy-1Qambtll 1aadrostène. Les fractions éthérées obtenues à partir des deux comatos amme8 fournissent en retour, après r,or11- tellisation à une reprise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, 5,3 g de matière de départ inchangée.
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
On irradie pendant 46 heures 700 mg du mélange
EMI27.2
ci-dessus dans 200 o%3 de dioxanne. On évapore ensuite la
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solution sous vide.
En reprécipitant à deux reprises, le produit brut cristallin, on obtient 458 mg du A -3,6-dioxo-
EMI27.4
17#-méth1l-17P-droX;Y-A-Dor-B-homo-andr08tène qui fond à 126-128 et présente un pouvoir rotatoire spécifique /"a¯7D # + 79<8* (o # 0,49). Dans le spectre ultra-violet s # 239 mu ( e a 8.200 ) et 311 ( e - 6.700 ). Dans le spectre infra-rouge SZJ - 3.610, 1.761, 1.708 cl .
EMI27.5
EXEMPLE 18 Dans les conditions qui sont indiquées dans
EMI27.6
l'exemple 4, on obtient à partir du bis-méthylène-diozy- composé de la prédnioolonop en passant par le cc,5a- ou le 4P,5p-orardo-oompoeé correspondant, préparé suivant les indications de l'exemple 1, le 17,20t20,21-bis-mcthylene- dioxy-compos6 du -3,6,20-trioxo-llp,17<x,l-trlhydroxy-A- nor-B-homo-pl"sn6n8.
Après hydrolyse, oe composé fournit à l'état libre le Al¯,,6,0-trioxo-ll,17#,21-trih1droX1- A-nor-B-homo-pr6gnêne.
D'une manière analogue, l'irradiation du A1-3-0xo- tac,5a-oxydo-1? -aodboxy-lg-aor-androet8ne et du à -3-oxo- 4p,5P-oxydo.%coxy-19*'nor-androatone décrits dans l'exemple 16 fournit le Al.3,6-d10xo-17P-a06toxY-A-nor-B-homo-lg-DOr- androstène.
<Desc/Clms Page number 28>
EXEMPLE 19 -----
Dans 10 cm3 d'aoide acétique glacial saturé d'aoide chlorhydrique, on dissout 200 mg de 3,6-dioxo-17P-
EMI28.1
acétoxy-à-nor-B-h'ozo-=droot=e et ajoute 2 car de môthyl- mercaptan. Au bout de 48 heures , on traite, ce qui fait qu'on obtient, avec un rendement pratiquement quantatif,
EMI28.2
le 3(5)-m3tbyimeraapto-6-oxo-13-aoéto-A-nor-& homo- audrostène qui fond à 166-167 et présente un pouvoir rotatoire spécifique #D . + 1240 ( 0 . 0,67). Dans le spectre ultra-violet : s J 319 mu (log e - 4,02). Dana le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) <2/ * 1.720, 1.624>, 1.255 az7l.
Par une désuif uratioa réductrice arec du nickel Raney, le composé fournit le 6-oxoiQa-aa6to A-nor-B-homo-androstane qui fond à 114-115 et présente un pouvoir rotatoire spécifique -#D . + 1150 ( o # 0,67). Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) s4/m 1,72>0 1.692, 1.255 cm"1. Par une hydrolyse subséquente, ce compote peut être transformé en le 6-oxo-17a-hydroxy-A-nor-B-homo- androstane connu qui fond à 160-1610 et présente un pouvoir rotatoire op6ofique #¯7D . + 1410 ( c - 0861)1 EXEMPLE 20
EMI28.3
Dans 20 om' de benzène, on hydrogène 250 as de 1'g 3-oxo-6,1-diaoGtoxy-A-aor-H-homo-anàroetadièae aveo 2,0 ma d'un charbon à 5 % de palladium. L'absorption diby. drogène est de 25 cm3 en 20 minutes.
Après avoir débarrassé
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la solution du catalyseur, on l'évapore sous vide et chromato- graphie le résidu sur 7 g d'oxyde d'aluminium acide (activité II). Avec un mélange d'hexane et de benzène (1:1), on isole 85 mg de cristaux qui, après avoir été recristallisés à deux reprises dans un mélange d'éther et de pentane et avoir été sublimés sous un vide poussé, fondent à 139-140 et présen- tent un pouvoir rotatoire spécifique [a]D-- 112 (c- 0,49). Le produit est constitué par du 3-oxo-17ss-acétoxy- A-nor-B-homo-androstane pur.
EXEMPLE 21
En présence de 150 mg d'un charbon à 5 % de palla- dium dans 5 om3 de benzène, on hydrogène 150 mg de A-3-oxo- 6,17ss-diacétoxy-A-nor-B-homo-androstène. Il en résulte un mélange qu'on ohromatographie sur 5 g d'oxyde d'aluminium acide (activité II). Avec un mélange d'hexane et de benzène (1:1), on obtient dans ce cas 50 mg de 3-oxo-17ss-acétoxy-A- nor-B-homo-androstène qu'on reoristallise à deux reprises dans un mélange d'éther et de pentane et qu'on sublime sous un vide poussé le composé fond à 139-140* et présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]D- -116* (c- 0,43).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) : #max" 1.727, 1.258 cm-1. Le composé est identique au produit décrit dans l'exemple 20.
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EXEMPLE 22
Dans une solution m6thanolique saturée d'hydroxyde de potassium, on abandonne pendant 48 heures, à la température ambiante, 10 mg de 3-oxo-17r-acétoxy-A-nor-B-homo-androstane.
Après le traitement,il en résulte 8 mg de 3-oxo-170-hydroxy- A-nor-B-homo-androstane qui, après avoir été recristallisé à quatre reprises dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 129-130 . Dans le spectre infra-rouge (dans le chlofoforme): #max- 3.620, 1.725 cm-1.
EXEMPLE 23
Aveo une lampe basse-pression, in irradie pendant 72 heures (température : 26 à 29 ) 1,5 g de #1-3,20-dioxo- 4,5-oxydo-17Ó-acétoxy-prégnène dans 500 car de dioxanne, puis évapore ensuite la solution sous vide. On dissout le résidu dans 50 cm3 d'alcool, dilue avec 150 cm3 d'éther et extrait dons l'entonnoir séparateur aveo 10 om 3 d'une solu- tion glaoée à 10 % d'hydroxyde de sodium dans 50 cm3 d'eau.
Après avoir extrait jusqu'à épuisement aveo la solution d'hydroxyde de sodium, on réunit les extrait alcalins et les acidifie avec de l'acide ohlorhydrique dilué, ce qui fait qu'on obtient a l'état brut 850 mg de #1-3,6,20-triioxo-17Ó- aoétoxy-A-nor-B-homo-prégnène . Après cristallisation dans un mélange de ohloruro de méthylène et d'éther, le composé pur fond à 198-199 et présente un pouvoir rotatoire spéci-
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EMI31.1
tique C#JD . + 760 (0 a 0,9'5). Dans un chromatogramme en couche mince [système 9 mélange de benzène et de méthanol (9:1)], on peut voir une seule taohe.
La fraction ne réagissant pas sur la solution d'hydroxyde de sodium est de 0,5 g et elle est constituée par de la matière de départ inchangée.
La substance de départ peut être préparée comme suit :
Dans 100 om3 de chlorure de méthylène et 300 cm3
EMI31.2
de méthanol, on dissout 10 g de 4-3,20-dioxol7ac-aoéCo prégnène, ajoute goutte-à-goutte, à C , 60 car d'eau oxygénée à 30 % et 20 cm3 d'une solution à 10 % d'hydroxyd de sodium, puis agite pendant 27 heures à 0 . On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, puis extrait au chlorure de méthylène et à l'éther. Après avoir lavé à neutralité, avoir séché et avoir évaporé sous vide, on
EMI31.3
obtient à l'état brut 9 g de 3,i20-dioxo-17a-aoétoxy-4,5- oxydo-prégnane qu'on utilise sans autre purification pour le stade suivant.
Dans 75 car d'alcool amylique tertiaire, on
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dissout 5,16 g de 2,20-dioxo-17a-acétoxy-4>,5-oxydo-prégnane brut. Après avoir ajouté 2,5 cm3 d'acide acétique glacial et 0,5 g de mercure, on chauffe à l'ébullition et, tout en agitant bien, ajoute une solution de 2,5 g de dioxyde de sélénium dans 32 cm3 d'alcool amylique tertiaire. Au bout
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de 14 heures, on refroidit, sépare par essorage sur une couche de norite et évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et lave successivement avec une solution a 10 % d'iodure de potassium$ avec une solution à 20 % de thiosulfate de sodium, avec une solution à 10 % de carbonate de sodium et avec de l'eau.
Après évapora-
EMI32.1
tion du solvant, on obtient à l'état brut 5,78 a de A -5,20- dioxo-4,5-orydo-17a-aaétopr-pr8gabne qui, après filtration sur de l'oxyde d'aluminium (activité II) et cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 203-212 .
EXEMPLE 24 --------
EMI32.2
En présence d'un gramme d'un charbon à 3 % de palla- dium dans 100 em3 de benzène, on hydrogène un gramme de Al- 3,6,20-trioxo-l7ac..esétor-A-nor-8-homo-p^égnbae. iprbs absorp- tion de la quantité d'hydrogène calculée pour une mole, on filtre le catalyseur et l'évapore. Le résidu est constitué
EMI32.3
par le 3,6,20-trioxo-1?a-aobtoxy-aaorH-homopr6gaene qui, après cristallisation dans de l'éther, fond à 221-22.' et présente un pouvoir rotatoire opétitique -#D . + 2 (c- 0,164).
D'une manière analogue, on réduit le A -3,6-dioxo-
EMI32.4
17a-aéthyl-17P--hydroxy-A-nor-B-homo-androstène décrit dans l'exemple 17 en le 3 6-dioxo-17a-mêthyl-170-hydroxy-A-nor- B-hono-ozdrontane qui fond à 158-160* et présente un pouvoir rotatoire spécifique -#D . + 34 (o a 0,921).
<Desc/Clms Page number 33>
EXEMPLE 25 ----------
EMI33.1
Aveo une lampe baooe-prel3810n, on irradie (tempé- rature 26 à 30') pendant 72 heures 4815 g de A1-3-oxo- 4,5.os9doia-mbthyi-1?p-aoétoYy-androstaae dans 500 car de dioxanne, puis traite suivant les indications données dans
EMI33.2
l'exemple 23.
La. fraction soluble dans la solution d'hydroxyde de sodium est de 3,63 g dt elle est constituée par le l-3,6- dioxo-17a-méthyl-17P-acétoxy-A-nor-B-homo-aa4roet6ne qui, après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 206-210'.
En procédant à une réduction catalytique du pro- duit oi-dessus dans une solution benzénique, on prénom*
EMI33.3
d'un charbon A 5 % de palladium, on obtient le ',6-41olo- iQa..méth;liQ3-aoéto-A-nor-B-homoandrostaae.
La substance de départ utilisée pour l'irradiation peut être préparée comme suit
Avec une solution alcaline d'eau oxygénée, on oxyde suivant les indications données dans l'exemple 23 du
EMI33.4
4-3-oxo-1Qa-m3thyl-lp-ac6toaadrostène pour obtenir le 3-oxo-4,5.-odo-i?a-m6tbyl-lp-aoétoy-androAtane (fondant à 119-1219 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane) qu'on déshydrogène ensuite en A -3-oxo-4,9- oxydo-17a-méthyl-17p-aoétoxy-androstène à l'aide de dioxyde de sélénium.
<Desc/Clms Page number 34>
EXEMPLE 26 ----------- Avec une lompe basse-pression, on irradie (tempé-
EMI34.1
rature t 27 à 30 ) pendant 70 heures 3 g de A1-5-oxo-4,5- oxydo-2Op-acétoxy-prôgnône dans 500 om3 de dioxanne, puis traite suivant les Indications données dans l'exemple 23. La fraction soluble dans la solution d'hydroxyde de sodium
EMI34.2
fournit 2,16 g de à -3,6-dioxo-20|3-aoétoxy-À-nor-B-homo- prégnène qui, après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'ôther, fond à 161-163* et présente
EMI34.3
un pouvoir rotatoire Spécifique -#.7 . + 1344 (0 m 0,511 dans le chloroforme), On récupère encore à côte 550 mg de la matière de départ.
La substance de départ ci-dessus peut être obtenue comme suit :
Suivant les indications données de l'exemple 23, on oxyde avec une solution alcaline d'eau oxygénée le #4-3-
EMI34.4
oxo-2O(3-nydroxy-prégnène fondant à 167-17008 traite le produit brut obtenu par un mélange d'anhydride acétique et de pyridine, puis déshydrogéné le 3-oxo-4,5-oxydo-20p-aoétoxy-prégnane 6- l'aide de dioxyde de sélénium en ol-3-0:04,5-odo-20p- acétoxy-prégnône.
EXEMPLE 27
EMI34.5
Dans 50 om3 d'une solution udthanolique saturée de oarbonate de potassium, on fait bouillir pendant 32 heures, $ou atmosphère d'azote, 2 g de 61-3,6--dioxo- P--aodto]W-À-
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
aor-8-homo-prégaène, puis traite suivant les indication* données dans l'exemple 11, oe qui fait qu'on obtient à l'état brut 1,74 g du l3, 6-dioxo-20p-hrdro-6-nor-8-homo- prégnène qui, après recristallisation dana un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 148-149 et présente un pouvoir rotatoire spécifique -"-7 . - 59 (o # 00937)-
EXEMPLE 28
Dans 200 cm3 de benzène et en présence de 800 mg d'un charbon à 5 % de palladium, on hydrogène 800 mg de #1-
EMI35.2
3,6-dioxo-20p-hydroxy-A-nor-B-homo-prégnène.
Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour une mole, on sépare le catalyseur par filtration et évapore le filtrat sous vide.
EMI35.3
Le 3,6-àioxo-20-.hdroxy-a-nor-H-homo-prégaans obtenu après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane fond à 117-118 .
EXEMPLE 29
EMI35.4
¯--...-..
Avec une lampe basse-pression (température :26 à 29 ), on irradie pendant 72 heures 1,5 g de la laotone du
EMI35.5
el-3-oxo-4,5-ox9do-17p-hydroy-17a-(poarboxJ-éthyl)-aadroe- tène dans 500 car de dioxanno, évapore ensuite la solution sous vide, puis traite comme dans l'exemple 23.
L'extrait obtenu avec la solution d'hydroxyde de sodium est constitué
EMI35.6
par la lactone du dl.-3,6-dioxo-17P-hydroxy-1?a-(P-carboxy- étb;yl)-A-nor-B-homo-androet6no , après oristallioation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, il fond à 185-
EMI35.7
186 et présente un pouvoir rotatoire spécifique /5¯7D - * 859
<Desc/Clms Page number 36>
Par hydrogénation oatalytique de ce composé sui- vant les indications données dans l'exemple 6, on obtient
EMI36.1
la laotone du 3#6-dioxo-17p-tqdroxy-l?a-(e-oarboxy-6tb7l)m A-nor-B-homo-andLrostaiLe qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 193- 194'. Les A-nor-B-homo-atéroides obtenue ont également un effet diurétique et présentent un effet anti-aldoat6roDique.
La substance de départ peut être obtenue à partir de la laotone du ..3-oxo-1?p-hyàrozy-1?c-(paarboxy-th'l- androatene, par oxydation aveo de l'eau oxygénée et deahydro- génation subséquente suivant les indications données dace l'exemple 23.
EXEMPLE 30
EMI36.2
L'irradiation du i-3,20-dioxo-4,5-oxJdo-prgaans suivant les indications données dans les exemples précédents fournit le 13,620-trioxo-A-nor-8-homo-pr6gabae qui, lors de la réduction catalytique de la double liaison en position 1,2, fournit le 3,6,20-trioso--nor-8-hamo-prégaine.
La substance de départ oi-dessus peut être obteaue à partir de la progestérones par époxydation et 46sI'- nation au dioxyde de sélénium suivant l'exemple 23.
EMI36.3
EYE14PLE 31
Lors de l'irradiation des substance$ de départ qui sont indiquées oi-après nous A et sont obtenues suivant
EMI36.4
l'exemple 23 à partir des -3-oétoaes oorrespondantes, on obtient les produite d'irradiation qui sont indiqués sous B: :
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
A.
Substances de départ B* Produits d'Irradiation 1-dbhydro-4,5-oxydo- l-déhydro-6-oxo-A-nor- testololactone B-homo-t8stololQotone l-3-cxo-4, 5-oxydo- A1 , 6-dioxo-A-nor-B- oholestane homo-chlolestbne fondant A 97 (dans le pentane) pl-3ozo-4,5-odo- A 1 -3,6-dioxo-A-nor-B- wpirojtèno homo-spirostène
EMI37.2
EXEMPLE 32 Si l'on irradie et traite, suivant les Indication
EMI37.3
tonnées dans l'exemple 23, une solution de 1,5 g de Ai-3,20dioxo-4,5-oxydo-17a-caproyloxy-prégnène dans 500 om3 d e dioxaane, on obtient alors A partir du produit réactionnel,
EMI37.4
par extraction aveo une solution diluée glaoée d'hydroxyde de sodium et par acidification de l'extrait avec de l'acide
EMI37.5
chlorhydrique, le l-3,6,20-trioxo-l9ac-caproylosy-Ancr-8- homo-prggaène .
EMI37.6
D'une manière analogue, on peut transformer, le
EMI37.7
1-3,20-dioxo-4,5-oxydo-la-mbtlyl-prégngne en le l-3,620- tri.oxo19a-métbyi-A-nor-H-homo-prbgaàne.
EMI37.8
Les substances de départ sont obtenues en partant
EMI37.9
du À-3,20-dloxo-17a-oaproyloxy-prégnène ou du 64¯,,20-410XO- ia-mcSthyi-pr6gaèae, par oxydation à l'aide d'eau oxygénée,
EMI37.10
suivie d'une déshydrogénation au dioxyde de sélénium suivant les indications données dans l'exemple 23.
<Desc/Clms Page number 38>
EMI38.1
EXEMPLE 39 Oomme dans l'exemple 23t on irradie 1,5 a de el-3- 0:0-4,..oxydo-?a-m6thyl-17p-acétoxy-aadrootans dans 500 car de dioxanne, ce qui fait qu'on obtient le 1-3iozo-?a a métbyl-1?p-aoétoxy-A-nor-8-homo-aadroet8ae..
D'une manière analggue, on transforme le A1-5-oxo- 4,5-owo-?a,l?a-dimétlyl-1?p-hydr.oxy-aadrostène en le 41.
3, 6-dioxo-7Acj,1?a-diméthyl-1?p-lydroxy-A-nor-H-homo-aadrostène Le 1^3-.oxo-4,5-oxdo-?a-mathyl1?p-aaétaxJr- androstène et le 1.3-oxo.-4, 5..oxydo-?a,1?a-dimétlyl-1?p- b,ydroxy-androst&ne sont par exemple obtenus en faisant réagir respectivement sur de l'acide porbonzolque# suivant les indications données dans l'exemple 1, du 1'-3-oxo-?a-métll 17p-acétoxy-anclrostadiène et du A1#*-3-oxo-7a,17a-diméthyl- 17P-hydxoxy-androatadiène .
EXEL1PLE 4 Lors de l'hydrogénation catal7t1que., suiTant le*
EMI38.2
indications données dans l'exemple 6, on obtient, à partir des composés indiquée sous A, les produite d'hydrogénation
EMI38.3
qui sont décrits sous B t
<Desc/Clms Page number 39>
EMI39.1
Bubstances de départ B.
Produits d'hydrogénation Ol-3,6,20-trioxo- 3,6, 20-trloxo-17a- 17a-oaproyloxy-A-nor- caproyloxy-A-nor-B-homo- B-homo-prègnène prognane 1..5,6 20-trioxo- 3,6,20-trioxo-17a-métbil- 17K-môthyl-A-nor- A-aor-B-homo-prdgnane 8-homo-prégnaae 6 1 -',6-d1oxo-7na- 3 6-d1oxo-7aa-mth1l- méthyl-17p-aaétoxy- 17P-ac6toxy-A-nor-B-hoao- A-nor-B-homo-ûndroatôn androstaD8 -3 6-diaxa-arx,l?a- 3 6-diaxa- aa 17a- dim4thyl-17p-hydroxy- dinéthyl-17P-nydroxy- A-nor-B-homo-androstène A-nor-B-homo-androetans EXEMPLE 35 mmm
EMI39.2
Suivant les indications de l'exemple 23, on irradie
EMI39.3
et traite 1,5 s de pl-3, 20-dioxo-4, 5-ordo-llp,1?a-dildsoqr- 21-aoétoxy-prégnène, oe qui fait qu'on obtient le l-3,620.
trloxo-HPi 17a-dlh7drox7-21-aoétox7-A-nor-B-homo->prégnène et,
EMI39.4
par hydrolyse partielle pendant l'extraction avec la solu-
EMI39.5
tion d'hydroxyde de sodium, le Al¯3,6,0-trioxo-llP,17a,2l- trib7droxy-A-nor-B-homo-prégnène qui s'est formé à partir
EMI39.6
de oe composé.
Suivant les indications données dans l'exemple 6, les produits d'irradiation décrite peuvent, par hydrogénation
EMI39.7
catalytique, être transformés en le 3,6,20-triozo-11P,17a- dibydroxy-21-acétoxy-A-nor-B-homo-prégnane et en le 3,6,20- trioxo-llp , 17a, 21-trlhydroxy-A-nor-B-homo-prégnane
EMI39.8
La substance de départ utilisée ci-dessus est
EMI39.9
obtenue à partir du A IS4.3,.0-dioxo-11017a-dibydroe-21.
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
aoétoxy-prégnadiène, par réaction sur de l'acide perben801que suivant les indications données dans l'exemple 1.
EXEMPLE 36
EMI40.2
...------..- Dans une solution d'acide perbensoïque dans 100 cm3 de chloroforme (45 mg/cm), on laisse reposer pen- dant 7 jours à la température ambiante, dans l'obscurité,
EMI40.3
1,8 g du 1?,20;20,21-bis-méthylènedioxr-dériv de la prédni- solone. On dilue ensuite la solution réactionnelle aveo de l'éther et lave successivement avec une solution aqueuse d'iodure de potassium et avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, aveo de l'eau, aveo une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau aveo de l'eau. Après évaporation, on obtient 1,4 g d'un mélange renfermant le
EMI40.4
17,2Ot2O,21-bis-aéthylènedioxy-dérivé de la wa,5a- et de la 4p,5p-oxydo-pr4dnisolone.
Avec une lampe 1 mercure basae-pression, on irradie pendant 14 heures 1,4 g du mélange ci-dessus dans 170 em3 de dioxaine. Après avoir traité suivant les indri- cations données dans l'exemple 23, on obtientf+0 mg du l6$2Oi2Op2l-bie-mith7lènedioxy-dérivé du di-3,ô,20-trioco- lip,17a,21-trihydroxy-A-nor-B-homo-prégnène qui, après filtration sur du gel de silice, décoloration aveo du noir animal et cristallisation dans un mélange d'acétone et
EMI40.5
d'éther defpétrole, fond à 210-230 en se décomposant et
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
présente un pouvoir rotatoire spécifique La 7 . -7e D (0 .0,7). Dans le spectre ultra-violet :7 236 et 310 m ( #- 8. 000 et 6.080).
EXEMPLE 37 -----
1. 000 comprimés renfermant chacun 5 mg de substance active.
Composants
EMI41.2
3,6,20-trioxo-17P-acéoxy-
EMI41.3
<tb> A-nor-B-homo-prégnane <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 70,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> froment <SEP> 40,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> Mirant <SEP> 15,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,7 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 6,3 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> 140,0 <SEP> g
<tb>
Préparation :
Pour obtenir une magne légèrement plastique , on humecte le mélange de la substance active, du lactose et de l'amidon de froment avec une solution à 10 % de gélatine.
On granule la masse obtenue d'une manière connue et, après séohage à 40 , l'amène par tamisage à la grosseur de grain usuelle. A la granulation séchée, on ajoute l'amidon de Marante, le stéarate de magnésium et le talo, mélange, puis -fabrique à la presse, avec le mélange obtenu, des comprimés d'un diamètre de 7 mm.
<Desc/Clms Page number 42>
EXEMPLE 38 ----------
1. 000 comprima renfermant chacun un milligramme de substance active. composante
EMI42.1
A -3,6 20-trioxo-17p-acétoxyA-nor-L-homo-pr6snene 1,0 g
EMI42.2
<tb> Lactose <SEP> 53,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> froment <SEP> 39,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 5,2 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> 100,0 <SEP> g
<tb>
préparation : Comme décrit dans l'exemple 37'
EXEMPLE 39
1.000 comprimée renfermant chacun un milligramme de substance active.
EMI42.3
9om1)oJan 1
EMI42.4
A'-3 < 6-dioxo-17a-méthyl-17p- h1drox-A-nor-B-homo-8n4roat'nl 1,0 g
EMI42.5
<tb> Laotoee <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Acide <SEP> silicique <SEP> colloïdal
<tb> renfermant <SEP> de <SEP> l'amidon <SEP> hydrolyse <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> froment <SEP> 20,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> Marante <SEP> 9,0 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,7 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 4,3 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
Préparation t Comme décrit dans l'exemple 371 EXEMPLE 40
De la manière décrite dans les exemples 37 à 39, on peut fabriquer des comprimas renfermant chacun 25 mg
EMI43.2
de la lactone du -3,6-dioxo-17P-hydroxy-17c.-(P-ccrboxy- 6tb.yl)
-A--éor-B-homo-androstène ou renfermant de un à 5 mg des substances actives décrites dans les exezlples cui suivent.
EXEMPLE 41
EMI43.3
1.000 linaueta reuformant ohneun un oslligramae de substqnoe active. COISpO0IiJI.ßI:
EMI43.4
1-3620-trioxn-l1p,17ai21- trihydroxy-A-nor-B-homo-prégnène 1 g .
EMI43.5
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> 229 <SEP> g
<tb>
<tb> loidel <SEP> stéarique <SEP> 3 <SEP> g
<tb>
<tb> Talc <SEP> 17 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> 350 <SEP> g <SEP>
<tb>
Préparation
On humecte le mélange de la substance activent du lactose avec une solution aquouse de saccharose et granule d'une manière usuelle. Après séchage, on mélange la granula- tion, aprèa tamisage, avec l'acide stéarique et le talc et fabrique à la presse des linguets.
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
EXEMMJB 42 100 poules huileuses '1'II8Dt chacune 25 ne da nb8tuoo active par oentiaètre aube.
OO.DOO8Dt 1 3, 6-dioco1Qp-so étoqr- t-nor-i3-homo-androstarne z 5 8 Alcool b8nz;J11que 10 oa3 Huile de téeMMt 90 et? pr'J)U'8t10D
EMI44.2
On dissout la substance activa dans l'alcool
EMI44.3
-'''''4 et dilue la eolutioo it<< avao te l'huile de *dame atàriliedo à chaud, pue est es poules un oea- timètrs cube oh4qu" fois de cette solution renfermant les composante dans la proportion quantitative i"lqu6o ci- desoust puis etérillea les ampoules à 1608 pendant une
EMI44.4
heure et demie.
EMI44.5
EXEMPLE 43 100 ampoules huileuses renfermât obaouna 10 mg di'substance active par centimètre oube.
Ooapoahnta 1 A l -'.6-41ozo-17-.a'toX7- -aor-B-homo-aadrost8ae 1, 0 1 Huile de wéeame neutre stérilisée 100 ca3
<Desc/Clms Page number 45>
Préparation Dans un ballon d'une capacité de 100 cm3, on dissout la substanoe active dans 5 à 10 on* d'acétone pure et évapore l'acétone.
On dissout le résidu dans de l'huile de sésame
EMI45.1
ttérilitôt par un chauffage de deux heures à 180108 puis filtre la-solution à travers un entonnoir filtrant en verre fritte. Avec le filtrat, on remplit des ampoules d'un centi-
EMI45.2
mètre oube qu'on stérilise par un chauffage d'une heure et demie à 160 .
EXEMPLE 44
De la manière décrite dans les exemples 42 et 43, on peut préparer des ampoulée huileuses renfermant chacune
EMI45.3
de 10 à 2 mg de A -5-oxo-6,17P-diaeétoxy-A-nor-B-homo- androutauone, de et-3,ioxo-13-acéto-19-aor-A-aor- 9-homo-as.rootaae, ae 61-3,6,20-triôxo-l?a-caproyloxy-à-=rB-homo-prignène ou de 36-dipxo-7a-mthyl-17p-aoétoxy-A-' nor-B-bono-androstane.