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00nad.1 'non. 8.
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La présent* invention ## rapporte .. des oaa-,9-din- 3-on*s, à Ge. procédés pour les préparer t à des compositions phar- sacautiques les contenant.
Les aoaa-,9-sli-3-ones de la présente tnTention sont
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représentées par la formule
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où 81 est un groupe n-alkyle de 1 à 4 atout$ de carbone, X est un groupe carbonyle, hydroxyméthylènep alkylènealoxymdthylènei aC11017- Bùtnylona ou alkylhyuroxyméthylène, et Y est un groupe méthylène ou éthylène, X étant un groupe acyloxymétnylène supérieur quand H1 est
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un groupe méthyle et Q un croupe méthylène, et A étant un groupe
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alkylhydroxymétnylène saturé quand ttl est un groupe propyle.
L'expression "groupe alkyle" tola:,,u'elle est utilisé* d'une manière gntrale dons le présent mémoire désigna les groupes alicyle substitués ou non. Ainsi, un groupe alkyle peut être un garou- pe en chaîne droite ou maillée substitué ou non. li 1 est de préfé- ronce un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, wand 1 est un groupe alk)'lhyarox)'métn.yUno, le groupe alkyle peut être un groupe ftlky18
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saturé ou non Nature (saur quand h eat D-propyle, le groupe alkyle
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de A étant alors saturé) par exemple un groupe al-tnyle, éthyle, éthynyle, -propyle, isopropyle, 1-propynyle ou -butyloi ce groupe alkyle contient de préférence moins de 5 atomes de carbone.
Quand X est un groupe alkylènedioxyméthylène, il est ae préférence un grou- pe 4tn,.lènedlo:t)'mH}\yln; quant! A est un groupe acyloxyaithylènep il est de préférence un groupe acyloxyméthylène supérieur, c'ost-à-
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dire dérivant a'un groupe acyle d'au moins 0 atomes de carbone; les
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groupes particulièrement appropriés sont lea groupes -4êcanoyle, D-undéoénoyle, P-cyclopentylpropionyle et p-paenylpropionyle.
Certains composés particulièrement Intéressants de
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l'invention sont les suivants!
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- la L-tiomo-oestra-l,,y-ditn-3,17a-cione - la l-Homo-oeatra-<,-dièn-l7ap-ol-:.cne - la 13p-éthrlgona-t,9-dièn-l'lp-ol-3-one - la 17p-(3'-fnénylpropionoxy)-oeatra-4t9-dien-J-one - la lj-6thyl-l'l!-(3-phén,ylpropionoxy)-gona-4,9-dièn3-one - la 1?a-métryl-ljp -pylgona-4,9-aièn-1?p-ol-3-ane - la l3p,l?a-diéthrlgona-4,9-dièn-1?p-ol-3-one - la lp,l'la-diéayl-y-homogona-6,9-ci:
èn-1?p-ol-3-ons
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Dana un proche ae préparation d'une gOn&d1'none de l'invention, un composé ce structure (II)
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où R1, X et Q ont les significations qui leur ont été données plus haut, un des substituanta X et Z est un atome de brome, de chlore ou un groupe hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène, est
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transformé par 4hydrohalogat1on ou par déshydratation pour donner ! le compose correspondant comportant une liaison 9,10-éthylénlque*
Dans un procédé de ce genre, le produit de départ est un composé de structure (11) où X est un atome d'hydrogène 9a et Z est un atome de brome 10ss, et on fait une déhydrobromuration Cette déhydrobromuration peut être effectuée en traitant le compo- se brome par une base pyridinique.
Des conditions, ménagées pour la
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déhyirobroauration sont particulièrement importantes pour réduire la quantité do produits secondaires phdnoliques formes. La déhydrobro- muration est effectuée de préférence à une température comprise entre
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20 et jU cC, et il est donc avantageux de travailler à la température ordinaire. Le degré d'avancement de la déhydrobromuration peut avantageusement être suivi en examinant le spectre d'absorption du produit dans l'ultraviolet.
Pratiquement, il est avantageux de former le composé
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100-brozo 1n jjjtfu à partir de la 5aolOp-dibromogonan-3-one corres- pondante qui peut être formée elle-même 10 par adaition ce brome sur la liaison éthylénique de la gon5(lU)-n-3ne corres- pondante. Le bromhydrate de perbromure de pyridine est un réactif efficace pour cette bromuration, et la bromaration peut être réali-
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sée simplement en dissolvant la gon-5(10)-én-3-one dans de la pyri- aine et en ajoutant le réactif de bromuration. Cette bromuration est exécutée de préférence à 0 C ou en dessous, surtout ai le com- posé 5,10-dibromo doit être isolé.
A la lin de la bromuration, la déhydrobromuration est exécutée simplement en chauffant le mélange de réaction, et la gona-4,9-dién-3-one désirée peut être Isolée à partir du mélange de réaction. Le composé intermédiaire dibromo, et dans de nombreux cas le composé monobromo, peuvent être isolés avant la déhydrobromuration, si on le désire. D'autres agents de bromura- tion qui peuvent être utilisés sont le brome liquide, le perbromure de bromure de phényltriméthylammonium; et la bromuratlon peut se faire dans d'autres solvants, par exemple le tétrachlorure de carbo- ne.
D'autres bases pyridiniques convenant pour la déhydrobromuration sont les pyridines substituées, comme les picolines. un peut prépa- rer de la même manière un produit de départ 5,10-dichloré qui peut tire transformé par l'Intermédiaire du composé lu-chloro. buivant une seconde variante du procédé principal décrit ci-dessus, le produit de départ est un composé de structure (II) dans lequel X est un groupe hyaroxy et x est un atome d'hydrogène, et la déshydratation est effectuée en pratique à l'aide d'un cataly- tour approprié.
La déshydratation peut être réalisée par chauffage modéré du composé 9-hydroxy en solution en présence d'un alde sul- tonique organique, par exemple l'acide p-toluéne sulfonlque, ou en présence d'une quantité catalytique d'iode) des solvants appropriés sont le benzène et le toluène.
Buivant un autre procédé de l'invention, un composé de structure (1) est obtenu par hydrolyse d'un composé correspondant de structure (!IL)
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oh ale 1 et y ont les significations qui leur ont été donnât précé- dament et W est un groupe dlalkoxy, ou un groupe alkylamino testai re associé à une liaison 3,4-éthylénique Quand W est un groupe alalkoxy, le produit de départ est un 3-c8talf il représente de préférence un groupe alkylbne<110X1, en particulier un groupe étnylènedioxy. uand W est un groupe alkyl-
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amino tertiaire, le substituant en position 3 est de préférence un
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groupe dlalkylaalno, par exemple un groupe U-pyrrolldyle.
Les pro- duite de départ pour cprac6db par hydrolyse peuvent Itre obtenus en protégeant le groupe 3-cetonique d'une 409-dibn-3-one par citalité- tion ou par formation d'une inminop en utilisant un composé dans lequel le groupe X final araire nOs pas encore été formé* Les procé- ! dès clâà3l4ues de égalisation, coaae une réaction avec l'éthylène glycol en présente d'acide ±- toluène sulfonlque peuvent itre utili- ses pour former le groupe J-cittl,, et de la mine manière on peut
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utiliser les procédés classiques pour la préparation d'un groupe
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mam1n..
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L'hydrolyse du groupe W peut être faite simplement en
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traitant le produit de départ au solution dans un solvant organique approprié par un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et en Isolant le produit lorsque le groupe cital ou le groupe énaal-
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ne a été hydrolysée
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Dans un autre procédé de l'invention, un composé de atru ture (I) où X est un groupe carbonyle peut Stre obtenu par oxydation du composé correspondant où X est un groupe b1droXTA'thJlèDe. Cette
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oxydation peut 8tre exécutée à l'aide d'acide chromique ou d'un réactif d'Oppenauer cornu* l'isopropylate d'aluminium.
L'Invention concerne également le procédé inverse, dans lequel un compo 4 de
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structure (I) où A est un groupe hydroxym4th²lone est obtenu par réduction sélective au composé correspondant où A est un groupe
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carbonyle: à cet effet on utilise un réactif réduisant séleetivetaent !
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le groupe 17-cétonique, par execplo un borohydrure.
L'invention concerne la préparation d'un composa de structure (1) où X ost un groupe acyloxyr6thyltne, suivant lequel le composé correspondant où A est un groupe hydroxyléthylène est estérifié par vn agent d'acylation. L'estérification peut être effee-j tuée par un agent d'acylation convenable quelconque, par exeaple
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un anhydride d'acide, un nalogénure a9aclte, ou l'ester de l'acide d'acylation avec un alcool Inférieurs les réactifs sont réunis dans un solvant approprié et chauffés, si nécessaire.
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!Jans le produit d'une aJDU1bo totale sans dédoublement, j les composés de l'invention sont obtenus sous la force de raclâtes
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des énantiomorphes 13p et 13a.
La prEpnrHtion des produits de départ pour le procédé de bromuration dontiLuJtiait centon plus naut, est décrite dans les brevets belges 608. >7u et 023,844 et dans le brevet de tceae date de la demanderesse intitulé 'cétones stéroïdes*. La préparation d'au- tres produits de départ est Illustrée dans les exemples ci-dessous.
Les composés de la présente invention sont intéressants
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comme agents pharmaceutiques ayant des propriétés nnaboliçues, progestationnelles ou d'autres propriétés utiles des horaones stérol- des, certains d'entre eux étant actifs après administration orale, ou constituent des intermédiaires pour ces agents pharmaceutiques
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après transformation par des procédés d'hydrolyse, d'estérlflcatlon, d'oxydation ou de réduction en position 17.
Ainsi, la (#J-u-hoao-oestra-4,9-aièn-3,17a-alone et la (f)-L-homo-oestra-4,y-din-lap-ol-3-one sont de bons agents anabo-
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biquet! dont les activités anaboliques et androgènes sont utilement
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sitiiides et qui sont des 1Dte1'1llH1hI 1-'.. pion ¯ . La (1- 13-1't,ns-4,,!-alèn-l'!-ml-3-oae la )lfal3,i1--pro- py,1.ion-4,9...a1 -oJ."'-0D8 et la {+)-13ft t7u' to#Uu3t P-honogona- 4,5'.tr 17 0-3-one sont d'autres bons ag!!t$-anaboltqnoa. La ) - j, 3 , 7c:-si éttylcesa-, y-dièn-17b-ol-3-ve **t m 4 t anabolique a-ftàÇïa#tnt puissant qui pr#simtàeinè bonne sépara- t i .t t.nd"'....." diIÍè.1"'MU1 té a.nfJ.bo11,qtI #>-t"1II1sof' en 6tid no sur l'homme. w. !)-i3-éthyl- lng-(3'pnnylpropionoxy)gona-4,9-dièn-3-one est un aient anabolique à action prolongée plus puissant que le composé 13-méthylé corres- pondant.
La ()-13-thyl-17a-éthynylgona-4i9-dièn.l9-0l-3-one est un agent progestationnel t anti-oestrogène puissant.
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L'invention est illustrée par les exemples suivants dans
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lesquels les températures sont en degrés Uelziu3, les valeurs numé- riques d'absorption dans l'infrarouge (1H) se rapportent aux posi- tions des maxima en cm-1 et les valeurs numériques d'absorption bzz
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dans l'ultraviolet (Uv) se rapportent aux positions des maxima en
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m/ue les valeurs entre parenthèses désignant le coefficient d'ox- tination molaire à ces longueurs d'onde.
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EXEMPLE 1.-
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Du ()-y-homo-3-m6thoxy-oestra-2,5(Iu)-dièn-1?a-ol (point de fusion 14y-153 , 4 g) est agité pendant 1,5 heure à la
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température ordinaire sous atmosphère d'azote dans du méthanol
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(2UO cm ) contenant de l'eau (Vu cm3) ds l'alcool tiopropylique (40 cm3) et de l'acide oxalique dihydraté (5 g).
Le mélange est
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ensuite filtré et le liltrat est versé dans de la saumure et extrait à l'éther. L'évaporation des extraits lavés et sèches donne une gomme qui cristallise par trituration dans l'acétate d'éthyle*
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Après recristallisation dans l'acétate dtéthylop on obtient la (+)-L.-noi30-oestra-5(lO)-èn-17ap-ol-3-one (2,8 g), point do fusion 105-110*U.
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à 5(10)-èn-3-one (2,8 r) est ajouta en agitant, à
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du bronhyarate de perbromure de pyridine (3,2 g) dans de la pyridi-
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ne (80 en ) et l'agitation est poursuivie pendant heure 1 la tempé- rature ordinaire puis pendant 30 minutes au bain de vapeur.
Lo m11- ge refroidi est versé dans ae l'eau ('150 CJJl3) et extrait à l'étnert les extraits lavés et séchée sont évaporés et le rf1ùe3t recristal- lisé dans l'acétate d'éthyle pour donner la (+)-D-homo-oe3tra-4,9- dien-17a-ol-3-one (0,b5 g) point de fusion 13bu,5"; UV: 310
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(20.8SU).
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t:A,1:Ü" LE 2.- Le la (t)-13p-éthyl-3-m6thoxygona-2,5(lU)-dièn-1I-one (1#3 C) en suspension dans au aioxane (b coi) est ajoutée à au méthanol (100 cm3) contenant de l'acide oxalique a1hydrnté (1,9 g) et de l'eau (2U cam ), et le mélange est agité jusque obtention d'une solution limpide puis pendant lu minutes supplémentaires.
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De 1$eau est ajoutée, le produit est isolé à l'aide d'éther et re- cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour aon-
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ner la ()-S-éthylgoa-5(lU)-ène-3,1'!-dione (0,9 g), point Ce fusion
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120-12b*C. Un échantillon analytique préparé par recriatalliaation
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a un point de fusion de 12'1-128 t;; UVs pas d'absorption sélective dans la région de 200 à 300. (irouvé: C, 79,7; lis 9,15; Calculé pour C19H2b02 C, '!9, 9; as 9,15%).
Du bromhydrate de perbromure de pyridine (1,5 g) est ajouté, en agitant, à delà (;)-13-éthylgon-5(lU)-èna-3,1?-nione (1,5 g) dans de la pyridine (5u cm ), sous azote: le mélange est
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ensuite agité pendant 10 minutes à la température ordinaire puis pendant 20 minutes au bain ae vapeur. Le mélange est refroidi et
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ajouté à de l'acide chlorhydrique 2r (;OU cm3) et à de la glace pi. lée (100 g) et le produit est isolé & l'aide d'un mélange d'éther et
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de benzène. L'évaporation du solvant donne un résidu qui est rc-
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cristallisé dans lJaçétaL* û'éthyie pour donner la l!)-l-hu- oestra-4,9-diène-3,17-dione (u,5 g) point de fusion 126-128*;
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UVS 303 (2Oe2UU)s la/ 1733, lt45p 1597, 1575; (Trouvés C, ôu#)g d, 8,4. Calculé pour C19H2b02 c, 8003) b, 8,45).
EXEHPLfi 3>- Du L)-lp-éttyl-7-mitnoxygoaa-2,s(10)Iin-19p-ol (27,9 g) est aaltd avec un mdlcnge de méthanol (2 litres), d'eau (385 cat) et d'acide oxalique dihydrat6 (37,u 1) pendant 1#5 heur* à la température ordinaire, la =±lange devenant alors homogène. l> l'eau est ajoutât, le produit est isolé par un mélange d'ither et de benzène et recrlttalliii dent l'acétate dféthyle pour donner la (t)-13iJ-<thylgon-<5(10)-tn-17t>-ol-3-cn (ltf,8 g), point d fusion 1U-14± O, porté a 14'!-149'c: par reorlstalllsatlon. tre la (l) l3ti-6tiiylgon-5(10). n-17H>l>3-on (2,16 g) dans de la pyriaine (7 cas) est ajoutée à du bromhydrate de perbrosiure de pyrialne (2,4 1) dans de la pyridine (22,5 cm3).
Lo mélange est agité sous azote pendant 30 minutes à la température ordinaire et enaurfé à lu0 t; pendant 3U minutes s supplémentaires* Le mélange retr01d1 est vers4 sur de l'acide chloritydrique 2 et dé la glace pilég et lq produit est isolé à l'aide d'un mélange 4'<tn r et de bonsène. Après élimination au solvant des extraits lavis et siebda et recristellitatlon du résidu dans l'éther, on isole la L)-13p-dtüylrona-L,-dièa-l'!p-ol-3-one (1,55 1), point de fusion 147-148C.
Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène a un point de tu- sion de 152-15c, 5'vi Uvt 303 (192UO)J 1,3, lb4u,, l012, 15781 (trouvés C, 79,8; tus, 9,3; calculé pour CI9a2602 C' 7907j ai V,15 l'F?iPLE L. - ue la (t)-lp,l?n-ai6thlrigon-i(lu)-ta-1?p-oi-9-one (15,8 8) dans de la pyrialne (75 e*) est ajoutée 4 du bronhydrate de porbromire de pyridine (17 S) dans 48 la pyridine (75 cn3). et la réaction et 1 'lsoleaent du produit sont effectués come dans 1' exemple précédent. La reorlstalllsatlon du résidu dan un mélange d'éther et d'bezane donne la L)-13p,1?o-diéthylgoaa-,9-diâa-1?-
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ol-3-one (11,1 g) point ae fusion 119-121*U.
Un échantillon analy- tique obtenu par recristallisation dans l'acétab d9éthyle a un point ce ruslon ce 121-122*Cg UVI 307 (21.200); Iks3<lU, 1650# 1600, 1572; (trouvé: Ut tsU,3f bp 9,4. Calcula pour C21J002 C, 8002; 11, 9,6).
'i1 St N - De la (i)-13Mth}-l-17p-éthynylgon-5(10)-èn-17p-ol-3- one (0,68 g) dans de la pyridine (5 cas) est ajoute* à au bromhydra- te de perbrorur de pyridine (0,'l g) dans de la pyriaine (7,5 Cm 3),, et la réaction et l'ls01cgent au produit sont effectués coame dans l'exemple 3. La -rI.t&l11'4tIon du résidu dans l'ether donne la (+)-13p-éthyl-l'ic-éthynylgona-4#9-aibn-170-ol-3-one (0,5 C)o point de fusion 1&O-185*C. Un Echantillon analytique est obtenu par dis- solution du proauit cana un mélange ce vol=es égaux d'étfter et de
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benzène et percolation de la solution à travers une colonne de terre à foulon activée, évaporation du solvant et recristallisation
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dans un .'1&I.nso de chloroforme et d'hexanes point de fusion 1g2,5 185,5u; UYS 0 (20.000); let 3230, jj2u# 2u8o, lt>34, loua, (trouvé. C, 1,0; tus, 8,3.
Calculé pour C2la*6 2 C, tf1,25f d# do4%)- l'11PLY. 6.-
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Un ajoute au bromnydrate ce perbrooure de pyridine
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(1'g) en agitant sous azote a de la (#)-13ji-éthyl-17a-propynylgon- 5(lo)-èn-17p-ol-3-one (1,5 S) dans la pyriaine (5u cnj), Le mélante est agité pendant lU minutes à la température ordinaire puis pen- dant 2u minutes au bain de vapeur. Le produit est Isolé corme dans l'exeaple 3 et recristallisé dans un mélange a*acdtate d'éthyle et d'hexane pour donner la (+)-lJ*p-é'thyl-17a-propynylgon*-4,9-àlen- 17p-ol-3-one (U#75 C), point de fusion Ibo-163*Cl UV$ >06 (l9.buo)f IHt 3400, 1630, 1000.
KXKMPLE JXPLE A de la (t)-lJP-'tOll-U-80&OD-'(lU)--l'l-'-one (3,3 g) dans la pyrialne (110 emi) on ajoute du bronhydrate de per-
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bromure de pyridine (),4 g) et on agite la solution à la températu- ro ordinaire pendant 30 minutes, puii au bain de vapeur pendant 30
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minutes supplémentaires . Le mélange do réaction refroidi est verso*
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dans l'eau (du0 =1),0 extrait à l'éther, et les extraits sont lavis, cocues et évaporés, La résidu est recristallisé dans l'acétate d'6tt';, la pour donner la 0;) -1)-éthyl-l.)-homogona-4,\f-<11èn-l"QP-ol-3-ono
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(1.,'/0 c;) point ae fusion 1o-15tS.; Uv: JOb (21. yoo) ; (trouva C, '/9} in z, . ...lcu.L pour c;2,ts2U2 'i9,y5i kie 9,4).
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De la (j:)-1.17aa-diethyl--homogon-5(10)-èn-17ap-ol- 3-oue (2 5 g) est ajoutée à au bromhydrate de pcrbroiaure de pyridine (2p4 g) dans ue la pyriaine (105 cm ), et la solution est agitée pendant 1 heure à la température oràlinaire, puis pendant 1 heure au oain de vapeur. Le mélani2 a3 réaction refroidi est vuraé sur de la glace et le produit est Isolé à l'aide d'éther et recrittallito dans l'acétate d'éthyle pour donner la (j:)-1317ao-cti<Sthyl-- homogona-4-diën-l'/a-ol-3-one (Ue9l S), point de fusion 15301 UV! 311 (1-9-65( ; (trouvé:
C, 80e;5; 11., 5r,5; calculé pour C22 il 11202 C bCP4; ti, y,tsr). wtr; - De la (!+)-13p-éthyl-l'!aa-éthynyl-L-:lomogon-5(lU)-an- l'lap-ol-3-one (1,'15 g) est ajoutée à du bromhydrate de porbromure de pyridine (1,'Il g) dans de la pyridine (10U cm 3) à U, et le mélange de réaction est chauffé lentement à 10u*0, refroidi, versé sur de la glace et le produit est isolé à l'aide d'Zther et recristal- lisé dans l'acétate d'éthyle pour aonner la (¯+)-130-éthyl-llac- éthynyl-L-homogona4,9-dièn-l'lap-ol-.f-one (Ot/U g) point de fusion lt>3,5-lb5*; Uvi 307 (.3UU).
ItXLL4pLe De 1 (i)-17a-méthyl-13-D-propylCon-5(10)-n-17-cl-3< one (0#5 g) dans la pyridine (5 en*) est ajoutée à du broyarate de perbromure de pyridine (0,53 g) dans la pyridine (5 =3 ). La réac-;
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tion est effectuée et le produit est isolé comme dans l'exemple 3.
La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne la
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(+)-17a-méthyl-13P-n,-propylgona-4,9-ai&n-17p-ol-3-one (o,31 g), point de fusion 148-153, porté par recristallisation à 153-156; UV: 307 (21.300); Iris 3415, 1640, 1003.
EXEMPLE 11.- Du ()-13 g-butyi-3-méthoxygona-x,5(lû)-dièn-l7p-ol (4,6 g) dans le aioxane (17,8 cm3 est ajouta, en agitant, sous azote, à au méthanol (354 cm3) contenant de l'acide oxalique dihy- draté (5,85 g) et de l'eau (59 cm3). L'agitation est poursuivie pendant 45 minutes,, la solution est ensuite versée dans de l'eau (885 cm3) et le produit est isolé à l'aide d'un mélange d'éther et de benzène. Le résidu obtenu après lavage; séchage et évaporation
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est recristallisé dans l'éther pour donner la )-13p-D-butylgon- 5(lü)-bn-1?-0l-3-one (3,2 g), point a6 fusion 104-107"} Itt: 3450, 1710.
Ce produit (2,85 g ) dans la pyridine (10 cm3), est ajouté, sous azote, à du bromhydrate de perbro!nure de pyridine (3,03 g) dans la pyridine (25 cm3), et la réaction est effectuée et le produit est
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isolé comme dans l'exemple 3. La reoristallisution dans un mélange j d'éther et de chloroforme donne la ()-13 g-butylgona-4,9-dièn-X7-I 01-3-one (1,5 g), point ae fusion 151-2 ; Uv; 306 (20.400); IR:3300, 1640, 1603, 1580;
(trouvé: c, 80,0; H, 9,70; calculé pour
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C213U02 C' 80'2; lie 9'6î4>* U!!;I1Pf"E 12.- De la ()-138--butyi-17a-6thynylgon-5(10)-èn-1?'-oZ-3- one (0,6 g) dans la pyridine (2,5 cm3) est ajoutée à du bromhydrate de perbromure de pyridine (o,59 g) dans la pyridine (6 cm3). La réac. tion est effectuée et le produit est isolé comme dans l'exemple 3 mais du benzène est utilité pour l'isolement.
Le produit est obtenu sous la forme d'un* gomme (0,5 g) qui est reprise dans du benzène et
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chromatographiée sur gel de silice; l'élution par un mélange de ben¯
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mène et d'éther donne une fraction qui, par dissolution dans le cy-
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clohexane et évaporatlon# donna la (!)-13g-D-butyl-17a-éthynylgona- 4#9-dlèn-17P-ol-3-one# sous forme de poudre amorphe, point de fusion 836; IRi 3j9Up 2092, le39, 1600.
1-tP.1 lJL A de la ()-13-ithylgon-S(lU)àa-17p..ol-3-ono (0,56 g) dans de la pyridine anhydre (20 ca3) ÀOOC# on ajoute du bro-nydrato ! de porbroi4ure de pyridine (<J,o8 g) par petites portions, en 5 minou- tos, sous agitation et on maintient le mélange a 0 C pendant 20 mi- nutes. Il est ensuite dilué avec de l'eau (400 cm3) contenant une
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solution lh de thiosulfate de sodlai (1,0 c 3 )t le précipite huileux obtenu cristallise par grattage avec une baguette de verre et est filtré et séché sous vice pour donner la ()-5a,10-dibromo-13p- ethylgon-17p-ol-3-one (0#72 g) point de fusion (décomp.) 124'.
Le composé aibrumo (0,03 g) dans la pyridine (2 ce ) est laissé au repos à la température de la chmabre patuant 14 heures, chauffé su bain de vapeur pendant 5 minutes, puis refroidi et versé dans l'eau (50 cm3). le proauit est isolé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme (0,015 g) qui cristallise par grattage avec de
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l'éther pour donner la (#)-13p-éthylgona-4,9-di n-17p-ol-3-one (0,006 g) point de fusion 151-153; Uvs 307 (20.400).
Lorsque le composé dibromo est laissé dans la pyridine à la température ordinaire pendant 15 minutes et le produit est isolé, on obtient une gomme jaune pile dont le spectre d'absorption
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indique qu'il est un mélange de (t)-lü-broco-13-thylgon-4-an- 17p-ol-3-one, UYs 241 (8-WO) avec la gonadiénolone ci-dessus, Uv; 305 (4.700). Cette gomme, par traitement ultérieur avec de 1& pyriaine à la température ordinaire pendant 14 heures, donne la @
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conadldno10ne coma produit unique.
EAfLM 14.- nùVK Vu L)-s-(2'--mdtnoxyph,yl6thyl)-9-méthy-6-oxo-5' ?i octalin-1-oi (4,55 g) dans le tétrabydrorurant (50 cm3) est ajouté
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una solution cte 11 th 1 11f ta (v,:3 c) clans l'L!IIô!on1ac liquide ()50 CIl"') 1 E
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',-,0 quantité supplémentaire a litniua (u, j f) est ajoutée et le .4la"ge eat agit<5 pendant 10 minutes. La coloration bleue est ensuite d'''''l1te par addition de chlorure d'ammonium solide, et le produit ast .noie à l'aide d'éther pour aonner le (!)-5-(2'm-m4tnoXYPnÓntl- Ótn:l) ur; -;:.Ótllyl- /).. 5(lO) -oct:ùln-l,()-a1"1 sous fonau d'une gouae.
La produ. t aiasous dans le tûtruhydrofurane (luO cm3) et la IOll1 tion est ajoutée à de l'n."\.1\on13C liquide (5ùO cna) contenant du lithium (1,2 g): le mélange 3t agite pendant 15 minutes et la cou-
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leur bleue est cnnasée par audition d'éthanpl (10 cml)s l'isolement à l'aida aP6tnet donne une gomnc Incolore cristallisée dans loéther I 1 g n aiguilles pour aonner le (¯+)-3-métnoxy-V-homo-9,10-seco-cestra- 2,5(10)-dièno-9,17a-aiol (3,1 g), point de fusion lub-111; lht)350P l.j95e lt>05, 1220, z7, 1038, lU18, 78o.
Le diènediol obtenu (5 g) dans du méthanol (100cm3) contenant de l'acide acétique glacial (8.8 cm3) est chauffé au reilux pendant 5 minutes refroidi et additionna d'eau (800 en );
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le produit est isolé à l'aide d'éther et recri3tallisé dans l'éther pour donner la ()-L-aomo-9,1u-seco-oestr-S(lu)-ène-9,17a-diol-3- one (;,74 g), point de fusion a7-?u et 12-3' après re3olidifice- tlonà IR: 34OU, 1700.
Ce produit (0,67 dans ce l'acétone (80 cm 3) est oxyaé par addition goutte a goutte d'acide enrocjque 8fut (prépa- ré en dissolvant 2b g d'anhydride chronique dans 23 cm3 d'acide sul- furique concentré et en diluant à l'eau jusqu'à 100 cm3 ) Jusqu'. ce que la solution ait acquis une couleur jaune; le mélange est aban-
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donnd pendant 3 minutes, puis de iltba4noi (5 cm) est ajouté: après concentration par évaporation et addition d'eau, le prudult est iso- lé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme jaune pale (0,56 g) qui cristallise par abandon à 0 C;
la recristallisation cana l'ether de pétrole contenant un peu d'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores qui sont davantage purifiées par distillation moléculaire
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pour donner la ()-L-homo-9,1U-soeo-ceatr-5(lol.an-3,9,17a-trione,
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point de fusion b8-7l96 les 1715; (trouvé: C, 7,'J H, 8,7; caloulf pour c19H)O ) C, 7585; ii, S,7%). La gomme jaune pile (u,53 g) est
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reprise dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène et absorbé,
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sur de la terre à foulon activée (20 g).
L'élt10n au benzène, pus.
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par un mélange de benzène et d'éther et l'évaporation des $"":*.*:: la recristallisation dans un mélange de chlorofor±,- ot du b.-4:ï r donnent la ()--homo-oeatr-4-aa-9-ol-3,1?a-dion ya2 kz4.&-t 'l do fusion 275, S-207 5 ; Uvt z3 (lU 5uU); iltt 9: 9t 1"l'.(3, 162871 12Wp 12u9 1186, 1104e lU71j 925p 871; (trouvés C, 75,6'i? u "
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Calcul pour C19ti2bO) C# 75#5; li3 8,'l).
Le procuit ainsi obtenu (U,42 g) dans du benzène (70 cm') est adaitionn6 d'un petit cristal d'iode et le mélanâu est chauffa au reflux pendant 30 minutes. La quasi-totalité du 801v&t est
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ensuite chassée par évapo:z.tlc'..;\..1s pression :--5duib.. f ." i...;nC'tI' unes
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gomme jaune qui cristallise et est ensuite recri !>Itr.111sée 6M3 le m6tht!no1 pour aonner la (j-D-homo-osstra-1,9-dine-?,l'.:.ons (0,27 g), point de fusion 150-160.
Un échantillon analytique est ots tenu par sublimation et recristallisation dan3 le méthonol; oint de fusion 165,5-167; UVs 3U2 (16.700); IR: 1715, 1M12; (trouva C, 80#05; H, 8,55; calculé pour C19ü24021 Cl 80,2; h, a5)c I.x1'ILY, 15. - Ue la ()-y-tomo-oeatr-4-n-9-ol-31'la-dion... to, 2' C) dans au benzène (20 est 4joutde à l'acide acétique (2 ça') contenant de l'acide p-toluèno8u1fonique (0,12 g) et le mélange est tep
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chauffé au reflux pendant 2 heures. Le produit est Isolé à l'aide
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d'éther et recristaiiiaé dans un mélange d'éther de pétrole et 1
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d'éther pour donner la t!:) -U..homo-oestra-4, 9. , #'-#' .G-), 17a-di,;"e (0, l2:)
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point dt fusion lb4-1cbo.
PI 16. - ::XJ.<}#g a de la (-+,)-u-domo-oeatr-4-èn-9-ol-3,17.ilone (0,1 g) dans l'éthanol (10 cm') à 8-Ci on ajoute du borohydruro Q, sodium (10 C) dans l'4thanol (2 cmJ), en refroidissant. Le l:ar.=: est lais-
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84.au repos pendant quelques minutes puis l'excès de borohydrure est décomposé par addition d'acide acétique et le mélange est évaporé à secs de l'eau est ajoutée et le produit est isolé à l'éther.
La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de benzène
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donne la (;)-D-homo-oeatr-4-8ne-9,17e-diol-3-one (op56 t), point de fusion 200-204"; UVt 243 (12200); Ihi 3390, lb84$ 1627, lzd9, 1208, 1179, 1106, 1072, 925, 981j (trouvés C, 75,3; Lit S, 9. Calculé pour ClyHZ803 C, r/''0 ii, 9,3je). La déshydratation ae ce produit par l'acide ,g-toluènesulton1que, comme dans l'exemple 4, donne la (+)-D-homo-oestr-4,9-dlèn-r/a-ol-3-onc, point do fusion 13Ó-138,58.
EXEMPLE 16.-
On ajoute de l'acide chromique 8n (voir exemple 13, U,88
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cm3) à de la ()-D-homa-oestra-1,,9-dièn-17at3-ol-3-one (0#645 g) dans l'acétone (44 cm3) contenant au sulfate de magnésium anhydre (0.9 g). le mélange est agité pendant 3 minutes puis additionné d'alcool isopropylique (3 cm3) et ensuite de carbonate de sodium ( 3 g). Après agitation pendant 5 minutes, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé: le résidu est recristallisé dans l'acétate
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d'éthyle pour donner la tt)-U-homo-oetra-4,Y-dièn-),17-dlon.
(0,45 g), point de fusion 165-166,5 , UVi 3Ub (20.000).
EXEMPL3 18.-
Un ajoute de l'acide chromique 8N (1,3 cm3) à de la
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(+)-13B-éthyl-iMiomogona-4,9-dièn-17ap-ol-3-one (1,0 g) dans l'acé- tone (90 cm3) contenant du sulfate de magnésium (1,35 g). Le mélange est agité pondant 3 minutes puis additionné d'alcool isopropylique (10 cm3) et ensuite de carbonate de sodium (5 g). L'isolement du
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produit comme dans l'exemple précédent, suivi de recriatallisation c18' l'acétate d'étnyle donnent la (,)-13p-éthyl-1-homogona-l,9-dién- 3pl7a-dlont (0,76 C), point de fusion 19J-1950; UVt 306 (2o,goo)j (trouvé: Te dOp4; li, 8jb; calculé pour C20d2ô02 C, 8005; Je 8,8%).
EXI24FILS 19.- On ajoute du borohydrure de sodium (0,02 g) à de la
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(3)-t-hono-oestra..<,9-diàne-3,17a-dione (0,23 g) dans l'ithrnol #(25 ca9) 88. on isole le produit de réduction couse dans l'exemple 15 et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther a@ p6 trole pour donner la (;)-u-bomo-oeatra-,9(lu)-diên-3-one (0*16 f)
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point de fusion 137-139,5.
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.LE 20.- Lu chlorure de 3-phénylpropionyle (1 c) dans du benzène (t ca3) est ajouté à de l'oestra-4,9-dièn-17&-ol-3-one (1 g) dans la pyriaine (o r..m3) à -15* le mélange est conservé Jusqu'au lendo- main à -104 puis est versé dans de l'eau et.extrait au benzène; l'é- Vaporation ces extraits lavés et séchés donne une huile qui est dis- soute dans le benzène et ettroinatographiée sur alumine. La <.!> -1'/- (3*-phcnyipropionoxy)oeatra-4t9-ditn-3-on< est isolée sous forme d'une gomme (0,35 g)l lits 1724, lbol-45, 1b03.
'..i.. 21. - Vau chlorure de 3-phénylpropionyle (12 cm ) dans du brnsi- ne (50 tu est ajouté à de la (,)-l3p.éthylgona-,9-nibn.l?-0l-3 one (11 g) dans ds la pyridine (50 cm à -18*C: le mélange est conservé jusqu'au lendemain à -lu* puis est versé sur de la glace et acidifié par de l'acide chlornyurique à x0,:. Le produit est isolé à l'aide d'un mélange de benzène et deétner et recristallisé dans le mène solvant pour donner la (+)-lJ0-étnyl-170-(3'-phénvl- propionoxy)-gona-4,9-dièn-3-one (9 S) point de fusion 127-1290j Uvi 305 (21.6OO)| Tira 1725, lb50, lbO5; (trouvés c:, 80,65) , 8,2.
Calculé pour U,8 11 )403Co 8003; a, 8#2h).
PL..2Zx¯ 1W chlorure de 3-phénylpropionyle (1 cajj dans du bonsènt (4 en 3) est ajouté à ce la (!)-13p -butylgoaa-,1,9-dia-I?a-ol-3-one (0,9 S) dans ce la pyrldlne (4 cm3) à -2t le mélange est conservé jusqu'au lendemain à -lUO et le produit est Isolé comme dans l'os8- ple 20 pour donner la L!)-13-D-butyl-19p-(3'-phnylpropionorj-gona- 4,9-dièn-3-one (1,2 8) sous la forme cI'un. gonme non cristallitable;
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aF; .i7;5., ..&b7, 1b39, lt>08. tw:u a p 3, ¯ A de la (t)-13p-6thylgona-4,9-dibnl'1-0l-3-ona (3,6 |) il n le bcrisine (luo car) 00 ajoute (le l'éthylèm, glycol (14 CIi') ..." Vac1do R-t:)luênesulfon1que monohydratë (0,2 g) et on chauffa i 4 . ¯4<re au reflux pendant 6 heures en utilisant un a6parateur décati if t titark.
Après refroidissement, la !Solution est Terde
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d9 oc l'eau (150 en ) et extraite à l'éther. Les extraits lavds ot sécliés sont èvaporJ3 laissant un résidu qui est repris dans un peu de benzène et chrot-!itogrn;ihl-6 sur alumine neutre (55 g). L'élu- tion par un aélinga de volume, égaux a* benzène et a'éther de pétro-
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la donna le (t)-133-éthyl.-3,-éthylèncdioxygona-5(lUy(11)dièn-l'la 3.'.1 (353 g) sous -lJt3-éthl1-J, J-éth.j'lèncdloJtyona-5 (10 9 (11) -d1èn-l"P-1
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t61U, 1120, 1088, 1057; UYS 230 (17.250), 24 (17.900) et 252 (12. 5iJO) .
A une solution agitée et chauffé* au reflux ae ce cétal (1,'!S ç) dans au toluène anhydre (klu em3) et de la cyclohexanone (30 en ' sous atmospnère d'azote, on ajoute en ,5 heures ce l'iso- ppyï re d'aluminium (2,1z g) dont au toluène anhydre (125 cas Après chauffage au rot1-'' j.i-:.1Jt>.nt. 1 heure ao.lpplmentn1rd, la solution .3at refroidie et additionnée d'une solution de carbonate le potassium (4 eut de tartrate souico-pota3sique (9 g) dans l'eau (90 cm )# Le mélange est ensuite extrait à l'éther et le résidu obtenu aprba-
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lavage, séchage et évaporation des extraits est repris dans un peu
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de btûftsène et chrosatograpuie sur alumine neutre (50 C).
L'élut Ion
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au donne la (-)-13P-thyl-3-myHnedloxygona-3(lo),9(ll)- il-n-l '-n donne 1) bOUs la rorme d'une gomm jaune pâle; itti 1730,
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1640e biuf Uns 235 (18.OO), 2.t (i9.uu) et 249 (13.850).
Un fait passer pendant 15 minutes de l'acétylène sec sur une solution agitée de 17-cétone -3-cétal (1,27 g) dans le d1mth11- acétaaide (40 em3) puis on ajoute de l'ct11ure de litnius (1 ,) en solution dans 1#éthylène diamine (3 cm)) et le aloxane (J caJ) et
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on poursuit l'agitation pendant 4,5heures. La solution brun foncé obtenue est versée sur de la glace et extraite à l'éther: les ex-
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traits lavés et sécn63 sont évaporés pour conn6r un résidu qui est cristallisé par grattage avec de l'éther pour donner la )-1- éthyl-j,3-éthylèneaioxy-17a-éthyylgoae-(lu),9(il)-diml's-ol (U,8 g), point de fusion 14'!-153 , porté à 101-loOt par ra:c^6ta.l,. lisation dasn l'étner.
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Le 17-éthynyl-3-cétal ainsi obtenu (Oj,0& g) c1e.ü' au 1 .. thanol (5 cmj) est traité par de l'acide chlorhydrique co-ic *#' ##±
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(u,5 cm) dans de l'eau (0,3 cm3) et le mélange est laissa au rapus à la température orainaire pendant 10 heures. La solution ¯3i ensui- te diluée avec de l'eau et le précipité est filtré et nachè pour don ner la ) -13-étnyl-l'la-éthynylgar¯a--,,9-dièn-i'lp-ol.-3-one (U,02? g) point de fusion 180-1d5' après recristallisation dam l''6ti".er; Itts 3220, 1640, loud, 15d5f Uvi 3üb (21.800).
L:MPLE 24.- Une solution du )-13-éthyl-33-éthylnedio,-î'la- éthynylgona-5(10a9(11)-dièn-1Ip-ol (0,18 g) dans le benzène est cl tée avec un catalyseur à 5 de palladium sur charbon (0,1 g) en atmosphère d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène se ralentit appré-
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ciablement après l'absorption d'une quantité correspondant a la saturation sélective du groupe étnynyle (21,o catz et l'hyurogina- tion est arrêtée, le catalyseur est filtré et le filtrat est éva- poré. Le résidu (U,144 g) est une gomme Jaune pale dont les spec-
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tres IR et Uv sont compat1Dles avec la structure du ()-l3p,l'n- di-33-éthyl8nedioaygona-5(lü)9(11)-di s. .al; lui 3400, 3640, lÓ1U, 115U# 11;O, 1085, JU5b; UV: 2J4 (10.4J",), 243 (1:5.ë.1Cj 252 (11.100).
Ce produit (0,1 g) dans du méthanol (5 cm3 Contenant de
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l'acide chlorhydrique concentré (0,3 cm ) dans l'eau (U,2 cli&3) est abandonné à la température ordinaire pendant 2 heures. La solutio est ensuite versée dans l'eau et le produit est isolé à l'aide @
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d'éther sous la forme d'une gomme Jaune (0,08 c) qui, par grattage
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avec de l'éther, dépose des cristaux de ()-13p,1'la-diéthrleoaa- 49-dièa-l'lp-ol-3-one, point de fusion 115-lld*; lia 3400, 1645, 1605, 1575;
UYs 307 (21-OOU)a EXEMPLE 25. - Une solution de )-13p -éthyl-3,3-éinylènedioxygona-5 (lo),y(U)-dièn-17p-ol (0,1 g) dans le méthanol (5 cm3) est abandon- née avec de l'acide chlorhydrique concentré (0,34 cm ) et de l'eau (0,22 cm3) à la température ordinaire pendant 2 heures. De l'eau est ensuite ajoutée et le produit est isolé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme (0,06 g) qui est reprise dans un peu de benzène et
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chromatographiée sur de l'alumine neutre (3 g). L'élution par du benzène contenant un peu d'éther donne une gomme incolore (0,034 g) qui cristallise par grattage en présence d'éther pour donner la
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()-13-éttiylgona-4,9-dièn-17a-ol-3-one (0,015 g) point de fusion 153-155 .
EXEMPLE 26.-
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Une solution de ()-13p-éthyl-3,3-éthylènedioxygona- 5(lU)j9(ll)-dlèn-17-one (0,095 g) dans le méthanol (5 cm3) est lais- sée au repos jusqu'au lendemain en présence d'acide chlorhydrique concentré (0,3 cm3) et d'eau (0,22 cm ) à la température ordinaire.
La dilution par de l'eau et l'isolement à l'aide d'éther donnent un résidu qui est cristallisé par grattage en présence d'éther pour
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donner la ()-13-éthylgona-4,9-diên-3,1?-dione (0,02 g) point de fusion 118-122'; Uv; 304 (16.500).
Les compositions pharmaceutiques comprennent un composé
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suivant l'invention associé à un véhicule pharmacoutiq)101DeDt accepta- ble. Une telle composition est préparée en mélangeant un composé de l'invention avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ou en l'y associant autrement.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être so- lido ou liquide. Les compositions solides comprennent des poudres,
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des comprimés, des granules dlspersables, des capsules, des cacheta et des suppositoiros. Le véhicule solide peut être constitue par une ou plusieurs substances qui peuvent également servir de parfuma,
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désolubilisanta, de lubrifiante, d 'agents de suspension, de liants ou d'agents de désagrégation des comprimés;
Il peut titre également une matière d#encapeulevent. fana le cas de poudres, le véhicule est un solide finement divisé en mélange avec le composé finement divisé- Pana les comprima, le composé est mélangé avec une quantité appro- priât du véhicule ayant les propriétés liantes nécessaires et le mélange est pressé en comprimés ayant la forme et les dimensions désirées. Les poudres et les comprimés contiennent de préférence 5 ou 10% à 99% de constituant actif. Lea véhicules solides appropri-
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de sont, par exenple, le carbonate de magnésium# le rl4rate ce magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amiaon, la gélatine, la gomme adragante, la méthyleellulosop la carboxymthylcellulose soalque, une cire à bas point de fusion et le beurre de caco.
Par le terme "composition" on entend également les capsules contenant le composé (en présence ou non d'autres Yh1- cules) la matitre d'encapsuleaent étant elle-mime un véhicule as- socié. fe même, les caciiets entrent aussi dans le cadre de l'inven- tion. Les comprimés, les poudrez, les cachets et les capsules peu- vent tire utilisés pour l'administration par vole orale.
Lea préparations liquides comprennent, des solutions,
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des suspensions et des 6mulalon.. Les composés sont Insolubles dans l'eau, mais peuvent être dissous dans les solutions aqueuses de pro- pylène glycol pour l'usage parentéral. Elles peuvent également se présenter sous la forme de solutions dans des solutions aqueuses de polyéthylène glycol de poids moléculaire de 400. Les suspensions aqueuses à usage oral peuvent être préparées en dispersant le compo-
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te finement divisé dans de l'eau avec de la carboxyméthyloellulose sodique comme agent de suspension. Des suspensions huileuses peuvent être préparée* en dispersant le composé finement divisé dans de
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lv:ri¯, J'arachide.
Uo préférence, la composition pharmaceutique *# présenta -eus force de Q03CS unitaires, us cette forme, la composition est ctiot. \ séo en cioacs uni ta1 r08 qui contiennent des quantités nppro- r: .rr., i composa: la doae unitaire peut être une composition condi- tlo.^.rno, " ' ;:ul1a80 contenant un certain nombre de doses unitairea par ex en pi-.' "va 1oudro:J, des napouloa ou des fioles* La 00S8 uni tai- r9 peut fctrt? lx capsule le cachot ou le comprime, eu Stre formée par le nombre appropria de l'une ou l'autre de ces formes condition- nées. La quantité au composé dans une dose unitaire de la cor-posi- tion peut varier de 1 mg à 100 m; (en général de 2,5 à 25 mg) suivante
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'ppllcat1on particulière et l'activité du constituant actif.
"ô L'invaition est davantage illustrée pur les exemples suivants oe compositions pnracut1Guos.
J..Lf...7t- Un comprimé pharmaceutique servant d'amont anabo11ue à usage oral comprend: mg.
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) -3.:é: l. ..,xi thylgflaia-l,,9-d.:t n.. y;.. ol--or.a u, Lac tasa en poudre )40
Stéarate été magnésium en poudre 9,5
350 @ On prépare le comprimé en dissolvant la gonadlénone dans de l'alcool
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(V,5 ea pour 100 mg au 3térolde), en mélangeant la solution avec !a proportion appropriée do lactose, en ac:snt le mélange dans un courant d'air à 45 en ajoutant le stéarate en proportion adéquate, en mélangeant et en pressant la composition en pastilles, en la granulant et en la pressant en comprimés contenant chacun 0,5 mg de
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Sonadiénone. 1!x24PLE 2tS ,- Une capsule convenant comme agent anabolique à usage
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oral contient, dans de la gélatine pour capsules;
les constituants suivants mg
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(+)-lp,,17a-diéthylgona-4,9-dièn-17p-ol-3-one 2 Silice finement divisée, comme lubrifiant Stéar te de magnésium en poudre 5
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Amiaon ae mais en poucre LU Lactose en poudre 2 -1
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La composition est préparée en mélangeant lei cor--tl:- tuants en poudre dans les proportions correctes et en les introduit sant dans des capsules de gélatii*1 dure, de tl(1èt'e ^'le chaque ccp-
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suie contienne 2 mg <-" f .:s i ., .:.., ::It..:1f.
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tc E v E H L 1 u A T o t s 1. üonaâ1énone de structure (I)
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où Ha est un groupe B-alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X est un groupe carbonyle, ]2yaroxyànéthyléne, alkylènedioxymét.iylbne, ncyloxy- ;
méthylène ou alkylhydroxysthyléne et Q est Li groupe 4ty= .:e ou étliylbne, X étant un groupe acyloxymthylne i'u. cri eu r quonn il' est un groupe méthyle et Q un groupe mcriylèr.:, et X t jr groupe alkylhydroxyméthylène saturé quand iT' est u41 croup.- nrcp.Le.
2. Gonadiénone suivant la revendication 1, C'.rt-'ri sé> en ce que 1 est un groupe carbonyle.
3. Uonadiénone auivant la r3ven.*.ica cax?ii-';4i'ih.?e
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en ce que X est un groupe hydroxyméthylène.
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4. tyonndiénone suivant la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe acyloxyméthylène.
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5. uonaditinone suivant la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe alkylhydroxyméthylène.
6. Gonadiénone suivant la revendication 5, caractérisée
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ert ;e que -IL est un groupe èthylbydroxyméthylèiie.
7. Gonadiénone suivant la revendication 5p caractérisée en ce que X est un groupe éthynylhydroxyméthylène.
8. üonadiénone suivant la revendication 5, caractérisée en ce que X est un groupe méthylhydroxyméthylène ou propynylhydroxy- métnylene. Oonadiénone suivant lpune l'autre den revendlca- y. à 8. caractérisée suivant l'une ou l'autre groupe revendica- tions 2 à 8, caractérisée en ce que R1 est un groupe éthyle.
10. uonadiénone suivant la revendication 1, caractérisée
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en ce que X est un groupe acyloxya:thylènesup3rieur.
11. La U-homo-oeo-'W-ra-4.9-diène-3#17a-diones 12. La D-homo-oeatra-4,9-diën-l7ap-.ol-3-one.
13. La 1)p-éthylgona-4,9-d1èn-17-ol--one.
14. La 1?p-(3'phEnylpropionaxy)oastra-4,9-dièn-3-one.
15. La 13P-éthyl-17p-(3'-phénylpropionoxy)-gona-4,9- dièn-3-one.
16. La 17a-méthyl-13 g-propylgona-4,9-dièn-17 -0l-3-one.
17. La 13,17a-diéthylgona-l,,9-diènl7..01-3-one.
18. La 13S,17an.diéthyl-y-homoEona-4,9-dièn-l'la-ol-3- one.
19 Procédé de préparation d'une gonadiénone suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un composé de structure (11)
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où l'un des groupes Y et Z est un atome de brome, de chlore ou un groupe hydroxy, et l'autre est un atome d'hydrogène est transformé par déshydrohalogénatin ou déshydratation pour aonner un composé contenant une Ehdson 9,10 éthylénique.
20. Procède suivant la revendication 19, caractérisé en ce que 1 est un utome a'hydrogène 9a et z est un atome de brome 10, et on effectue une d0shydrobromuration.
21. Procédé suivant la revendication 20, caractérise en ce que le composé 10ss-bromo est formé in situ à partir de la 5ss, 10ss-dibromogonan-3-one.
22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que la 5a,10ss-dibromogonan-3-one est formésin situ par bromura- tion de la gon-5(10)-én-3-one correspondante.
23. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que Y est un groupe hydroxy et Z un atome d'hydrogène, et on effectue une déshydratation.
24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que la déshydratation.est effectuée à l'aide d'un acide sulfo- nique organique ou d'iode comme catalyseur.
25. Procédé de préparation d'une gonadiénone suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 18, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé da structure (111)
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ou À eat un groupe aiaixoxy ou aUcylaaino tertiaire associa à une 118 1 oon 2,4-étnylrV.lque.
2o..0rocddé suivant la revendication 25, caractériel en "t que W rit un groupe éthylènedioxy.
27. procédé ae préparation d'un composé suivant, lia re-
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Bildication 2 ou 11, caractérisé en ce que le composé correspondant siment la revendication 3 est oxydé.
28. Procédé de préparation d'un composé suivant la reven-
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d'ucatiore 3 ou la revendication 12, caractérisé en ce que le compo- sé correspondant suivant la revendication 2 est réduit sélectivement.
29. Procédé de préparation d'un composé suivent l'une
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v- 1- tlut.,:1i oos revendications 4, 10 et 15, caractériel en ca que le "IJ3r:c36 ccrysponaant Stl':'1.an 1& revendication est eot/:"r1f.1,s par un '.±3'::1I.t d'Mylatlon.
30. oonadiénone, obtenue par un procédé suivant l'un* ou l'autre des revendications 19 à 29.
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31* Composition pharmaceutique contenant une Conadiénone suivent l'une ou l'autre des revendications 1 à 18, en association ave? x:: icule pharmucoutiquement acceptable.
32. Composition pharmaceutique, en substance comme dé- crit dans l'exemple 27 ou 28.