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:0 CCX10SH3 SÏE.HIDÏ3 1.-
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le présente invention concerne, de Manière générales
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do nouveaux composée stwroldes et don procédés pour leur prb. parutions Plus particulibrunoht. elle cet relative t de nouvelles iO-8plrox- -*ne-J-on 8, ainsi qu'A leurs dérivés 7a-aleanoyl (1nf6riour)th10. 7aGrc.pto, bisulfure, alcoyl(1nt'rlour)thl0, aulfo et carboxy alcoyl(int&r1our)thl0, aux dérivé raz et 0-hy- droxy16a ut alcanoyl(inreriour)oxy des divers composta précitée et -le leur* éthers j..50011quoo , da môme qitté des composée 'ar. taaaunt pp r nt 'o, lesquels atroldua possèdent dtintére4nantes propriétés th6rapeutiquol. on tant qu'inhibiteurs dtaldootérone, L'invention concerne *usai des compositions pharmaceutique. con- tenant cas nouveaux composés atéroides.
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te tome "20-on1roxane" désigne des composés possédant la structure cyclique suivante:
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LOO nouvelles "2o-epltoX-4-ène-J-oneo" qui font l'objet de la présente invention sont, par conséquent, des composa répon- dant à la formula suivantes
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dune laquelle les lignes en traita interrompus entre les atomes de carbone 1-2 et 6-7 indiquent qu'une double liaison peut être présente dans ces positions et dans laquelle R1 peut être de l'hydrogène ou un radical méthyle, R2 peut être de l'hydrogène, un radical méthyle ou un halogène, Y peut être de l'hydrogène ou un substituant céto ou hydroxy,
R3 peut être de l'hydrogène, un radical alcanoyl(inférieur) thio ,mercapto, alcocyl(inférieur) thio, carboxy alcoyl(inférieur)thio, ou un bisulfure connectant deux noyaux stéroides du type en question (c'est-à-dire un grou- pe -S-S-R5 dans lequel R5 est un noyau stéroïde similaire à celui auquel le soufre est attaché et X peut être de l'hydrogène ou un halogène;
R, peut être de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyl(inférieur)oxy, fluoro, alcoyle inférieur et R7 peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle infériour. Parmi les radi- caux "alcanoyle inférieurs", on peut citer les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, ainsi que leurs isomères à chaîne ramifiée. ces radi- caux alcanoylen étant les radicaux acyle d'acides alcanoiques contenant Moins de 9 atomes de carbone.
L'invention concerne également la préparation d'éthers 3-ànoliques des 20-spirox-4-éne-3-ones, lesquels éther* énoliques on la structure suivante!
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dans laquelle R6 désigne un radical alcoyle inférieur, cyclo- hoxyle ou bonzyle, 102, X et Y et la ligne en traite interrompue ont les significations indiquées plue haut, tandis que les lignée en traits interrompue en 5,6 et 5,10 indiquent que, lorsque
R1 désigne de l'hydrogène, la double liaison sur l'atome de car- bone 5 est reliée à l'atome de carbone 10 et, lorsque R1 désigne un radical méthyle, la double liaison est sur l'atome de carbone.
Cos nouveaux stéroïdes bloquent les effets de rétention de sel de l'aldostérone et d'autres stéroïdes retenant le self de façon à pouvoir être utilisée pour le traitement de maladies, telles que des défaillances cardiaques par congestion, la né- phrose et la cirrhose du rein, dans laquelle la sécrétion d'aldo- stérone est accrue. t'our préparer les nouveaux composas chimiques, dans lesquels r1 d0signe un 'radical méthyle, la matière de départ utilisée est une 20-spirox-4-éne-3,21-dione, qui peut être iden- tifiée par la formule de structure suivante;
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dont laquelle la ligne en trotte interrompus entre lot atomes de carbone en 9 et 11 Indique qu'une double liaison peut 4tre prenante dhno cette poritiong tanlis que X d6ai"". do l'hydrogène
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ou un substituant hydroxyle.
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Dan4 une forte t\fox4cutlon particulière do l'invention, on utilise dm la 2o-aplrox.-no-J,21-dlono commo.#atlbre de de- part. Cepeniort,'19D ap1clali"too compran1ront que d'autre. ma- ti4rce do d'pt'rt.t tell"n que la XO-Bpiro<-'t-ne-llp.*ol'*3,21-dione, la o-nplrox":u(ll)-tV'no-J.1.Ht)no ou loura dérivés peuvent #gftiwpnt Atrn trllnnform6a en produit d1I1r6.. ta idO 9pirox-i 'n' -<j(,4l-dji.one eat converti* en 3-Athy ' qui possède la structure in- tilquet ei-aprei par ")'4y:plo, par dioxolttlon pi 1" 6cbMgIJ, en utilisant du ,lioxolano de ti'itunona et un ment acide tel que l' acJ.l1o p-tt)lun"aulfonlt1UO monchydrat4;
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Par traitement de >¯éthyl*n dioxy-20-8pirox 5¯fcno-2l- on dans un solvant tel me le t6trahyrorur.ne, avec un 8uDpn81on agitée de L1AIH4 dans le solvant, il se forme de 3.
'thylnodloy-l1a-()'-hyroxypropyl)--.ndr08tne-17P-o1, qui peut étre ra rénont6 par la formule suivante$
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Par tra1tomnt de )-6thyl"4dioxy-17 -()'-hydroxyprop,1) -androetnu-170-o1 avec un holo1.vnuro dtaryl aultonylo# tel que le chlorure de p-toluéneaultonyle# dane une base organique, telle que la ryrid1no. on obtiont de la i -<îthylènedioxy-20-8plrox 5- ono répondant A la formula auivantet
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LA 3thyldiexy-20-apirox''5-on<'t diaeoute dans do l'ucvtone, est alors traitée avec de l'acide P-tolu6menulto.
niquo raonohytrat'A pur oxonplo, tempJratura atibitinte manière nique s!onohy'tf&t par exuplet te'npdï'etufe <MM<tnt<t ta<mi&M à former de la 2u-epîrox -4-ène-3*oone# qui répond & la formule 6uivant<'t
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La ao-uplrox-4 èn -3-one est convertie en 20-apirox-l,4-' diène-3-onc par desliydrog4nation avec du bioxyde d 801én1um.
La o-eplrox-4-no.3-on' est traitée avec du chloranîl dans du t-butnnol, pour former do la 2o-Dp1roX-4.6-dln8-)-on.. qui est alors mie en n'action kV8C un acide thicaltanotque lnf4 rieur, do Manière z former la 7o-alcanoylthto 20-apirox-4 ftn9-3
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one qui répond à la formule
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Î 1 0 /V 2 0'"'..alcanoyle inférieur Cette réaction se déroule assez rapidement à dea tompé
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ratures 61ev6úa, telles que des températures dépassant 0' et elle peut éventuellement n'effectuer sous l'influence de la lu- mière ultra-violette, Lors de l'exécution de la réaction d'addi-
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tion avec des acidE3a thioalcanolque8 à bas point d'ébullition, talc que l'acide thio acétique, il est avantageux d* exécuter la réaction à la température do reflux du mélange réactionnel,
tan- dis que lorsqu'on fait usage d'acides thioalcanolquec à point d'ébullition plut élevé, il est avantageux d' exécuter la réac- tion à une température d'environ 90 à 100 C, Des durées de chauf- fage allant jusqu'à quelques heures sont suffisantes pour assu- rer une transformation substantielle en produite de réaction désirés Ainai, le composa désiré est obtenu dans un dtat de pureté satisfaisant par filtration directe du Mélange de réac- tion refroidi, cette filtration étant précédée, au besoin
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de l'élimination de l'acide thîoulcanotquo en 9xcbe.
Cependant, si on le désire le produit de la réaction peut être purifié
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par chromât graphie en utilisant lue agents adnorbants tels que du gel de alliée ou de l'alumine lavée à l'acide cotte chroma- tographie étant suivie d'une dlution A l'aide de mélanges dfacé- tate d'éthyle et do benzène, L'addition d'acidoe thioalcanoïquea la double liaison en 6,7 des matières de départ utilisées dune la mien en oeuvre de la présente invention a lieu sous des influencos stériqes
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telles que, parmi les etér6oiaomre8 formée, il en est un que l'on obtient en quantité prédominante et qui, dans choqua cas,
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Ce caractérisa par le fait qu'il possède la configuration a du groupe 7-Dcthl0.
Cependant, la configuration désignée du groupe 7-úcylthio net basée sur une analyse de la rotation moléculaire que l'on trouve à l'heur* actuelle dane la littérature chimique et ne doit, pur conséquent, pae .3xre interprétée, sauf dans le
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cudro de l'état do .la technique présentement connu des chimistes organiciens. Il ne faut donc pas s'étonner, si l'on constate plus tard que la configuration cet à l'opposa- de colle que l'on
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pout prévoir à l'heure actuelle d,ie données connues des spécialis- tes.
La 2usprax t, dlno ono est transformée on 20- spirox-l 4,6-trifcno-3-ono par d66hydroénation avec du bioxyde de
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sélénium
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La xu-mthy.-0 ap.rax-t, tne3 on se prépare à partir de 20...:pirox-I.-tiOo-J-one par réaction de 20epirox..t.yle..3 ana avec de l'oxalate d'éthyle et du méthoxyde de oodium méth1noli- .
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que dans du t-httanol, de manière à former l'énolate sodique de
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dérivé 2-thoxyoxalylique, qui par méthylation avec de l'iodure
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de mthyle, en utiliuant un solvant, tel que l'acétone, suivie
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-de l'élimination .du groupe 6thoxyalyle par du méthoxyde do sodium dune du méthanol, donne de la 2 rnGthyl2l7 apiraxuwâne-3 ana,
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Lorsque l'énolate sodique du dérivé 2-éthoxyoxalylique
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est traita au moyen do chlore ou de FC10), le dérivé 2a-chlorô ou 2 -fluoré cet obtenu par élimination du groupe éthoxyoxalylt do la môme manière. Ces deux dérivée peuvent 6tre traitée de la Mtmo manière que lee 2a-m6thyl spiroxénones, comme décrit plue
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loin.
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La u-mdthylapiraxtne 3wane est transformée en 2-m6thyl-20-cpirox-l,4-dino-)-ono par déshydrogénation à l'aide
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de bioxyde do sélénium,
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La umSGhylt..epirax t..bne..3..ane est transformée en a.ncithyi-icx-ur,.ty,thia-..ap,rax.t, ne3..ane, en chauffant d'a-
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bord avec du chloranil dane un solvant tel que le t-butanol, de
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manière 4 former de la un5thy, 0 op,rax t,6 ditna 3 ane, et it faisant ensuite r4ol1r ce compose avec de l'acide thioacdtîqueu
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de wonr* A former do la 2athyl-1 -pr.6tylthjo-2o-lplrOX-4- éne-i-ont.
La 2 - *thyl 20 aplrox*i 6-dl'in !-J-on et dhytira;dn6 A l*tid<t do tioxydo de *41enitus de manier* 31 formtr de la z IâPy. -.api r0x , I" ,rln., Oil1! La nouvelle ai'laoro. ;.,.,ir4x., ra.i,, dionr e. pré- port c<wb9 fuit en pttftMt 4o 2O-flplroxwM9(liy dtfrr 3,2i dion do formula 8u!v.ntll
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La est la* en réac.
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i,nn; avec du dloxolnn* de b'1t unone et d l'acide p..toluf:no8ulCo- nique <!!on!)ydrat4$ de manière à fûfner de la 3-bthylnardioxyzt7.. ap,rax',11 ün-s.i-aiae, Ce dirnier composé est tranatomd eu ôtiyl'niioxy,7a..s"tyraxypropyx-5,9i11 andraat*dir'na.
17'-c'l pr réaction avec de 1"hyirur de lithium et d #aluminium, te J-IttÍY 11'"(,1(1 to*y-17<i!-'( ), -t,ydroxy?ropy1 j-5 V(1X ) andro8ti*din ¯ lr"; -a1 donne du -,,tir.hr,iaxy..,..pirox..5. .1 y-.dine par trai- t,O'11f'nt avec du chlorure de p-tolu'noeultonyle on présence de py- ridino à tp:r.ture *.akiunt, Le -éthylodloxy-20- epirox- 5t9(ll) ' dln, dit%3out d na do '1"arton" est nie on réaction avec de ltucidi 1> teluNno 8'ilfoniqu*, de Manière A former de la 20-épi rox.wiil31 n.-3-or*, Te 1- rnior composé est traité avec de la M-brc<a08ceininide, de man1re , former de la yo-bromo-20- ..i;ox:.nell.;'a.3..ari, qui, par chauffage avec de 1 raa.t** 9.1 nx i tion 'da potassium donc de 1"tnnnol a1::l?lu, forme du/20-spirox- nt<- ,..ane.
Ce dernier imposé est alors mia on réaction avec de 1hy drognne fluoré anhydre dans du tétrahydrofurane, de maniera z formor de la a.'7uora-. pirox-:, nA..llp-.c1.,5-ano, loquol co<a- 4çj,. uet oxydé Avuc de l'acide chromique dune de la pyridine, de manlére à former de la tiuoxa-24-nirax...,e3Z,.diotss.
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ta 7<t''Mtylthio-9o-Ï'luoro'-20-apirox--ene-'Hp-pl-3" ono se pr4poro Arrt1r de 9"-rluoroo-oplrox-4nÓ-l1P-ol-)- one par chauffa?:* de ce dernier campent aVoc hloran U dons du t.
\,utttnol, de "'1"ntr. A former de la Va-fluoro-20-aplroxHfdln** Ite-ol-i-ones qui ont alors mibeen réaction avec de l'acide thio. c't1Qu. de anl V à former de la 7Q..tylthto-Qa-fluoro.
OKptt'c ''4''nt''U!!'l''-on$t ta 7n-flr.st y1 thl0.' IQ-rluoro-2o-ar1 rox-4-"nft-J.l1-dion. se prêltitre z partir dei par chauffas do cf d*rnirr er }w>86 UVAC du Chloranil dans du t- tutopolo de manière A former de la Qu-fluom 20-epirox. 4#6 diene->#11-dioneè qui mot alors misten réaction avec de l'acide t.h1oncvUI1uC, 4e maniera fotracr de la ? fic4tyU*io-Va-nuoro <!0"apiï'ox--n<!-jt,U'-dïone.
La nouveUa 2a <nthyl"7 - c6tyithio-y fluoro 20-Bplrox 4->ne-)910-dione ce l)rp4r. comme suite en purtant de 20--opirox- 4#V(ll) <liono--one. ta 2U* pirox** V(Xl) dibn#-3-on oet trôna- formeo en .-m6thyl-O-pirox-'t(1l )-<H.'ne-J-on.,p.r réaction avec d,- 1 t 01< hl nt d t éthylo ot du mltnoxyd6 de sodium mHhlnt\liquft donc du hutanol, d l'ftMi:-ro & totmor l'ônolattt BOU'tUtt du d6rhJ 2-4tlioxyuxtAlylé, qui pur niethylation avec de Ilioltire do Iftthyle. en utilisant un solvant tel que l'<Mcton<, euivift do 1* élimina- tion du t'roupo 6thoxyoxa1 y10 au "oyen (le Nuthoxyde de 80.1 ha diène du muthunol, donne de la ::Q;-h thyl..;,:o-"plrox-:
., 9(11 )-J Umft-J-on.. ! Ce dvrnior cOII'Ipot\6 est traité à l'aile de tl.'>ro1aoaucc1nltD1,itt, de nanixre à former do la wéthyl 9s broffio 20 8pirox 4 >')vne ll{* ol t
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jt-n< qui par avec de .t'acétate dtlQtaAoi1.lll dune (le l' 6thanol ut'oolu fournit du 2(1-a6thyl-2CJ-ap1rox"':'no-J-ono-9t 11- oxyda.
Co dernier composé est mie en r.sat1on avec de l'hydrogène fluord anhydre dane d\\tôtrahydrofurllne, en sorte que l' orlohtient do la 2a6thyl-9a-rluoro-2o-pirox-4-ne-l1-o-)-on.. lequnl composé est oxydd à l'aide d'acide chronique dune de la yridint (la manière à former de la 2aHB ithyl Va fluoro-20-api* rox-.'t'-?'ne-'3,11-dionet
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La ac-cndthyl9afluora.'a.aadtylth3a-.0-dpirax-4,t5 dine.3.11wd1one ae prépare à partir de 2a-<!tethyl-9c-fluoro" 20-epirox-le-bnu-3#11-dione# par chauffage de ce dernier composé avec du chloranil dans du t-butanol, de Manière z former de la amëthyla-fïuornO.npirox ,,b-dine-3elldiana, qui est en'*
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suite mise en réaction avec de l'acide thioacétique, de manière
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à former de la améthyl9a.fluora-7a-acdty,thiaw2tl-api ax:,,ne 3,11-dione.
La nouvelle 20-apirox-4-ene-3tll-dione se prépare A partir de 2f7..spirox. l..:ne-ll..01.3,21..diana de la Manière suivante: On fait réagir de la 20-Bpirox-4-ène llp-ol".3t21-dione avec du dioxolane de butanone et de l'acide p-toluèneaulfonique monohydraté, de manière à former de la 3-éthylènedloxy 20¯Bpirox- 5¯ène-llp-ol-21-dne, Ce dernier composé est transformé en 3-éthy. lnedi,oy-.'a.(hydraxypropy.)-.-axdra$ténA-11,1,7-diol, par
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traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le 3-
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éthy,dnadiaxy..l7a( 3'-hydraxyprapyl )-5-androstàna-1. r 7,fw,â.al donne du dthylned.axy.0-spirox..5-tna-11.1 par traitement avec du chlorure de p-toluèneaulfonyle en présence de pyridine.
Le wdthy,nadioxy20aprox.5.nawl.-01, dissous dans de l'a- cétone, est mie en réaction avec de l'acide p-tolucneaulfonique monohydrate, de manière à former de la 20-eplrox-4-ène-l1P-ol-
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3-one, ce composé étant oxydé à l'aide d'acide chromique de ma-
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nière à former de la 20-opirox- 4-ène¯3#ll-dlone, La 20-apirox'-4'-ena-'llp-ol'*3-one est déshydrogénée à l'aide de bioxyde de délénîumt de manière â former de la 20- epiroxl,t+-dibne.llp.-al-3-ane, La 0-op3,rdx 4-na-3,.i..dïane est traitée avec du chlora- nil pour former de la 20-ap,rox-4, didno-3,.ldiosa qui est mise en réaction avec un acide tiiioalcanotqua inférieur, de manière à former de la nlcanay,(intdriourtïia0-apl.raxt,,.tnaw3,3,..riona, Toutes les vorianteMJoi-ites plus haut pouvont 6J1,
810- mont etre mises en oeuvre avec un substituant 16a ou 16p-mi*a' yl
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en partant de la 16a ou .6.mgthy. 2..sp,rox.t,,-éhs 3,2.-diane correspondante et en exécutant les divers stades décrite, pour
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arrivera la formation do .6a ou .6 mdthyl. x0-spirox-t,.ne-3.
ono, dans laquelle on peut introduire une double liaison ¯1 et/ou une double liaison il 6. Le ¯4,6 diène comportant un groupe méthyle en position 16 ainsi obtenu forme le composé ¯4-éne-7-
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uc6tylth10 correspondant) de la manière décrite plus haut pour le composé 7-hydrogéné, Un groupe 26-méthyle ou halogéno peut simi- loir mont être introduit de la manière décrite plus haut et toutes les transformations semblables peuvent s'effectuer sur les
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composée 2,16-diméthylés ou 2-halo-16-méthylés.
LOfaqu'un quelconque des composée 7a-acty1thio décrite plus haut est agité à température ambiante pendant un court in-
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tervallo do temps, avoc une basa, telle que du mthaxydc de sodium dans un alcanol, tel,que le méthanol, en l'absence d'air, le groupe acétyle est chassé, pour faire place à un groupe mercapto,
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Ainsi, la 4-spirox.yna-:
aodty.t.o -3-one donne de la 20. op1rox-4-èna-7a-thiol-J-ona de formulo
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De même, en partanb du composé 7 -ue6tylthio correspondant, on pout préparer, par exemple$ de la 'ia..ap,rax-l,wdi,na 7a thial 3-one, do la 9<x-.fluoro-20-nplrox -l,t+ dine7a.thio,3r.., dione ou l'un quelconque des autres 7a¯thiols correspondant aux compo- sée 7a-ac tylth10 décrits, Des durées de réaction prolongées, dea tomp6ruturQ oxr!e3civce et de ,rands exche de base doivent 4tre évités dans cette réaction.
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Loroquun quelconque do eme composés 7a-mercapto est oryl, a l'aide d'une solution diluée froide de peroxyde d'hydrogène
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dane un alcool tel que lo 'athnol< le b1elruro correspondant .'ot for 4 Ainsi, 1* 2U-nptrox..n.-7a-thlo1-J-on. fournit du bia(*U-9pirox- nn-.>-on9)-7a-binulfur do dormul. 1
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Lorsqu'un quelconflue dos thiole décrits plue haut est traité par un h..loénl1r.. dtalconoyle inférieur en pr4sonon d'une buse t..rtlú1re, t11. que la pyridine le composé 7 aic noyl SiSf.Vijfiii' j.fJÎ.'.f i .iM1?-8- 1*<>'Ju.i ? 1¯n4cftnoy Inférieur) thio t infriurT /ce i*r.por mt TsCm ht # L tormtotea pré- pitrent nn ut tliatint ,Se l'acide f,),4itlue à Va,*' 6 t""IIplrlttur. ambian- tes J.1nl, on utlUnilnt du cl)lorurc do t-batyl &tC4tylo ut de lu pyrH no.
01n51 que de la 20-6pirox*.v-?ino-7a-thiol- 3*< n on obtient le composé 7a-t-butyloc6tylthl0 correspondant de structural
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Lorsqu'un quelconque d1 7ot-tiola produits plue haut cet agité avec un accipteur Itacides tel qu'un carbonate. dans un solvants tel que l*ac'tona, t un acide olennotquo inférieur halo- g4néo tel que l'acide ehloracMtique ou l'<n*ide u-bro#obutyrlque, on obtient le composé 7a-carboxy-nlcoylthio correspondant. Ainai, par réaction de 20-8pirox-4¯±nc¯7a-thiol > on t d'acide bromacé- tique dans de l'aeltono en présence do 2COJ. on obtient de la 20-apirox Wn *7o-carboxyu'fjthylthio-i K>n de etructures
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L'emploi d'un ni*log 5nire ;t'alcoyle inférieur au lieu de l'acide halogène alcanotque fournit le composé alrnylthio inférieur cor aponiant.
Dtartrae eubetituanta qui peuvent gtre introduit* dans .J nt lmp(ll'"tfl l'1u'\110 d<*9 ftplroxnon"8 susmentionnées sont les mroupen 6-hy\troxylt' ou alcanoyloxy inférieur . A cette fin on trotte la npiroxénone avec un eator orthorormlqul et de l'axiae dinitro. .. bns*%ne&ulfoniqu0 dans un solvant inerte de manthre À forw'3<* unt' j'()-)-6nollqu., qui eat ensuite taie en réaction avec do lta. cidc l'I)%'ph' nllCl1o, de manière A former la 6il-hydroxy epîroxdnone.
Le rttdicul hydroxyle peut Otro cylé 4 température ambiante à ltnido d'un i.nhyd]ridn alcanotquo intérieure en présence d'un. buae tertiaire, de monibrq à foraar la 60-alcanoyloxy (Intérieur) apirox6none qui eat traneformde en composé 6 alcanoyl,)xy (tnt4. rieur) au moyen de nel frol4 dcne du chloroforme et ce dotrnior composé est oignant, hyiroly3è A l'aide d'une buen alcoolique, telle que du t.OH en solution méthanolique et du bicarbonate en solution méthunolique 4 température ambiante de manière 4 former le composé 6-hydroxyld correspondant Ces ractione peuvent btre 111u:stréo8, an utilisant de la 2o-oplrox-;.-l!ne-Je tome exemple, put lea équations suivantes:
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De morne, un substituant 6a-tluoro ou méthyle peut 6tre introduit par réaction de dthyirediaxy-2C?.-airox...na-arraa pondant avec de l'acide perbenzolquo, de manière à former un composé 5#6.dpoxydd, Lorsque celui-ci est traité à l'aide duo trifluorure de bore, -il se forme un compose 5-hydroKy-6-'fluore intermédiaire, qui est mis en réaction avec du KOHbn solution méthanoliquep de manière à régénérer la double liaison 44.
Lorsque le composé â,6- époxydé est traité z l'aide d'un h4lo. 1,l:nuro d'alcoyl(intô'1our)mugn601u:n, tel que du bromure de mthyl- magnésium puis est noumio à une déshydratation à 7.'a.ida 1'1--
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potasse en solution méthanoliqua, un groupe 6-alcoyle inférieur est introduit à la place du groupe 6-fluoro Ces 3..dthyl:nadioxy 6a ou p-fluoro ou mdthyl-20-spirox-4-énen sont alors utlie63 dans n'importe laquelle des autres transformations eued6rites, de maniée à former les 6.fluoro ou méthyl apiraxnea correspon-
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dents.
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Les nouveaux éthers ;3dol éthyliquos des 20-apirox-4- feno-3-ones se préparent en agitant un mélange do 20-spirox-4- 5ne-3-one et d'orthoformiate d'éthyle dans du dioxane en présence
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d'un catalyseur acide fort, tel qu'un acide minéral ou un acide
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organique 6ul('oJ'}..qttt, pendant environ 3 3 hotireti A environ 25 C,
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Lo catalyseur acide est alors neutralisé avec uno base telle que
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1)yrid1ne. Le mylange réactionnel est extrait à l'aide d'un
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solvant organique approprié, tel que l'éther, et l'extrait éthéré
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est DÍch6 e4ivapor4 nous pression réduite, Le résidu est chro- mtor.raph1ê, en sorte que 1, anbt.nt le 3-éthoxy "20¯6plrox-3 !>-
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diène correspondant.
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Les Óthore 3-énol n-propyliquoe de la 20- pirox-4-ène- 3"ont se préparent pur agitation d'un mélange do 20-spirox-4- ène-3-one et d'orthoformiate de n-propyle dans du dioxane pendant environ 6 houros à environ 3CG. Le produit eat récupéré de la manier d4crito pour lt4tliur éthylique.
Los éthers 3-6nol n-butyliquoe dos 2ap3ro.lr..bn,..3.. once oc préparent pur chauffage d'un mélange de 20-cp,rox.l nn-3-one et dtîuo4octbno (,2,t,,..trimGthy.pntanai avec du n- butunol ot do l'acide p-toluéne8ulfotilque pondant environ 32 hourra dans un appareil équipé d'un dispositif pour éliminer grau du dictillat et envoyer lu distillât sec au mélange réac..
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tionnel. La catalyseur acide cet alors neutralisa avec une base
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telle que la pyridlno et 10 liquida est évaporé jusqu'à siccité floua vida.
Leu raidu at purifia par cristallisation dans du méthanol contenant des traces de pyridine ou par chromntorraphis, Un obtient ainsi le ,-n.tutaxy..:0..apirox.., -di:na correspondant,
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Lao 'thora . ;"(001 cyclohtxyUqu'. de 2o-Dplrox-t..J'h.. jt<-ûn a de rrp.r"f\t do la 'd'nQ !Tu/nH-ra quo lqe 4ther. 3-dnol-n- butyllquoa, en utilisant lu cyclott-ixitnol au 11 nu de n-butanol, Les dthara 3-Snol bnn4.yHf& don j!0-Epirox<-'ne-'. ont* ne pr%';)t4rent par fAt1t!lt1on do J.(thoxy-O.nplrox.J.)8I'1Una &un ",nAny'4f anhy.lr..1$ h(lnln t..1'..1coo1 bontylique et d'acIde p- tolun auironlfiuo# L 1ft6hn±:
r'It<:t1onne1 ont thautfd A 1 '6bul- l1t!on p' n'Jant environ jo 'l0,.tCltS, en permettant une co-'-diatUê'" tien continu., et lente '10 b n nrt et cS' 4th.nol. te mèlanpe réte tlonol\l f4Dt alors rofr01-l1 jU'lutà to'!;prQturo Mtba<t <tlc&H" nh4 au 'In)'ün de pvr 1 HnG et ef4nc"ntrv# j\J(u'A isicett4 sous pr aaton rtfliiite, Lo (laidu est purifié par ertotal1 '.{,tion dont du 1I(thtu'l?l contenant d(}u tracta -le pyri -l1no ou piir chromitogra. lilliet en torte que t'on obtient 1" 3 bonxyioxy-20 opirox-3 5 dlinip or, .0,'01\ 'hnt.
L'invention concerne 4f:sï.ant de nouvelles compositions ph"l'!ftürt'lUqulJft corfteniont ha 20''apirox-4-ne--onee pr6,.ntlnt 1"O ottuctur- o In,l1quf). plus litiut 4 titre d'ex*-nplest ainsi qui% leu 4th re j>-4noliau o la ce* empotent Sol on une forme <1'ex6cu. tion pr.1rlr60 do l' 1nvtrntlon, l'o composition phamocoutiques ont1onncnt c4a o-oplrox-4-nn"'J-onoo on combinaison *vox des dlur6tlqueo tôle que la chlorothiaxido, l 'hydroehlorothl,n1do. ainsi que dos co'3poa4e *,-purent4e.
Pour prlparer les nouveaux composée suivant l'invention, dams lesquels It 1 dltoly.no de l'hydrogène, la tDot1r. de départ utjmaeo et Io J(*îiéthoxy-17o (3t"hydroxypropyl) l 3#5{lÔ)-ostri tri" .,....171'1-01 ou In ll"Oxyf!'no->-o<5thoxy l7a-î3f-hydroîtypropyl)- l#3#5(lO)-ostratrifna-l70-ol qui répond & la formule suivantes
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dans laquoUe X net de 1 'hyJro!lJno ou un groupe edto ou hydroxy, 04n* uno tonwo d'exécution p.rtlcul1r. de l'invention* on utilise cossue tIIat1bro de déport du )-aa6t.hoxy-17a..(j'-hydroxy. qui *et rerr6aent.4 par 1.
Cornulo ttliivbnttts
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COPOnt6nto 100 ep,1c1allatoD comliren-tront que d'autre matières du type dcrlt. plus haut peuvent Atro transformas , de manière ei ilatr i "n produit final désiré* Un fuît YèAeir du JJthoxy.17a-()-hydroxypropyl)-l,),) {ia)-oetr trrn0-17-ol avec un hulor,4nure do aultonyle organique, tel quo le chlorure de méthane etilfonyles le chlorure de benzène Illlronylo ou le chlorure de p-toluènolu1.fonyle on prdsonce d'une bj.60 or>',unlquft, tollo que la pyriiine, A température mbiantep pour for-.nor du i-m Sthoxy .lv-nor-20 8pirox l i i(10) -tri*n d etructurut
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Par addition de lithium A un a61ange de 3- âthoxy -19- nor-2o-oplrox-l,J.(lO)-trlbno dane de l'tcsaoniac anhydre et" oolvant anhydre, tel que le t6trhydrorurane.
on obtient du 3- Mthoxy-.lne')r-.20-spj'rox2<(lo)'-ditn< qui peut étre reprèsent6 par le formulo ouivantel
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Le est alors traité avec un réactif acide, par exemple, de l'acide oxalique
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aqueux, afin d'obtenir à la 19-nor-20 8pirox-5(XO) wbn -3-oft* qui posséda la (structure euivantes
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Par traitement de 19-nor-20-apîrox-5(10)-êne-3-ont avec un alcoxyde Métallique, tel quo du mèthylote de sodium,dans un'alcanol inférieur, par exemplog de mêthonolp on obtient de la 9nar2piruxwne-ona, qui répond à la formule suivante.
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En appliquant les réactions précédemment décrites pour
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la 2? ap.rax4èn..ona, cette 19-nor 20-epiror.
-4-'ene-3-one est transformée en dérivés similaires, Ainsi le 4#6-diène cor- respondant se prépare aisément par réaction avec du chlorunil On fait réagir ce damier avec un acide thloalcunolquo inférieur de manière a former le dériva 7-alennoylthio correspondant et ce dernier peut être transformé en composé mercapto, b18ulturt 1\1.1, alcoylthio et oulfo, comme dans le cas des composés 1,9dtryiquao.
Un groupe 2aH éthyle est introduit dans la 19-nor-20'-ap!rox<-4<
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èno-3-one par réaction oub3ilente avec de l'oxalate dtdthylet du méthoxydo do sodium ot de l'iodure de méthyle, comme dans la série 19-méthylique et ces composés 2a-raéthyl-19 - nor sont transformés on 4,6-diène ot finalement en dérivée "T-alcanoylth., comme précédemment Loo nouveaux éthors 3 énoliques des composés l-nor se préparent également par les mômes réuctiono que celles indiquées plus haut décrits pour les composée 19-mèthyliquest Loo exemples suivants illustrent des modes d'exécution de la présente invention* Il cet entendu, que colle-ci ny est pas limitée ces oxomploc étant donnée à titre purement illustra-
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tir et non limitatif.
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'x"..nL!' 1.
Une solution de 1 g, de 3-éthylènedioxy-2Q-apirox-5- éne-21-onc, dans 50 ce de tétrahydrofurane anhydre cet ajoutée lentement a une suspension agitée de 1 g de LiA11Il. dans 50 ce de tdtrahydrofurane anhydre .Le Mélange cet ait<3 à température ambiante .juriqu tau lendemain. On ajoute goutte à goutte de l'acé- tate d'éthyle au mtalange agi té, jusqu'à ce que l'excès de LiAlH,
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ait été décompose.
On ajoute alors goutte à goutte de l'eau (13
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mlhde manière à précipiter l'aluminium sous forme dtoxydeshy- dotés. quiaont ensuite a3ti' , par filtration* Le filtrat cet évaporé jucqu'à siccité et criotallimé dans de l'éther en aorte que l'on obtient du 3-othyl!!nodioxy-'17a'-(3'-hydroxypropyl)-5- andro ut no-l'iEi..o1, La 3..;thy.nad,oxy 20pirox.-bne..rona utilisée comme matière do départ se prépare à partir de 20-epirox-4-ène-3 21-
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dione par le modo opératoire suivant :
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Un mélange de l,t#50 de 20..epixox.t-tne.3,2x-diona (A),
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do 100 ce de dioxolane de butanone (distillé à partir d'hydrure
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de lithium et d'aluminium) et de 60 mg d'acide p-toluènt'8ultonique monohydraté est distillé pon,lant lu hourna 3/te dans une colonne de Vitreux Le résidu ont réparti entra du benzine et une solution l\'1nmue z 5/ de bicarbonate do sodium. La couche organique
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out lM!a A 1'<M et O!ch4o qt le Misant est ehtna4 tout vide@ 8 r6.\u oet rtirmotorrophie sur 50 r, df4lumtn% lavde 4 1'.01.10 et. 61u avec dos "'1.n8 dt,hnr et de ehtorfcrat< ce qui donne de la )-4th)'lhn.d1oxy.,o-ftplro)f-Snlt-21-one. (8),
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;"f',oJ.*Pf.tO! 2.
A 3 de )-4thylèned1oxy-17a-()'-hyroxypropyl)-5-andro- ctèn -17j ¯olkittna 6 el de pyridine on ajoute 2 z de chlorure de po. toluèneaultonyles 1,& solution eat agitée pendant 16 heur... ton- perature &,nblantef On ajoute alors de l'oau outt. , goutta Jla... qu'A et que dos cristaux apparoisaent* Leu cristaux sont recueil- lia car un f11tro at 1.yo A ltoûu# en aorte que l'on obtient 2,86 z de 3thylndloxy-20-'plrox--n., qui répond à la formule &uitttit<t!
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, .4 t' * 73 ml\11ra13 do )-éthylèned10xy-2o-,plrox-5-on. Dont d1:loua dMa 4 ce l'acétone et 5 d'acide p-tolu4ntoultonîque monohylrâtê ost 1 ce 1tDel:ton sont A1outde. La solution est laie- #4* au repos jusqu'au If!n.jn\l1n à température ansb1ant..
Kilo *et v ttituz-e avec de l'eau! *t extruite & trois reprise$ avec de
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lttb4r, L"a extraits 4th<'tHs combinés sont 1.,da à l'tout bzz eues çt tonc"titrj* toue vU , La rt\l1du ett chrmatographi4 but -tu l'.luI:'I1n. litvàe 4 Iloritte et 61u6 8YIO des mélanges ti'4th.r dn petroje et. d'6th"r. p rdcrlot.l1abt1on dsno un nélanit* de chlorure -111 M4tilYI4 "1110 Ot d94tll0r$ on obtint de la 20-'api)rox'-4'- n...)-ono oQun1bh1fnftnt pure qui fond à 88-Yl.C..
A5ftïhlW01 ;d'.005 m(l é J 480# ot noooMo la etructure nuivantet
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A 100 en de 20-npirox-4->sn -3-on dans 5 ai de Mut.... nol .,t OFI MI d'acide acétique on ajoute 50 m de bioxyde de 161'- nluta, La mélange et chauffé nous reflux bout azote pendant 10 hourra uprha quoi on ajoute 50 mg de bioxyde de sélénium et on chauffe encore au reflux pondant 24 heure** Le produit est fil- tr4 ot la tlltrMt *et t5vAflor6 jUf\qu'A sicelt4 Le r4.1du est ex- tri.it i vac rt... l'ac6t.4to d'41thy1.. et l'extrait --et lavé euecoaai voment avec une solution u(lueuse de bicarbonate do 81)(U\II, avec du Dulfurft d'ammonium âvoc une solution tquwet diluée d'ocMO-' niée, avec do l 'oau, avec de l'acide chlorhy'1rlquo dUu6 et avec de 1904u# aprnn quoi Il est a6ch4 Our du aultate de .a,'a1Ut1.
L'extrait mot traité à ltaid4 do charbon dt bois activé, puis concentré junqu'A siccit4, Par crlatal11antlnn du résidu dans un mélange dtacêtone et d'éther on obtient de la 20-apirox-l,4-' din -3 one qui priante un indice m6thanol 244. t 4/|0' et qui posa6d la structure euivantet
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EXEMPLE 5
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Une suspension de apirax..,,ne 3rn 11,1g ) et de chloranil (24*3 g) dans 360 ml de t-butanol etC est chauffée BOUS reflux pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote. Le solvant est chassé et le résidu est dissous dans du chloroforme La solution obtenue est lavée d'abord avec une solution aqueuse
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à 10% de bisulfite de sodium,
puis avec une solution aqueuse a 5% d'hydroxyde de potassium ot enfin avec de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression
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réduite. On obtient ainsi de la 20-spirox-4,6-diène-3-*ne qui fond à 98-100 0 i , '1 mahanal 286 6 % 207 et possède la structure suivante:
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tlXBMPLE 6.
Une solution de 80 mg de 2piraxrt+r6.d.na.n dans 1,0 ml d'acide thÍac6tique cet chauffée au bain de vapeur pendant 2 heures* L'excès d'acide thiaaoGt3que .et évaporé dans un courant d'azote. Par trituration avec de l'éther, on obtient des cristaux qui, après deux recristallisations dans un mélange
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d'acétone et d'hexane donnent de la 17<ï-acétylthio'-20-apirox'' 4-6ne->-one, qui fond a 1G.d"C (1\ J0H 2)8 811 e.
476) et possède la structure suivante!
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EXEMPLE 7
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A une solution de Ospirox.tt,6-dlra--ons (0,50 S) dans 20 ml d'alcool t-amylique, on ajoute 2,97 g de bioxyde de sélénium et 2,82 g d'oxyda mercurique. Le mélange est chauffé sous reflux jusqu'au lendemain sous azote. On ajoute encore 2 g de bioxyde de sélénium et on continue à chauffer sous reflux pondant 6 heures, Lo précipité foncé est séparé par filtration et lavé vigoureusement avec du chloroforme.
Le filtrat jaune est
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lavé avie une solution do bicarbonate de sodium edaveo de J.'<au , puis il est séché sur du sulfate de sodium anhydre, Par élimina- tion du solvant sous vide, on obtient un résidu huileux qui est purifie par chromatographie sur de l'alumine lavée à l'acide.
Le produit est adsorbé à partir de benzène et la colonne est lavée avec de l'éther et élude avec du chloroforme. Par recristallisa- tion de l'éluat chloroformique dans un mélange d'acétone et
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d'éther, on obtient la 20-spirox.l;l;,6..trino.3une qui répond à la formule suivante:
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j';.{I.;:.PLI.; 8 A 8#0 g de 20-spirox-4-ène-3-one en euepeneion dans 100 ml de t-buttnolp on ajoute 3,2 g de Méthylote de codium commerm Rial < 95/5) * A ce m6lnnge maintenu coue azote, ou ajoute 5 ml
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dfoxalate do dî4thyle et on apite alors le mélange sous <MOt< pon4Ant 6 heures. Il se produit un% 41 solution complet . Par addition d 4thar de pétrole, suivi* d'une filtration, on obtient li & d'4w)lat..
OOlUrtU6t qui M prisante soue forma itune poudra soluble dans Iteaus sala Innolub18 dana lea acides diluât, Un .61g. de l'énolato de nolim brut, de 1> g de Ct'r" bonute de patasalum anhydre, do jOu fil d'ûcûtono et de 50 tal d' 10 turQ do lIthy14 ont chauffé toun reflux pondant 20 heure*# puis filtra A chaud, aprto quoi le filtrat est concentré jusqu'à un petit vol=*. Uno r.rltn'te quantité d'eau net ajoutée au concen- trat qui uot enoutte extrait 4voc de JL' c6ttt< d'éthyle, t'ex- tt4it cet lavé ayuc une nolutlon nature* de chlorure do sodium t4ch4 ot traité mvuc du charbon activa. Après évaporation on obtient 7.8 r d'un racidu jaune plto.
À eq s-4ritlup diazoua Ibns ?50 ml d'alcool absolu on ajout lt0 de I*b("jifiA V5/# Le ,:Jln.ngo *-et aiora laiaoé au repos à trúrturG b1nt. penlant 4 hourra, Aprhe addition de qU4l- qUi'Jt\ p.outtoc !'. )S'i' rtl'i'Jo $t do 20 ml d'eau, la méthanol ont chaa: 6 ssu vrf)':11QJ'vJu1to . une tO'np'$rnture n'excédant pou 35*Cq L'"tr81t & l* p 5tat d"thyle du mlatg. oat lavé jusqu1* nou- trulité à J.'.I!I, d'une solution jaune, avchd et At.color6 avec da charbon activé Par vthtJLont on obtient 5o7 1 do 2a- thylo-3lrox.n6.J-on. brute, qui répond A la formula
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eurent'!!
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A 100 mg do dans 5 l de t-butAtol et 0,1 ol d'oeil bolt.*tlquoo, on ajoute 50 eg de bi- oxyde 4o Q.1hn1U1Q.
L...ulnu Qat chauffé au reflux D1JUD .note Hlmttunt. 1d htlUrtllS on ajout (lntlu1t.e 50 03 do bioxyd<) de sélénium ut on Hittuffn encore lo mél4ege au ruflux pondant 24 hourea, Lo pl'Oiu1t obtenu ont filtre et le filtrat (Jet 6viApo1"6 jus,lu'à eleclté. Lo r,eilu uot extrait, avec de ltacdtate dtdthyle et l'iJxtrr.1t. cet lav6 '\lCl0031v'}'Hmt avec une solution aq\10Ue8 de b1N.rhonnt() do) o 11um. avec du tulfure d'n.'I\1Ionlu:t, avec une tIl\1tion II(P -.,"1" dllUtSo '!"ioniac< avec de l'eau livoc de leu. ri-140 rlilorl4y(irîtitit) dilue et aviic de l'eau, apr: 8 quoi Il *et 8'cht t'ur du sulfate de '11t\.t'\" D1u1I, L' <"xt rv 1 t est traité avoc r4.j Plitirtmn d" boi- activa, puis concentré Jusqu'à oicclt4.
Par crltill\ll1:J.Uon liUr'8idU dans un 't1\<ll1n" l'acétone et d'éther on obtient dA la -m(.lhyl.O...:,p1rox..l.4-Ul-n'.J-ono rlpon1ent 4 la fornulo eu 1 vante
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t . 1, > / ZL:i lo Une suspension do 2u-rn6thyl-2o.aplrox-'n.)-ono (11,le) et do chlorasill (24#à 9) dans 60 ml de t-butanol anhydre ont chkutf64 toue reflux pondant ) heure*# noue la protection d'un. atm*oph4re d'ûsom te soient ast chaae4 et le résidu est dia<- sous dune du chloroforme, ta solution obtonue est lavé* avec une solution aqueuse à 10. de bisulfite de sodium puis avec une solution aqueuse A 5.'u d thy,lro"yde de potassium et enfin avec de lteau, la solution ,et siczide sur du sulfate de sodium
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et concentrée aous preO&10n réduite.
On obtient ainei de la 2a- méthyl 20 -opirox-/tl6-diène->-iîne qui répond & la formule lui vante.
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KX3MPLB Il Une solution do 80 mg de 2ct-raéthyl 20-apirox-4,6-diéne- 3-one dans 1,0 ml d'acide tliouctique est chauffée au bain de vapeur pendant 30 minutes. L'oxcès d'acide thioacétiqu* est 'va- por6 dans un courant d'azote, Par trituration avec de ltithorp on obtient dao cristaux qui, après doux reorlstal11sat1ono dans un mélange d'acétone et d'hexane, donnent de la 2a-môthyl-7a- acétylthio-20-epirox.-ène-)-one qui possède la structure suivante'
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EXEMPLE 12
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Un mélange de 1,50 js de 20.ap.rax-,49lliwd.ne3,2...
dione, de 100 ce de d,axaiane de butanone (diutil16 à partir d'hydrure de lithium et d 'aluminium) et de 60 mg d'acide p- to7.ubriul.ianiua monohydraté est distillé pendant 4 hourra trois
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quart dans une colonne de Vigreux, Le résidu cet extrait avec
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une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et avec du bontêne. La couche organique est lavée à l'eau et séchée et le solvant ent chassé sous vide. Le résidu est chromatogro!ihi4 sur 50 g d'alumine lavée à 1* acide et é.3.ud avec des mélangea d'6thor et de chloroforme, On obtient minai de la 3-éthyldnedioxy-
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tapr5r()âinaw-na qui possède la etructure suivante.
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SXiflflPLW 13 Une solution de 1 g do 3-4thylênodioxy-20-apirox. 5#9 (ll)-diène-21 one dans 50 ce de tëtrahydrofurane sec est ajoutée lentement à une suspension agitée de 1 g de LiAlH, dans 50 ce de tutrahydrofurane sec. Le mélange est agité 4 température ambiante jusqu'au lendemain, On ajoute goutte à goutte do l'acétate d'é- thyle au mélange agité, jusqu'à ce que l'excès de LiAlH4 ait été décompose.
On ajoute ensuite goutte à goutte de l'eau (13 mli). pour précipiter l'aluminium sous forme d'oxydes hydratés, qui sont ensuite séparés par filtration. le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et cristallisé dans de l'éther,en sorte que l'on
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obtient du 3.dthynad,axy-1,7a..( 3 t hYdroxyprnpyl )5 9( .1 )wandro stadiène 17P-ol.
HXl'MPU-: 1.
A 3 g de 3-frthyxnadioxy-l'Ta: (3hydraxypropy'. ) 5,9(11)-' androstudièe-17.-ol donc 30 ml de pyridine, on ajoute 2 g de chlorure do p-tolucneaulfonvio. La solution est agitée pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau goutte à goutte, jusqu'à apparition de cristaux, Les cristaux oont recueillis sur un filtre et lavée avec de l'eau, de manière
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in former du 3-dthylnadiaxy0..npirax5,9(.)dina, qui possède la structure suivante!
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,:1:
;;f:'L f 2 7j 'dll1erlltMlol da ,"ttj/tllciOXl11j1'!il1.i... dlbne sont (i-taccna dans 4 ce d'acétone et 5 09 d#beide p.taluna eteltonique monohyttrat4 dams 1 ce d' .<1ton. sont ajoute, La tolu- tion ont 1.ta60 au repos Jusqu'au l nri i)aln 4 temp4ratur. eahi<M-' te, :.1 est Mn& it4 4ilu4 à Itoisu et extrait* à trois roprîa 8 avec (In 1*4Uut.
Les extraits -',ther4o combina ont lavde A l'êtUt t4eti4a ot con'nta eoua vi-lo. . r4aidu est chrMltof.raph16 sur dq 1'rsin Iav4 & Ilbet4o ot 4lu4 avec du melonnce d'6thr d pttoro1.u Qt dféth-,ro Pbr r1Jl!rhtolUt.IAUon don* un m4lange do psi.lratii 1- I!1JH.yl;'no et d'4thf!f du pétrole on obtient do la G'l.,t'tap,.Â".. n 3i7xi, ont\S.hl(y:1ont pure, qui fond' 171- 7* .'110' H" la structure ftU1vlil'1tfJC
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. 1 A un mélange de 620 ag de 2o-sp1rox-'t,9(ll )-d1&no-)-on8 et de 0 mg de N-bromoouccini#idt dans 10 el de dioxane et),2 XI d'oau(t,01die à IOOC; on ajoute lot as1 d'acide porchlorique aqueux 19, La mélange est lt6 A 15*C pendant 3 heurte.
Ltexcée de N-brooDufclnlI111. est détruit par addition d'une solution fcqueuea de thioaultate de sodium ot la majeure partit du dtoxant f-at .jU"!I1néo sous vide, Orlttjoute environ JO tal d'eau et le pro- duit est filtre, lavé A l'eau ot séché à l'air. en aorte que l'on
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obtient de la a. hro.c..ai,rox.n..,.0,.3-nr qui oatd la structura vitivantes
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.-ru. 17 Une solution do 210 me de 9o-bromo -20-uplrox-4 èno-ll(J- ol-3-ono et do 240 mr.
d'acétate de potassium dans 10 Ml dvdthîmol 4%bo.1u not chauffé* noue reflux pendant 2 heurte* te mélange ract1or.nol cet refroidi ,1UDqu'A t mpi5r tur* iablante et évaporé eouc vide Jusqu'à un petit volume, Le mélange aqueux concentra cet oxtr.1t â l'aHc do trois fruettona 4'ocètbto dtéthyle et lob extraite eembini-is A Itnctthto ett4thylo $ont lbvqit A l'iiu echeo ot évaporé Ju'4U'& nicetté noue vl1., La mMt1r8 ralduello oat criDtQl11ee dann un mHong4t dliietttate dtéthyle ot 1'ëth<n' du pitrolop nn aorte que Itan obtient du 20-8plrox -4**n ! -i-on VolIC-oxydeo qui roD8t. la otructura ouivantel
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't.taf iA PL .
8 A une solution de 200 me de 20-'epirox-4<-cne '3<-one<- 9tUp-oxyd9 donc 2 tel de chloroforme et 2 ml de t4trahydroturant donc un flacon en polyéthylène à 0*C, on ajoute 2 .1 d'un 16- lange 2tl (on poids) dthydropène fluoré anhydre et de ttrthydro- turune. Après avoir Hé laissé pensait 4 heures à -6lCo le mélange tst ajouta avoc précaution A un mélange agite de 30 ml de carbonate
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de potassium en solution aqueuse & 25% et de 25 ml de chlorofor- me maintenu à -5 c, La phase gueuse est encore extraite avec du
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chloroforme o.
la phase chloroform1quD est lavée z l'eau et e4<- chée sur du sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu dune un mélange d'acétone et d'éther, on obtient de la 9a-fluoro-
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2o-splrox-4-ène-ll-ol-J-one qui répond à la formule suivante!
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EXEMPLE 19
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et Une suspension de 9K-fluoro-20-'spirox'-4'-enellp'-ol'-3'* f one/de chloranil (243 g) dans 360 ml de t-butanol anhydre est chauffée sous reflux pendant 3 heures noua une atmosphère d'Azote.
Le solvant est chanté et le résidu est dissous dans du chlorofor- me. La solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse à
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10% de bisulfite de sodium puis avec une solution aqueute z 5% d'hydroxyde de potassium et enfin avec de l'eau, La solution est séchée sur duulfate de sodium et concentrée sous pression
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réduite, en aorte que l'on obtient de la 9a.'l,uara.ô apiraxtf,l. d1no.ll-ol-'-on.. qui possède la structure suivante}
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HX:I/. 22.
Une solution de 80 mg de 9t<-fluofo-20-epirox'-4,6'-di&n- llp-ol 3<-one dans loO ml d'acide thioac6tîque est chauffée tous reflux au bain de vapeur pondant 30 minutes* L'axera d'acide thio-
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acétique est évaporé dans un courant d'azote.
Par trituration avec de l'éther, on obtient des cristaux qui, après deux re- cristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane, donnent
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de la 7 -Qc6tylthio-9a-rluoro-20-BPlrox-4-èno-ll-ol-)-one. qui répond à la formule suivante:
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EEMPLE 21
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Un mélange de 1,850 g de 20-spirox-4-ne-ll-ol-J,21- dione, de 100 ce de dioxolane de butanone distillé à partir d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 60 mg d'acide p-toluè-
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ndsulfonique monoLydraté est distillé pendant 4 3/4 heures dans une colonne de Vitreux, Le résidu est extrait avec une solution aqueuse à 5% do bicarbonate do sodium et avec du benzène. La
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couche organique est lavée A l'aui et séchée et le solvant est chassé noua vide.
Le résidu est chromatographid sur 50 g d'alu- mine lavée à l'acide et élue avec des mélanges d'éther et de chloroforma, on sorte que l'on obtient de la 4-éthylenecî loxy-20* tJp1rox...5-na..llp-QJ.-1-onQ, qui répond z la formule suivante!
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1 ; x 1Pli i 2 tlns solution do 1 g do ;
dthy.narfiaxy 20.op.rax..én 110-ol-21-ono donc 50 ce do 5ruhyIrurrna 8eo eat ajoutée lon. tll!lltmt à uno suspnncion agitée dn 1 g de LiA1H/.. donc 50 ce de
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ttrahylrofumn* eec, Le zwanze >t açlté t'xsprttura tablant jusrl"'.U l<n!<fnain, On ajou*<t goutte & poittn do tfac4tot dtd- tlyle aIt #e.Unn.'t' ,.,1t.. jUf\J'A 1-4 nu* ltexcés de L1AIHJ. ait été d'coposi5 in ajoute Alora 'le l* ou (1) ml) ,-outre , goutte# de tn'r A (IrÓr1p\tl'tr ltolwminîwa noua tomt d'o:
JCy.1I1D hydratée, qui sont nonult" 06rU'rb pur filtration, Le filtrat est évaporé Jusqu'à elqc!t4 et crl tt*lll8-5 duna de lt6thr, en sort* que l'on obtient du )4tltylengdioxy- 17cr-Ot-hydroxypro'tyt )-5- qui répond à la formule 8u1vantec
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A 3 Il do 3-/'thyUnBiioxy l7a (j hydrxypropylî-5-an droutane -11",17r-UQl dans 6 MI d pyr1,Une, on ajoute de chlorure do p.tolu1:nI)8ulronylf). La solution est opitie pendant 16 heures k tplrature n.1.1Anto. On ajouta ensuit de Iteau Kouttt A r.outt4 jusqu'à apparition de cristaux, tes cristaux sont tot:uUlh oir un filtre- et lavée à l'eau. On obtient aln:1 2tg g do )-6thyln.d1oxy-2o-8plrox-5.nlJ-11p1. qui r4.
pond & la formula oa1vhnto 9
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7J m1l11grAm"tfto çlo J-ôthylèndloxy-2o-ep1rox.Sno-llP- ol sont fl1ttooun daine 4 ce dfne4ton et 5 an! décide p-toluhn4aul- tonique m.,)no$iyIrat4 dune 1 ce d'uc6tone sont ajout4et ta solution et 1l\l,,6e ait t't'r08 jusqu'au l"'n(\t'!1nln A oeeparature ambiante, 1.11.0 NIt n5ulto rll1\l.. avoc de 1 '.ou et extraite A trois ra- l'ria"" 1"It'C d lî4th.r. Los f'tralt8 âthére combiné cent la vos à l'oou, oCch>$8 ot concentré tous vide.
Le résidu net chro- Iftnt.ogru;)h16 sur do lalunina lnvéo 1 l'acide et éluâ avec dos mlMg'Ja d*wth0r de pétrole fit dt,t.h Ir, Par recr1ot.Ulm.tlon dina un m 'lan do chlorure de "hthylôn. et d''Stheft on obtient
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de la qui répond A la formai* suivant!
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"-, ; fpr #' 'lit ..\ : fJ'JI '. r\ M.t....-;'.-;.,.,M.
A 100 eut do dan$ 5 ml de t-butttnol et 0,1 n1 d'acte acétique, on ajoute 50 ms 4* bi- 04Y-1" ie 8\\lJnium. te mzien ;o at chauffa ou reflux Mua azote pendant là heures; ensuite 3 mr. do bioxyde de eé16nluna sont bjou.t'a et le mélange cet onnore chauffé au reflux pendant 24 heures, Le protuit est filtre et le filtrat eat évaporé juriqu'
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siccité, Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec du sulfure d'ammonium avec une
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solution aqueuse diluée d'a;nmoniac, avec de l'eau, avec de l'a- cide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, après quoi il est né. ch6 sur du sulfate de megn8ium. L'extrait est traité avec du charbon do bois activa, puis concentre jusqu'd siccité.
Par crlutnlliont1on du résidu dans un mélange d'acétone et d'éther,
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on obtient de la 2o-epirox-l.-d1ne-ll-ol-)-one. qui répond à la formule suivante!
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En opérant de la manière décrite plue haut, maio en
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utilisant do la 20-spirox-4-èno-.*fll-dione au lieu do 20-spirox.- 4-ône-ll-ol-)-one, on obtient la 20-spirox,,b.àn e3,11-dione correspondante.
L::hPL, 29 Une suspension de 20-api.rox-.-noll.0l 3-ort (111 g) et de chloranil (24,3 g) dans 360 ml de t-butanol sec est chaux. fée sous reflux pendant 3 heures sous une atmosphère d'azote, La solvant est chassé et le résidu est dissous dans du chloroforme* La solution obtenue est lavée successivement avec une solution
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aqueuse à 10% de bisulfite de sodium, avec une solution equeuee à 5% d'hydroxyde de potassium et avec de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression ré-
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duite, on aorte que l'on obtient de la 20"Bpirox-'4t6-dH!na'-llP" ol-3-one, qui répond à la formule suivante!
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En opérant de la manière décrite plue haut.
mais en
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utilisant de la 20-spirox-4-ône-),11-dione au lieu de 2Q-spirox- 4-bne-llP-ol-3-one, on obtient la 20¯spirox-4 6-dièno 3 ll-d*one correspondante.
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!.:x.;'r1Pt;.; 27 A 100 mg de 0opirox+,E-dièna.li-Ql..j..one dans 5 ntl de t-butanol et 0,1 ml d'acide acétique, on ajoute 50 mg de bioxy- do de sélénium. Le mélange est chauffé sous reflux sous azote pondant 18 houres, après quoi 50 mg de bioxyde de sélénium sont
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ajoutée et le mlar,e at chauffé au reflux pendent 24 heur30 supplémentaires Le produit est filtré et le filtrat eot évaporé jusqu'à siccité.
Le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthy- le et l'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate do sodium, avec du sulfura d'ammonium, avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac, avec de l'eau, avec de l'a-
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cidre chlorhydrique dilué et avec de l'eautaprèe quoi il est sué- ché sur du sulfate de magnésium. L'extrait est traité avec du charbon do bois activé, puis concentré jusqu'à siccité.
Par cristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et d'éther,
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on obtient de la Q-spiroxl,at,btrine.l07.3-.onv qui répond à la formule sulvobteï
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Iln opérant do la manière décrite plus haut, maie eriutilisant do la 2P.plrox.,6-1tne.),11.d1one au lieu de 20-epirox- 4,6-d1no-ll-ol.)-ono. on obtient la 20-ap1rox-l,4,6.tr1ènepll-dionn correapondnnta.
Une solution de HO mg de 20-apirox..6-diène-ll-ol-3ono dana 1,0 ml d'acide thioncút1qua est chauffée nous reflux au bain de vapeur pend&nt 1/2 heure. LI exclus d'acid9thioac6tique *et évaporé dans un courant d'azote. Par trituration avec de l'éther, on obtient des cristaux qui, aprés deux recriotol11cntionsdane un
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.41anl. diaedtone et ihxanatn du la ?#- ac4tyltillo020" eplro.,,.;. n....11 '-o1.-)-on.., qui pGAo1Jdf) la formula 1
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:.1\ OrvrCint. fi.. 18 maniai' décrite plus haut, ..18 n utl11.n Jq la ,..alrx. "11n.,li.ian au l1eu de 20- 6pirox -1 6*S!?M U: 3l- i on<î# on obtient la 1allOncltylt.hlo-2o- ir#x. r;3,liilur co!'raft!nt t j . f r.r ,,2'.'.
Un D01 ut ion do ..00 fI\;1' 'lt tJeplrox,11..r,..j..e dtns 4 1 16 pvr1t1no ost ajout'o nu couplwxo for <5 pcr l'addi- tison rie < w mr. do tr\oAyj'1 1') chrome & 4 1ft1 <i pyrSd1no, t.< t4- ln" ai a>1t.ê 1\,\t51u'1 ?fcr },O'7\:>.''n). apF'!$ quoi i1 9<tt lahe' au ropoR A pTt it11t' hihnt t:2";Sa'$ti axt'!!"t8!'* ari *µling f actionnai "ot 'iura6 Ions . l";(.Iu et 1. sXsr.iî &f1UGI.U( obtenu cat extrait ave -i1\ 1 r,st r r, ;),11:s lA ,S1hIX rrian avec 1., l' 8<:6- tbto #iti!*hyl<f, L s extraits rl'J:.1D .. l*<îth<îr et A l'.ct... d'4- thylo Ront l.vft tvc uno ablution nuur* d11u6. d**cH< aultu- riqua A --nviron 0#J||vui6 avec 14 l*4 au 1U:f;UtA nutrl3t. La (:Oc:h6 'i 4vMt. orriqu at alore s-'ch<S$ Qt lea solvant en sont évaporé* eus vide.
La matière cristallin* r81du11. et p!lrlt1.$e par <.'rlr.talUftl4t1on dans un 3t<!l<n i'abüt d'4thy).< ot 4t !th r da p trole. c* qui ,1n,,"0 do la apirox.;.o.,e.."1l,..
410n., qui répond A la formule Itu1Y11tai
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lit, "' 1 an dit 1, Art 1.- en pointa do t.irtx..t"5..Alb..
1-one cy t!<t 1*5 parti* an voluma dla*ida th1oproplonlq",. att thl\urN uu in ,le vaileur wn"hnt troia hettree. Aprfo avoir la18., la ulatu* 1 r.nc' td,. R\1 repop jusqu'au \en-1 11aln, on 1.dUue têvoc 45 ! 1 et <w volU1n' ,1 t/thQr. Leu crsotbiix qui oit formant jar 'r"ye' j,:9x'!:ytit sont ''p6!'a (tt recrintallices dan. do 1'1- t1':\!t' et do l 4thor da rJút,ro1e..1\ torte qt8 l'on obtient de la ? poftt,t.tfcptUiax-.vx. aro, qui rvport<J A la fojrwult oulvantlll
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Hn opérant dtlt la enlr décrite plue haut, 8.1a en partant dm ±0 arirûK-fM6¯H*n*- nH-ol-J<-on * au lieu de 20-api rox 4 ô**ii>n * j< one on obtint, la 7e propionylthio 2O spir0xwl' ne-Hl-'-onû. sx -: pî, #:
n $,0 de kO-8pirox- 9(ll!l -di*n'!s-i-Qn #n suspension dans 100 ml do t-hutanole on ajout.. >#2 g de nt'thylate 4* sodium co<aaefcial ('5. ). À ce nh1ae maintenu nous azote on ajoute 5 ml d'oxalate de d1úthyl. ot on oeite ensuit* le mélange toue .,0- te pondant 6 heurta. 11 ce pro1\&1t une dissolution co-xplête. Par a 1d1t1on d'éther de pétrole et d'éthorp suivie d'une filtration. on obtient 13 g dlênolote do sodium qui 4* présent* noue forme d'une poudre soluble d4no l'eau, mais Insoluble dans de l'acide
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dilué.
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Un mélange de l'6r.olato do sodîum brut, de 14 de cerbonute de potaetti= anhydre de joli ml d'acétone et de 50 ad dtiom dure de m6thyle est chauffa au rut lux pendant 20 heur.., filtré A chaud et la filtrat est concentra Jucqu'A un petit volume,
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Une grande quantité d'eau cet ajoutée au concentraitqui eat ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle, L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché et traité. à l'aide de charbon actif. Après évaporation. 7,8 g da résidu jaune sont obtenue.
'A cet résidu, dissous dans 250 ml d'alcool absolu, on
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ajoute ï,t7' de méthylate de sodium à 95.%. Le mélange ett alors laissé au repos à température ambiante pendant 5 heurtaAprès addition de quelques gouttes d'acide acétique ot do 20 ml d'eau, le mthaol est chasse sous pression réduite à une température n'excédant pas 35 C, L'extrait à l'acétate d'éthyle du mélange est lavé jusqu'à neutralité avec une solution saline, séché et décolore avoc du charbon activé. Par évaporation, on obtient
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5,7 g de a m6thyl-2Cf tpirox i,9li,) d,bne- 3-ons brut, qui répond à la formule ;
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6:7.lL3: 32.
A 100 mg de 2(t-<aothyl-9c'-fluoro'-20-apirox-4-'ene-llp-' 01-3-one dans 5 ml de t-butanol et 0#1 ml d'acide acétique on ajoute 50 mg de bioxydo de sélénium, Le mélange est chauffé sous
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reflux sous azote pendant 18 heures, puis 50 me de bioxyde de sélénium sont ajoutés et le mélange est encore chauffé sous reflux pondant 24 heures.
Lo produit est filtra et le filtrat et éva- pore jusqu'à siccité. Le résidu cet extrait avec de l'acétate d'é- thyle et l'extrait cet lavé successivement avec une solution a-
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queue. de bicarbonate de sodium avec durulfure a.'1Imon1que, avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, après quoi il est
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sûché sur du sulfate de magnésium. L'extrait est traita aveic duc
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charbon de bois activât puis concentré jusqu'à siccité.
Par crie -
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tnlliol.tion du résidu dans un mélange d'acétone et d'éther# on obtient de la 2a-<n6thyla-fluoro-20-epirox-.l,4-di&no-llp-ol-3'<'
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one pure, En opérant de la manière décrite plus haut, mais en
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utilisant de la 9a-fluoro-20-apiroxl+-ème-llp-ol-3-onop au lieu de 2 -méthyl-9o-flunro-20-oplrox-4-iène*.llp->ol-3-one, on obtient do la 9a fluoro-20-8pirox-l,Wlifcne-ll|î-ol--or.9, T ;-3iPL3 33.
A un mélange do 620 mr, de 2a-m6thYl-20-pirox-l;, 9(11). dièno-3 on i nt de 110 mr, .1a N-hromoeuccinimide dane 10 ml de dio- xano et JP2 ml d"au refroidi à IOOC# on ajoute 1#8 ml d'acide perchlorique aqueux IM, Le mélnnge est anité à 1500 pendant 3 heures. ttexcéo do N-bromoeeuccinimide est détruit par addition d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et la majeure partie du dioxitne est chassée nous vide. Après addition d'environ j ;n1 d'ottu, In produit riet filtré lavé à l'oau ot 0(1nh6 z l'air, nti tiortn que l'on obU (nt (la la 2u-ffléthyl Va bromo-aO aplroxW(, i eluî répond z la formule suivante!
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':X.MPI .
Une solution de 210 ml de 2a-mÓthyl-9a-bromo-20-epirox- fb-èno-llp-ol-3-one et de 240 me, d'acétate de potassium dane 10 ml' d'éfchiinol absolu eat chauffée soue roflux pondant 2 heures La m6lant,,c réactionnel cet refroidi juoqu'A température ambiante et 6vapor sous vide Jusque un petit volume. Le mélange aqueux concontré est extrait à l'aide de trois fractions d'acétate d'ëthylo nt le extrait réunis lui l'acutate d'éthyle aonttlavé'a u l'eau, o6chÓo et évaporés soue vide jusqu'à siccité.
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Le rdoldu qat crletal11n& d4ng un lbngo .ia:'., c1 et "'6t.hr. en aorte que l'on otH nt du 2a-cj(?thyl-2o-.finirox-4- .n..,.ar..t.r I1 xYt, qui répond A la tormulo oulv#ntel
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X ."PL. J unt olutlon An 00 f de 2o n4thyl #0-eptrox 4-*n * 3<n'J'<U<y'! dena rl\1 da c! lorofûrt et 2 ni do tétrahydro- lurane dtma un flacon en polyetityline à tO'C, en ajoute 2 ml d'un ",lll,no 2$1 (on r oHa) d'hydrogène fluoré anhydre fit de tctr4tiïyttrofurune.
Aflrèe 1. h'ur''e à -6.C. le mélange *et jouté av4e précaution A un l1I.nAnJ'" at"1tl do >0 ml d'une solution 1'\"UtO A 2' 4n carbonate de potetelun et de 25 ml de chlorofofwe ftintoRu* 4 -S* La phnso l.t1UfJUM oot*encor4 extrait avoc du chloroforma nt la pl.La80 t1ororor'ft1(uo eut lavée A Iteau et 06. eli-o sur du :"llf"to rlA te3aitt-n. """ résidu donnât par erlota1l1- a-tlon 14in iin *n !3ai.*t d*ac<'ton gt 19Z-th(tre de la 2a-m6thyl- qut répond à la formula
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ouhlmt4): CH,2 -';;U2 ! 2 Il cn ..J ¯1
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y.
PL.. j6 Une solution do 400 oc de 2a-mlthyl-9a-tluor0-2o-oplrox- 4ne.llP-ol.J-ono dano 4 ai de pyridine *et ajouta au Complexe tonné par l'addition de 400 l'.1g de trioxyde do chrome dune 4 el de pyrl Ha"- Le mélengo uatt\r.tt6 jusqu'à titre hO'.:l01n.. après quoi on le Itieso au repos z tC:i1fh. roture ambiante juoqu' au
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If.::& ,,""',n1n. 1.0 ...\nntc\ r4o * tonnât .et onsuu..... ynrtl& dana do t -.au #>t le fIi,'t 1if\1'., e!<uc)Lt)t okton' ftl't 8"'t r.\! t avec de l' 6t.hor. puitt à fi."... r'.,\rt2\f}4 <tVt'c ils, ilnf ftoto ,,ilitlj',A, Les extraite réunie 4 ll""t484r et à 1t.ctt.tft 1#4t)ivla sont 1avJa #ive* une solution 441tlt"umet flili-t*0 1'oti t() t4tilrurtiltio ' environ 00 *R pute avec de 1.' H"U lut tU t.\ a=urcli" LA ("Ott che ri" avivant or,tan1 U..'t.
tore aa'.," et l o tiiilvimtft <M) t'SOnt. évaporé toutt vl.ie. La att- :i4r {'rhth\ 11n" avrltult oat p'lrlr1do par récrit il 11 ont Ion \hmt'l un t=t,r.?., !'n(',t(,t9 <!*<*thyle et rttlytk, en 81J..te qUI l'on ot,>t.l'Int. ete 1 uwtlthyl'jf'â .,.iule>i't?w.::Îwiroxl'1"-wt'"r';tl3iDonQ #?ut r.Joan" } la fomnlo ftuhnntnl
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##<, y;py-c. 37 Une% tluCipenft1 on do *Môthyl 9a nuorcH20-{ pirx 4< &n 11P.ol.-i-ono (11#1 ft) et do ch lOf An 11 <2t dans J60111 de t<- butanol nrthy<<ra oct clmurr1t aous reflux pendant ) h ur 8 sous uno nt1'\OtlpJ,r prot.'ctrlco i'n()t.I). Lo tolvant est cl.u!.o6 et la r\t\i'iu .lot ,Ut:ln(')\!1) dune 'lu chloro1'ol'm&. J.a solution obtenue est hV.jW1 ou:cotln h('1t"nt 'avec uno Miction aquua* à 10* de blaul rit. do GOf!i\l,'I, avec une oolution 4 5* 4'hydiroxyJt< de pot,,'.oluaa et avec d lteau.
La solution est o6cb60 sur du sulrate de sodium et concontréo c U6 pression rditt on aorte /1\\9 l'on ohtlent. de la qui ï'<" pond A lu formula euivttbtet
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En opérant de la manière décrite plus haut, mata en portant de 2o-méthyl-9a-fluoro-20-!!<pirox-4-îïee 3 ll-<lion9 au lieu de 2a-m'hyl-9a-rluoro-2o-8p1rox-4-è..11-ol-)-one, on obtient de la 2a-mthyl-7a-rluoro-2o-epirox-4,6-d1no.),11-dionl.
BXEMPLK 33 Une solution de 80 mg de 2a *néthyl 9a¯fluoro 20¯ pirox- 4 6 dièn9-llt3-ol-3-one dans 1,0 ml d'acide tliloac4tique et
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chauffée au bain de vapeur pondant 30 minutes, L'excès d'acide
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thioact5tique est évaporé dune un courant d'azote. Par tritura-
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tion avec de l'éther, on obtient des cristaux qui, après deux
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recrietallieutiontdans un mélange d1 acétone et d'hexano, donnent de la 2a-méhyl-7a-acétylthio-9a-tluoro-20-Dpirox-4-bno-ll-ol- 3-'one, qui répond z la formule suivante!
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En opérant de la manière décrite plue haut, main en
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portant de aithylalunra.0..apl.rax-ty,'a'..d,na..,,,.à,ane au lieu de 2audthyl 'a...alanaylthla (inf éraur 20.apirox.trrna.. llol-3ana, on obtient do la 2a-m thyl-9a-fluoro-7a-ac4tylth1o- apirox-na-3, ....d3ona XINCJ.:
.l2 2 grocanoo de 20"-apirox-4 ène 3-one, 0,120 g: dtpeide 2,4-dlnitrobenzànosulfonlque, 60 ml de dioxane oed et 4 ml d'or- thaCormiute d'éthyle fraichemont distillé sont agitée A 25*C pondunt J houres, Le catalyseur acide ont alors noutrd lad par addition de 2 ml de pyridine. Le mélange ractionnel est .x3 A If eau et extrait à l'éther, Les extraits éthérés combinas sont lov8 à l'oau, o4ch4e et évapora sous pression réduite.
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Le résidu est chromatographie sur de l'alumine (alcaline) et élue avec des mélangée dther et d'éther de pétrole, en sorte
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que l'on obtient du 3-6thoxxw20apiro-3r5.disno lene-1blem,nt pure, qui répond à la formule suivant et
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En opérant de la maniera décrite plus haut, mais en
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utilisant les composée suivants au lieu de 20-'spirox''4-ene'-3" ono, on obtient le 3-thoxy"20'-spirox-3t5'<ine correspondant ! 20-ap1rox-4-ène-,,11-dione 2a-m'thyl-Ospi,rax.J+..ne-;-ana 2a-m&thyl-9a-fluoro-20-epirox-4-ne-),11-dione wA,'...PL:': 40.
10 g do epirox sne.llpol 3ne, 100 ml d'éthanol absolu distillé à partir d'hydrure de calciun, 10 ml d'orthofor. mi.ute d'éthyle et 0,UO s d'acide 2f4-dinitrobenî5èneaulfonique sont agitée à température ambiante jumqutû dissolution. Le m6-' lango réactionnel cet agité pendant 15 minutes supplémentaires et 1 ml de pyridine y oat ajouta. La solution est concentrée jusqu'à la moitié de son volume et 10 ml d'oau sont ajoutée.
On continue à concentrer juoqu'à apparition de cristaux. On ajoute environ 100 ml d'oau et le produit obtenu est filtre, bien lavé
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lA l'enu et {ltÎch6. On obtient ainsi que 3dthoxy2-ap,rax 3,5w dine-110-ol# qui répond va la formule suivante.
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â1 op4rnt de la 1ft11nHro écrite plue haut, mais en utll1ftMt. leu eMpoD.1. 8ilvbnta au Heu de 20-opirox-no-llp- 01-)-on.. on obtient le i¯4th0xy 2O¯8plrox-3t$ 'Ufcn corr i8pon iontt 9 fluoro 20 "cr'lrox>*/ n î-lip*oi-J >K>n Z a d<*t hyl Vo-f 1 uor o> 4 0 p 1 r o* n p-1 i fî-ol -3 on 2 st do 2o-nplrox.'..:
'nn->-one, 0,120 t'afidt 2.,.. dinîtrob* nj±?n"s iiroTliui, 0 ml flot dioxlino s<'c et 5 1ftl d'orthofor-late d n'propvie t"rl\lf"h ,.,nt distillé $ont aglt41 . joec pnn44int 6 heures Le c< talyntuf fH jat alors neutralisé par a1Htlon .Jo;' 11\1 1,Q pyrtltne. 1-o fI1lnn'J rtactionneil est dilué &l 06u ot extrait ,-vec 1ft l*4thr# Lee extraite 6th6r4a CO'1Iblnée sont law<'a & l9c4u# et <±v<*por4s ou* pronoion réduit., LI! ï'''8id'i "art dro1u,ton;,hil. :1\11' d' 1 ' lu:dnl'.t (111 coUno)et. é1u,: ftvac d"'D ul&'s ifth**r t le p"trole. en 8ovt que l'on oM..lt,,,\t. du j*n propoxy* 0-apirox - -<1in* oono1blttmtnt livre fitit re,.,Ond à la formul. ;
'*0 .
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épurant de la an1èr. d= rtle plue haut, mole en utilisant les composée suivants u l1nu de 2c?-epirox..t,-rie..e, on ob- fiant la .;rapaxy c'::rax3,5.I#rn,a correspondant. o-DplroX-4-ne-J,!1-d10n. u-m&thYl-2o-cp1rox--ne.J-on 2o miî thyl-va-f luoro ±0-sp i rox / n -3 1 l d iont 2capiax..;-:na.llp.ral.#r.ario 'a-il,aarflx0.apirax--nc..llp-ox. ,.arc 2a-<aôthyl-9a-fluoro-20 3pirox 4 ne .li K)l-.>-one
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Un *±lim6ô de 5 (le 20-p!rox 4 *ne. 3 ono de 550 el dfleo-netano ,.r'rmE".fi=vl,r.tan,ar de 2,5 el de rut-bittant ist 0 *5 g d'aciiw ..ï-ote tE.ati"ortua tnt chaurtè tous reflux 1-eitatit-, .' urRn,n ittlli-eoînt un Apptreil à ralui dé- elllt, qllinn urr.4nie ntlr, .:cllrti:ve Vol. 111 tl")55)$ pst ,' -#%) v *utp ' #î'* 1 rl'çcti n" ,L i i:
iit iilA venant du cetéii'7iH'idux soit erttt-,* il* r'-an ont-rf#in '* avun* ele retourner tit<na 1 fcon, A Itoîtin dttin collectuur n, roljrié pourvu un entonnoir lnt?- riotir rontmiont dit ontoxyirt rï phocphorw m4l6 tt' à un aljurrnt d,> fittriition (;nlito ot $ntsl0*u K .;ra rfroldaaaant, il ria pyridine -et ajouta pour neutn'Ha!* l'acide p- tolu? nu8uîfo niqua fit la liquide et, c<Mpl't'"!!nt 6vurore tous vide ;uau*A clecitu*# en corte que Iton rt¯i.::t< un rei<iu 4* ,a!toxr-2.. qui r 5pmi A la formule suivit')!
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Un opyi'ftnt fic la -1,-Icrito plue haut, mats en utilisant X"8 mitivnnto &u liou do *!0 8plrox< v n i >on9 on obtient le jt-n''hutoxy-u-apiro'-,5'-'!n<' corresponlantt 20¯opirox-.v-î<nn-ll-dion 2a-ta îthyX-20*spi ne-.;-ont# 2 xav thyl-y f luoro*i:
0-8pi rox ##ftno- i ( Hh3 ion 20 rpirox-K! ?ino-lXp-ol-i-one j.car',tlfra'a'*t :;3,a7tr,ixl'w ,ß,a, a.üllô 2a-fnthyl''M-'ï'luoï'o*'20<'spirox-%n<!''Hp-ol*'-one Un Mulunse de 5 g do 20-airox*.4-&ne-3-one, de 550 ml
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d'iso-octane (2,2,4-triméthylpantano) de 2,5 ml do cyclohoxanol et do 0,25 g d'acide p-toluneo)ronique est chauffa au reflux pondant 32 heures en utilisant un appareil (semblable à celui décrit dans Organic Synthesis, Collective Vol, III ( 1955),
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page 392)b équipée façon que l'100-octane obtenu dane le conden- seul' soit débarrassé, avant d'être renvoyé dans le flacon, de l'eau entraînée,
à l'aide d'un collecteur approprié équipé d'un entonnoir intérieur contenant du pentoxyde de phosphore mélangé à un adjuvant do filtration (Colite et analogue), Après rafroi-
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d1rsoolIIont. on ajoute 1 ml de pyridine, pour noutrallour l'acide p-tolunoaulfon1quo ot le liquide est complètement évaporé sous vide jusqu'à 01ce1t'.
en aorte que l'on obtient, comme résidu, du 3-cyclohexyloxy-20-epirox-3#5-diénep qui répond à la formule suivante!
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En opérant de la manière décrite plue haut, mais en utilisant
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lea composas suivants au lieu de 20-epirox-4 ène.3.ono# on obtient le 3 -eyclohexyloxy-20-Bpirox-3 5-diène correspondants 2o-ap1roxt-èno-),11-dione 2a-m thyl-2Owspirox-4-èno-J-ono 2 -<néthyl-9pi-f luoro-20-opirox-4-Sno 3 11 '-dione 20-Bpirox-4-fene-llp-ol-3-one 9a-fluoro-20-8pirox-4-6no-lip-ol-3-one 2a-mÓthyl-9-tluoro-2o-apirox-4-èno-ll-ol-3-on.
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l::X':MPtt; 1./1;,- A un mélange de 125 ml de benzène et de 2,1, tal d'alcool bonzylique, on ajoute 30 mf, d'acide p-toluèneeulfonique.
Une
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petite fraction de benzène est séparée, par distillation de la
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solution, de façon z1 éliminer les traces dthinuidit6. A la solu- tionytatente on ajoute 1 g de -dthaxy(.si.rax.3 r 5-dian. Le
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mélange est ensuite chauffé à l'ébullition pendant 30 minutes. en permettant une co-distillation continue et lente de benzène
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et d'éthanol.
Le mélanGe r4actionnal est alors refroidi jusqu'à té-.mp4rature ombionto, aJcl.411n16 par addition do nuoiquoa gouttes da pyridine ot con;untr6 jusqu'à aicai.t6 cous proceion réduite, en sorte que l'on obtient comme résidu du 3wbonxy,oxy-24 p,rax 3#5-diéno# quii répond à la formule suivante:
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En opérant de la manière décrite plus haut. mais en
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util:1clmt lots composés ouivonto au lieu de 3-'4thoxy'-20-epirox-3t3-' diâna, on obtient le -bcnxy,oxy-2o.spiraxj 5-dine correspondant 20-apirox--nca-3 r lla.d.one 2amüt,hy.-(-apirox-tf-ne.3 ane 2a..m stty..7a-'ïuora-x4.airax-1 bna-3.. diana 20-opirox-A-?ino-lip-ol-3-one a-i'luorc>-::0apirox yne-llp-al--one 2 a mdhy. afluora-20-apirox-yno1.-p1,-3ona :-;X'-:MPLH 5.
A 3 1 do -mûhaxy-17a-( Ydroxypropyl 1-l, 3, 5 i 1 jaa tratrièno-17a-ol dans 7 ml do pyridine, on ajoute 2 g de chlorure de p-toluènacultonyle, La solution cet agitée pendant 16 heures 4 tomp6rature ambiante. On ajoute alora do l'eau goutte A goutte
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jutqutà apparition d4 criataux, Le* cristaux sont reCUQ1111, Dur un filtre et lav4m à 114buo On obtient ainsi 2.64 g 1. ).
dthoxy lV-nor-20-!5pirox l <i 5(ÎO)-tri*n ron1ant , 11)-120.C, qui r4pond à la formai ftutvLnt$1
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CHf CH2 ,Kl Cil (¯1 en x t±.V': 1"",
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On ajoute du )Ithoxy-l'J-nor-2o..aplrox-l.J,nO).trUn.
(2,2 g) A un nhnnnf do 1' al d'énoncé anhydre et de 40 !!Il de t'':trûhy<<roffran<t à #îK)*'.:# En l'GDj'HAce d un heure, on ajoute 1#6 g de Uthltn coup-! en petite morceaux AprJo 3 heures 4uppldo. montairoop on toute tif) 199*tMnol pontte à pouttt# ju&qu'A ce que la eotnron bleue ctra-terletiltie disparate * L't?w!on!Ae net P4110 6 8'lvapnrrt puis on ajoute de l'eau aVbC précaution et on extrait lm anlutimn avec 6 l'éclate d*thyle* L'extrait est lavé A Ilebu jU'(1J'A neutralité et aiché sur du oulfute de andlu,. Par élimination du auvent tous preanion r4duite# on obtiont un r.tiflu de 3-*svthoxy*>lV-nor 0-3pirex-2 5{lO)-diène qui répond A la formula au1vuntol
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XPL.47 A un solution de 1 do 3Haéthoxy-19 -nor -20-spirox- 2s5tl.td.na brut dans 30 ce d6hanal, on ajout 500 ag dfacide oxalique dont lu ce d'eau.
Le mélange rd&ctionnel est laissé
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au t'f,POO A t.!ft\pé-r.tur....;\b1-.n"" jU8..U' AU l cnd.l1aln. On ajoute de l'oau et on extrait le 8t.'rctio avec de 1*4thort La solution 4ttiéréo est 1.o A l'eau# nuie a4ehée Le solvant est alors chat. cd par .t1otUl...Uon ou vido, L'huile rdoiduelle ainsi obtenue ont a 5pftrCo par chromatorraptite sur de l'aluMine et par élut Ion avec un mel4npo ctt4t.hor et d'éther de pétrole* Les fractions Jîî2 fi'dth,'r 4o p4trole et ..!'4ther donnent la X9Hnor-2O epirox qui peut titra erlotallieds dans de Itéther te Pétrole, Le co-npli répond A la formule suivantes
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-.''-49 une solution de riOv ms de 19-nor-20-Bpirox 5(lÛ)# n - J'-one tien 20 ce de m6thonol anhydre, on ajoute 0#5 ce de a<6thy-' loto de sodium.
Lo múlango est lainai au repos à t,p6ratur. li'nh1onto pont'nt 15 minutons puis neutr.l1e avec une solution de phosphate dihydror.,n6 do eodiua dans de l'eau. Le produit t'et extrait avec de l'6thur et l'extrait êthrd est lavà A l'eau et {\4h6. Après 6vltT'or'ntion de 19éthorg le résidu repris done da l'éther de pétrole et additionne d'une quantité de benzine juste suffietinte pour Iilumror la dissolution .et chromfAtop.raph1tS sur de l'alu'1!no l V6e à l'ocidu et élue avec don rd 10 l'fi: 0 1 d#4. ter et d'éther de pétrole, Lon fractions 713 dtdther de petrôle nt dlether fournlnoHnt J50 mg de 19-nor-20-apirox.-àn'-)-on. qui peut être rocriotallisée dune de lfdthqr. Le compose répond à la formula suivante
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J.2.
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Une suspension de 19-nor.2o-eplrox-4ne-.nnt (11#18) et de chloran11 24 s) dans 360 ml de t-butP61 anhydre *et chauffée bou. rmtlux pendant 3 heures, soue une atmosphère pro- tectrice d'azote. Le solvant est chassa et le résidu est dissous dans du chloroforme. La solution obtenue est lavée avec une solu- tion aqueuse à 10% do bisulfite de sodium, puis avec une solution
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aqueuse à 5% d'hydroxyde de potassium et enfinjavec de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée nous pression réduite, en sorte que l'on obtient de la 19-nor-20-
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aprox4,dne3-one qui répond à la formule suivante!
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X:'\1PLg , 50. Une solution de 0 mag de ,9-nor.28apiroxtt,b-d.éra.
3-one dans 1,0ml d'acide thioacétique est chauffée sous reflux qu/bain do vapeur pendant 30 minutée. L'excès d'acide thioactique est évaporé dans un courant d'azote. Par trituration avec de l'éther, on obtient des cristaux qui, après deux recristallisa-
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tions dana un mélange d'ac 'tone et d'hexane, fournissent de la 7a-acétylthio-19-nor-20-spirox-4-ne-3-one qui répond à la for- mule suivante!
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ffCiîMPLi'î,,51, Un mélange de 105 partie en poids de 19-nor-20-apirox- 4#6-diène-3-one ot de 1#5 partie en volume d'acide thlopropion1que
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est chauffé au bain do vapeur pondant 3 heures,
Après avoir
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laioai'i le m6lunge r6actionnel au repos jusqu'au londonien on le dilue avec 25 partios on volume dtéthere Les cristaux qui ac formant par refroidissement sont séparés et recristallieds dràno un mui&nf;a d'éther et d'éthor de p4trolol mn sorte que lfon obtient de la uproponythvlnorpiro-new3vne qui répond à la formule suivante!
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lii'm'ïl1J 5 Un mélange de 3 ; d'acétate do 20-spirox-4"ene-7ct-thiol-' 3-one, do z5 ml do bonzèno anhydre et de 2,75 g de 2,3-dichloro.
.6-d1cynnobenzoqu1none est maintenu aoue reflux pendant 8 heures dnna une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est alors dilué avec environ 100 ml de benzée et 30ml d'eau Le système A doux phases obtenu cet agité avec environ 15 ml de NaOH 0,5N.
La couche aqueuse presque noire est jetée et la couche benzénique est lavée avoc de petites fractions d'eau, jusqu'à ce que l'eau do lavage soit incolore. L'extraction à l'aide do NaCH et d'eau est répétée jusqu'à ce que les eaux de lavage soient incolores,
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La solution benzénique est oéchée avec du Silfattf de sodium an. hydre, t'HplJr60 ric l'amont de e6char,e par .riltrt1on et d6barraonde du solvant par dvaporation nous vide, Le résidu qui est constitué par de l'acututo de 20-spirox -l,4-diono-7a-thiol -3-one qui répond à l formula suivante:
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est erl tnlXip4 4une un ,,l,.nr.tt 19*c.lt*not et dl4thor de p4t)rol< pour l'aon11"..
Trouva dwix 2j9 81h 9,1 387# Ha r44nlr ot11èlr, un procdnnt de la #&o mbnitres c.1. en Flirt nt du 9u-rluoro-7-ctytth10 -30-apiroxw 4n )#U¯ dionoe le 1#4-li-no corr 8jonJ nt est obtenu.
Un mélange aU't:n 'tllJu"lmt .lt6 da 40V or (1 #.'ol.) de dtue4tmte 4* iJO-nplrox-t# *no-7 tt tol > on t de 15 al do mé- thnnol unliylro est chauffa A 1'4buUitlon, puis r froid 1 jUl'IqutA la t*'1Ip,srntu... tcit)lttnt4) dans une d'azote socs On ajoute r6plrS''"!1.,nt. fil! ':ttho:(y t., de 8O'H w (2,2 mi d'un. solution 1;4 dans du odttistiol) et le a4i*no obtenu unt ttfit4 t t'Mpretu!*<t "l!\h1Dnte plJndant ') mlntetoa toits "Loto. (in o1t')qte ensuite diux enuttn* d'acide *c4tiflue glacial puin do lemau juaqu'A fin do crictallt- action, 1.0 produit constitué par lei la 2o-ptro)(..I.""no..7a-thlo1- j'*on'< répond à la rorimile ft1vnt'
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et recueillie par filtration, bien lnv6. 1 Iteau et sich4t, .,110 peut ttre B'*<'!'18t&ma.!e pou!* l'ano.1Y50, dans du mêthonol.
Trouva 1 Â CHJOH 40 9t, uf 400.
'\Mnx Do môme@ lorsque la mâtîére de départ, dans le tiodt op4- ratoira est "'o'1atltu6. pur uno quantité équivalente do 20.01'1ro)(-l,..-d 1:'no-7C(...nútYl th1o-J-one lnor-20-apirox--'-n<''-'7a-actylthio-3-cn< 20*apIrox-lf4< ilno ?a-propionyithio-J-on 20-ap Irox ' ?1 na-1 1 fs ol-7a-û ci ty 1 th io-3-one 20-apirox-4-1<nQ-7c-ac<5tylthio-3tii-dion ou -rluoro-O-Gp1rox-l.4-d1n..7-acJtylthlo-J,11-dlQn., on obtient le 7a-thiol corro3ponlant.
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Un 1nôbng. de 200 a do II Uo-epirox-4¯Jma-?a-thiol .J on ), do J) ml d* rdoctit (Q1.1thnnol)ot de 1 ml de peroxyde d'hy** drI=:;n() en colution 8qU"\180 A jo.4 oet -#titI A température a*- blnntn pun,t:nt 30 Ininutee- apr'''a quoi la -wlunge rdacrionnol at dl1u!. avee 20 ml d'ofm et \1xtralt AV9C du bontxno. t-f 1utton bonxwnl't1 1 ot lavé* A l'Aide de trois fractions de 5 ml liteau, pulo i'ch<5 î!v>r du titiltate d e9!tu'a anhydre. Al'rs filtration# le bt nK<*'n* oct tvapor4 cauo vido, en aorte que l'on obtient du brut qui pout ètre cria- tnlliD6 dbnd d -a (solutions Mnx-fntquea tr8 concontro8.
Poids fflolyculftir ; trouvé 750, a 0011 x 2)9 , t:."( 220# La produit * la
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otructuro suivantes
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Lorsque les autres 1a-thl01a préparés dans l'exeatple 50 sont utilisé* dans le mo,ic op4rutoire 8u&dúcr1t en quantité 4quivalontqep on obtient dos bisulfure correspondant.. f.ty.tt,", $5 On agit* de lb 2o-oplrox-4n'-7a-thl01-)-one on solution pyrldin1quo . tandis qu'un excxs molaire de chlorure de t-butyl., 4I.ctylft y net ajouté goutte A goutta.
Après avoir laissé le N6- lango yeetio .!<al au repos pendant 45 minutas l'excès de chlorure dfacidu oot détruit par addition d'eau, Le produit ont extrait A lt4thor nt l'extrait est lavé successivement avec de ltactdo aul- furiquo 2o5 N (pour éliminer la pyridino)p avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5 de bicarbonate de :sodium ( pour éli- miner lea mittibres acides) et avec de l'eau, L'extrait est alors u6chô et les 801vanta'oont évapor6ti tous vide.
Le produit répond
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à la formule suivante:
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Lorsque d'autres chlorures d'alcanyle inférieur? sont utilisés dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient
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les composa 7'x-alcanoylthio inférieurs correspondante,
Lorsque la apiroxénone est agitée à température ambiante avec un excès d'acide formique à 98% pendant 48 heures on obtient lo composé formylthio correspondant. Ce composé peut être isolé par évaporation de 1'acide formique et purifia par recristallisa- tion et/ou chromatographie.
Lorsqu'on utilise l'un quelconque des autres 7Ó-thiols préparés dans l'exemple 58 en quantité équivalente dans les modes opératoires précités, on obtient le composé 7Ó-alcanoylthio correspondant,
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.:Xr'2<1PLit1 56 Une suspension de 200 mg de 20dp,rnxtne'a. thiol 3-one, de 500 mg de K2CO3 anhydre et de 5 ml d'acétone aec est agitée à température ambiante pendant 20 minutée. On ajoute une seconde suspension préparée en agitant pendant 20 minutes 250 mg
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de BrCH2COOH et zozo mg de K2CO) anhydre dans 5 ml d 'acétone 8ec..
Le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 18 heures.L'acétone est évaporée sous vida et le résidu repris dans do l'sau cet acidifié jusqu'à un pH dol avec de l'acide sulfurique dilué,Le. produite sont recueillis par extraction dans de l'acé- tate d'éthyle, L'extrait à l'acétate d'éthyle est alors extrait avec due fractions de 4 à 5 ni d'une solution aqueuse saturée do bicarbonate de sodium et les extraits au bicarbonate sont
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immédiatement aedifide avet de l'acide oulfurlque dilué jusqu'à un pH de 1, La matière acidcat extraite avec de l'acétate
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d'éthyle, L'extrait obtenu est lavé à l'eau,
abat 3 et rtdbarrué duolvant Doue vide. Ltexcèe de BrCH2CCOH est éliminé du résidu
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par extraction exhaustive avec de l'éther de pétrole bouillant.
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piroxt..:ne..7a. a,rboxyrnt thio.
Le r,.oldu constitua pur de la/3'"onc bruta de formule!
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est cristallisa par l'analyse, dans du benzène, 1\ OH 2J9 Milo Z"4e 80.
Lorsque des quantités équivalantes d'acide a-bromobuty- tiquo d'iodura do môthyln, d'iodure d'éthyle, do bromure de but y-
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le du bromure d'hoxyle, du bromure do propyle de bromure do
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lburylo, de bromure d'octadécyle sont utilisées dans le mode op4- rzto.r4 ausdécrit à la place d'acide bramoactieue , on obtient de la 2U-p.rox..t,ne-?acaxboxypropy.bhio, méthylthio, éthyl. thioi butylthio, hoxylthio, propylthio# laurylthio, ou octadé- cylth,a3ne,
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Lorsqu'un quelconque'des autres 7a-thiols préparés dans l'exemple 53 est utilisé en quantités équivalentes dans le mode
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opératoire ouodécrit avec un quelconque de ces réactifs, on ob- tient les compoaûs 7-Bubat1tuÓe correspondants.
I;X 1 ,pr,g 1 g de 0 opiroxt,.&nc ;.ona, est agité à température ambiante dune un mÓ1Ltnge do 2 ml d'orthoformiate d'éthyle, de 10 ml d'6thunol absolu ot do po mn d'acide 2,tt.dinitrobnnxncaul'a
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nique. Après 4-5 minutes, quelques gouttes de pyridine et un peu
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d'ôthcr sont ajoutas. Le mélange rwactionnol cet extrait avec une solution diluée de bicarbonate do sodium, adehde et conconm tr61# ,1uuqu tA :\inc1 té A la pompe il. huile if l'évaporateur rotatif à V0µti,
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Lt6lhr 6no111ue br >t obtenu ont data dans 10 ni ...s'6thof aac, rofroldt à 0*C et bMltlnnn6 tfoutt* 4 p;trutta de 6.1 ni Mac!-!* pr>..tulfrlua 0#J molNira, Apr"o 18 heur48 A tflftl- raturr la.:^rir,nt,r 1 't.h"r et nxtrblt avec une solution 411ué du Sir:rrhanHto ,1.. aollum lit c}11f:UH .
Par chr()llut()grph10 aur du ,al 1'1'1 allie , on obtient .1f) la t0.:piraxrr-; ne.,.01..3.one cr1oto111no, qui ont. r\H:rl:1t.ol1ift,"dl.nD 4 l' 8c6t.ono ot do l'hoxa. nar, Ce coapoai répond A la formule
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De 0m , l'emploi da quantifia (;qulvllent8. de 10-nor eisxx'.=n, , arte rt.rpi.roxr4 dit!trrtei de 2O 8pirox-> 4-ne-llP-ol-;-on. t..l,Srox.l,r...rt3,ti..liortr et de 9a- rluor()-:c:o-nfitrox-l.;-'tPn-).l1-Hono dans le ode opératoire , nu,3,t-crît fournit le 6. -hy'}rx corrcpon!an6, .!:#' -- . !1I t 1 J ., #* Pji ..> 5uu mi da 0-'spirox-t-'ne'6;:'-ol'--ne Dont traita A to,",p(.r'±Jt.u(1" allant* n l.n 18 heure avec > atl d 6nhy<lrid *c6, t1tlUO et 3 ml d pyr1d tna.
Par vapornt1on du awlrnra réactionnel sur un évpporatcur r'otc.t1t. on appliquant finalement un vide 61ové, on obtient un roidu do 6-ac6tto de 2U-p1roxno-6-ol- 3-one r4pontant à la formules
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1 p)<hn, loroftuton utilise les autres composés 6j1..hy- droxyl do i<'xis;l 57 dans 10 mode opératoire auadécritt on
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obtient les notera correspondants
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,t f "1 't0 ...i..A'.m.,'..* 30u mg da 6 reu,:tzta du .W-:lplrox-4-bno-6-ol-J-on. sont dirH'OUi\ !:'ne JO ml do eh1ôroforni't additionné de 0,5 ml dMthanol Cotte .1nl\1t.ton nat rcfJ',"'\.110 hot.; et on y rait pantser un courant d'nel J) <.*?.torhy !rltiui f re::oee eoc l'on tant Xf5 heure.
Le m61ange r: actlt)l\n.' et v reu dunu une solution f.lnC\8 de blcnrhonl'1t8 de a.i,cra -t la couche opfnni lit% *# nt loveie à plusieurs r prises l1vec .. une solution mHQUOO do bicri'onoto de sodium Par élimination de 1n '''OUt'hn or.'n'11'}llê 8 C'ho et pur t',ro!ftntolt.r(1J1hl0 aur .te 1.. lU'1I1ot'l neutre on obtient du 7rtlC;t.4tlt de Cir!!)t'Q7Cw.'..i tlrt.r(;tw o1.-.:-on(t; 5i, mi d.> cotte mi&tl>,ri liant! 2 ml de ",,5thouol nont trai- tsîo à l t nt,!'1 d 1.1 6quiVol (nt d thy troxvde du potcaalum en 801u- tlon "\thtlno1.ique bzz, ml dttinm solution contenant 8 mr. (le R0lt par ml div ':\ 'thnrl(1) pcrdnnt. Z heurte & température amiante.
La solvant vst ntnra chacal sur WH vaportur rotatif nous vide et le rt3ttu aat dtapoua dan% du chloroforma et lavé à pluaieura ropri- ton avec do ltdau. lrr 411mlnütton du solvant séché, on obtient un résidu qui contient do lu Zo-oplrox-.'t.èno-6a-ol-)-one, répon- dant A la t'rrnn1
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De m8-noë los autres composés 0-acyloxy de l'exemple 58 sont convertis par le procédé eu3decrit en composé 6a-hydroxyldat zmiï :X ;:/.PI8 60.
Une solution de 22,9 g de 3cthylnedioxy-O..pi,roc-t,.- !:ne dans du bonzëne est ajoutée à 460 ml de solution d'acide
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perbenzoique en l'espace de 30 minutes, en maintenant la tempéra. ture à 20-25 c. Après avoir laissé la solution pendant 48 heures à température ambiante, on sorte que 120% de la quantité théorique d'acide perbenzolque sont consommés, la solution est refroidie jusqu'à 10 C et une solution à 15% de NaHSO3 est ajoutée, tout en agitant, à une température inférieure à 20 c, jusqu'à ce que le test à l'iodure de potassium soit natif. La phase aqueuse est séparée et la couche benzénique est lavée jusqu'à être exempte d'acide,
d'abord avec une solution aqueuse à 5% de bicar- bonate de sodium, puis avec de l'oau. La solution est séchée et concentrée soue vida, Le rusidu solide constitué par un mélange d'isomères époxy Ó et p est séparé par chromatographie sur du Florosil, 180 g, par gramme d'isomère.
L'éiution avec de l'acé- tone à 5% dans do l'hexane, donne le -isomére. L'élution avec de l'acétone à 10% dans de 1'hexane donne l'Ó-isomére qui peut être recristallisé dans du benzène et de l'hoxane. 11 répond 4 là formule ;
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EXEMPLE 61
1 g du composé 5,7 époxy produit dane l'exemple 60 est dissous dane 50 ce de benzène sec et 50 oc d'éther sec.
Be l'é- thdrate do BF3 fraichement distilla (0,83 oc) eet ajouté et la solution est laissée au repos jusqu'au lendemain à température ambiante, La solution Jaune obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 ce d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, tout en agi- tant convenablement, Les couches sont séparées et la couche organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis avec de l'eau, après quoi elle est amenée. La solution est éva- porée jusqu'à siccité et le résidu est chromatogrophié sur
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du florosil.
Par élution avec 3% d'acétone dans de l'hexane, on obtient un produit de formule:
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Ce produit (292 mg) est dissous dans 14 ce d'acétone ot 20 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydrat sont ajoutés. laissé Après avoir/la solution au repos, jusqu'au lendemain, on la di- lue avec de l'eau eto-n l'extrait à l'éther. La couche aqueuoe est doublée on volume et à nouveau extraite à deux repriess avec do l'éther, Les extraits sont lavée à l'eau séchés et concentrés sous vide, Le résidu est chromatographé sur 8 g d'alumine lavée à l'acide et élué avec un mélange 8;
2 d'éther et de chloroforme, en sorte que l'on obtient un produit 6ss-fluoré de formule
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270 mg de ce produit sont mis on suspension dans 19 ce de métja- KOH en nol contenant 1 ce do/solution aqueuse à 5%, Après avoir pugé le systéme réactionnel avec do l'azote, le mélange cet chauffé au reflux pondant 1 heure.
Le mélarge cet ensuite neutralisé avec de l'acide acétique et dilué à l'eau. Le produit précipité, isolé par filtration et e6ch6 répond à la formule suivabte;
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r', #;Hîf , 6g A une solution de 250 de produit de 1* exemple 60 dans 60u ml de bonzxno toc# on ajoute 2<33 ml de bromure de t46- thylmtnD1u en solution J M dans de 1'4thnr.
Le mélange eat chauffa & 7UOC Doua azote pondant 5 hura8. puis roteoidi à 0<-$*St Une (solution de >96 g de *4ili4dans 56 ml d'eau est ajouta on l'espace d'environ 20 minutent La b n*ri9 est &4purê et la coucha k'1Ul3utrJ *et extrait* à doux reprises avec <!0 ml de bon Sne Les extraits b6nznique runis cont lavée juequ*à neutra- ilt6 avoc ile lftiatio Dch41S sur du oulfato de mPfn&81wa f1t concen- troc Jutiu*4 aicfltô.
1-a pro fuit est iisaoua 1L1no lw ml de múthanol et le système ractionncl est pure4 voc de l'at6t<t. On ajouta onau1te 1099 ml do JtQ4 A al et. on pur,,e à nouveau avec de l'azote.
Le !!)lan9 et chaurfé au reflux noue azote pendant 35 mlnutte, puis refroidi. à OwS8C. Une uolt1on do 10.9 g de na2COJ dans 300 ml dfouu est ajouté en refroidissant et en aritant. te pro- duit a<3par<3 cet extrait avoc du chloroforme et l'extrait. est lavé &l'eau et concentré sous vide.
Le produit résidu"!, composé 6-nthylique. est dîsnoue dans 100 ml de méthanol et le ayat4n est à nouveau convenable- ment purgé avec do Itazoto. - Uno solution de 42 ml de KOH à 5* dans du m4tlianol oat ajouté et le ayattae est encore pured avec do l'asote. Le mélange est refroidi jutqu'à ZOOC et acHifi à l'aida d'acide acétique glacial. On ajoute do l'eau (on.5 al) et lu solution est concentrée jusqu'à ce qu'il no recto plus de
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Muthnoi.
La composé 6c&-méthyllquo précipité de formule 8
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ont filtre et m rhés lorsqu'on utilise ce compote dans les mode. opératoires do Itoxomlile 1. 2 et ip on obtient de la Óa-m6thYl- 20-'6piï'ox'-4-n<'-ohe, Lorsque de la 16a ou 0 m thy3k-2O 8plrox 4-?!no- -i 21 dione ont converti en composa J-t\.yUnod10xy ewt réduite, en opérant ln mQn1'r" dtÍcr1tt'tdanel' Qx rnple1..prrs'ol on
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procéda à une cyclisation en opérant de la manière décrite dune
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l'ûxoaplu 2 et à une I:!clca1on du noyau 6thylèndloxy en opérant de la manière décrit* dans l* exemple 3 on obtient de la 16a ou 0-epiroxènone do formula:
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Lorsque ce composé est oxydé de la. manière décrite dans l'exemple
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4. on obtient le l,4<*di&no correspondant.
Lorsqu'on applique lo mod opératoire de l'exemple 5, on obtient de V 6 *diène et ce composé utilisé dcns le modo opératoire de l'exemple 6 donne CüY"t'rt BhOndüxl lo compooÓ IJ. 1.-7 acdtylthto/Loï'squo le composé de formule indiquée plus haut est utilisé dunr, le modo opératoire do l'exemple èt on obtient lo composé 2,6 diméth/21que correspondant.
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631469 ' De même, lorsqu'il est utilisé dans les modes opératoires des exemples 60 et 62, le composé 6,16-diméthylique se forme a partir du composé 16-méthylique et le composa 2,6,16-triméthylique se forme à partir du composé 2.16-diméthylique.
EXEMPLE 64 On opre comme dans l'exemple 8, premier paragraphe. Puis, à une suspension de l'énolate sodique brute dans du benzène, on ajoute une solution benzénique de chlore contenant 1,2 équivalent de chlore par mole de stéroïde. Après avoir laissé au repos pendant 3 heures à température ambiante, on ajoute une grande quantité d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, L'ex- trait est lavé avec une solution saturée de sel, séché et traité à l'aide de charbon activé.Le solvant est alors évaporé et le résidu ost traité de la manière décrite dans le dernier paragra- phe de l'exemple 8, en sorte que l'on obtient un produit répon- dant à la formule suivante:
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De même, lorsqu'au lieu d'opérer de la manière SUSDé- crite, le produit du premier paragraphe cet. dissous dans du di- métjhoxyéthane et lorsqu'on fait barboter un courant de Fc103 sec dane la solution pendant 15 minutes après quoi on ajoute do l'eau, puis on traite le mélange de la manière décrite plue hnut et on applique le mode opératoire décrit dane le dernier para- graphe de l'exemple 8; on obtient le dérive 2a-fluoré corres- pondant qui répond à la formule suivante
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Ces deux produits sont utilisée dans les modes opéra- toires dos exemples 9, 10 et 11, de manière à former les pro- duits substituts correspondants.