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COMPOSES DE LA'SERIE DU CYCLOPENTANOPOLYHYDROPHENANTHRENE ET PROCEDE
POUR LEUR PREPARATION.
L'invention se rapporte à de nouveaux composés chimiques de la sé- rie du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et aux procédés pour les préparero L'invention se rapporte plus particulièrement à de nouveaux composés du cy- clopentanopolyhydrophénanthrène ayant des substituants fonctionnels dans le noyau carboné et spécifiquement à de nouveaux composés ayant'un substituant hydroxy ou céto en position 11, et aux procédés de préparation de tels com- posés.
On a trouvé que les composés de la substance corticale surrénale., par exemple le composé E de Kendall (Cortisone) ont une grande valeur dans le traitement de diverses maladieso En outre, il est vraisemblable que le com- posé E de Kendall et/ou d'autres 11-hydroxystéroides étroitement apparentés trouveront des emplois thérapeutiques croissants à l'avenir. Malheureusement, le seul procédé de préparation de tels composés actuellement disponible uti- lise les acides désoxycholique ou cholique comme matière de départ. Les aci- des cholique et désoxycholique ont des substituants hydroxy dans le noyau car- boné en position 12, fournissant ainsi un moyen d'introduction d'un substi- tuant fonctionnel en position 11.
Toutefois, les acides cholique et désoxycho- lique qui sont obtenus à partir de bile animale, en sont disponibles qu'en quantités limitées. Jusqu'à présent dn ne disposait pas d'un procédé prati- que par lequel on pouvait introduire un groupement fonctionnel dans le noyau carbonég permettant d'utiliser des stéroïdes plus abondants tels que les stérols, ergostérol, cholestérol, stigmastérol., ou les sapogénines des plan- tes comme la diosgénine la tigogénine et autres substances similaires.
Un objet de la présente invention est de fournir un procédé d'in= troduction d'un groupement fonctionnel dans le noyau carboné en position 11.
Un autre objet est de fournir un procédé pour convertir les composés du cy- clopentanopolyhydrophénanthrène ayant une double liaison en position 7:8 en composé correspondant du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ayant un groupe-
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pement hydroxy ou céto aux positions 7 et 11. Un autre objet est de fournir de nouveaux composés de la série stéroide ayant des groupements fonctionnels dans le noyau carboné convenant à la préparation d'autres composés du cyclo- pentanopolyhydrophénanthrène. D'autres objets seront rendus apparents par la description détaillée donnée ci-après.
Suivant la présente invention., on a trouvé que les composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ayant un substituant 11 céto peu- vent être synthétisés par les réactions indiquées ci-après?
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On effectue ces réactions comme suit:
On fait réagir un composé du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ayant une double liaison en 7 : 8 (1) avec de l'acétate mercurique, produi- sant le composé correspondant ayant dès-doubles liaisons conjuguées dans les positions 7:8 et 9:11 (il) que l'on traite avec un peracide, formant ainsi un époxyde représenté par l'une ou l'autre des formules III A et III B.
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(La structure exacte de l'époxyde n'est pas connue présentement et elle est représentée par l'une ou l'autre des formes III A et IIIB. Ou bien, il se peut que le produit obtenu soit un mélange de ces 2 formes). On traite en- suite cet époxyde avec un adsorbant pour former le composé # 8-7,11-dihydro- xy correspondant (IV)o
On fait réagir le composé A 8-7, 11-dihydroxy (IV) avec un agent oxydant pour convertir les substituants hydroxy en groupements céto ob- tenant ainsi les dérivés 8-7, 11-dicéto correspondants du cyclopentano- polyhydrophénanthrène (V).
On réduit alors ces composés dicéto pour saturer la double liaison # 8 et former le composé 7,11-dicéto correspondant (VI)o Le composé dicéto saturé est ensuite réduit pour éliminer le substituant 7-céto, produisant ainsi le composé 11-céto correspondant (VII). Ces derniers composés sont des composés intermédiaires utiles pour la préparation de com- posés 11-céto ayant des propriétés thérapeutiques recherchées.
On prépare commodément les composés # 7,9 (11) de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène en faisant réagir le composé # 7 corres- pondant avec de l'acétate mercurique. On a trouvé que cette réaction s'effec- tue de préférence par réaction du composé # 7 avec de l'acétate mercurique et de l'acide acétique glacial en présence d'un milieu solvant convenable tel que le chloroforme. On effectue commodément la réaction en agitant le mélange réactionnel pendant 16-24 heures. Lorsque la réaction est achevée on récupère le composé # 7,9 (11) du mélange réactionnel en éliminant l'a- cétate mercureux précipité et en concentrant la solution sous pression ré- duite.
Si on le désire,on peut purifier davantage le résidu par cristalli- sation à partir de solvants appropriés Ainsi, on peut utiliser'ce procédé pour préparer le 3-acétate de 7,9(11)- pregnadiène-3-ol-20-one, et l'a- cétate de # 7,9 (11)-dehydrotigogénine à partir d'acétate de # 7-prégné- nolone et d'acétate de # -dehydrotigogénine respectivement. Dans une variante du procédé on peut utiliser d'autres dérivés acylés de ces matières de départ ou les composés 3-hydroxy comme matières de départ dans le présent procédé pour préparer les composés # 7,9(11) correspondants.
En outrel'acide 3-hydroxy- # 7,9 (11)-choladiènique, qui con- stitue aussi une matière de départ utile pour les procédés suivant l'inven- tion, est aisément préparé par réduction de l'acide 3-hydroxy-12-céto- # 7,9 (11)-choladiènique. Ceci s'effectue commodément en faisant réagir le cétoacide avec de l'hydrate d'hydrazine et un hydroxyde de métal alcalin en présence d'un solvant approprié à point d'ébullition élevé, par exemple du diéthylène glycol.
Suivant une particularité de l'invention, on a trouvé que les composés du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ayant des doubles liaisons aux positions 7:8 et 9:11 sont facilement oxydés en dérivés époxydes correspon- dants. En exécutant le procédé suivant l'invention on fait réagir le composé # 7,9 (11) avec un peracide organique tel que l'acide perbenzoique, l'a- cide perphtalique, l'acide performique, l'acide peracétique et autres compo- sés similaires.
On préfère effectuer cette réaction en mettant en contact in- time le peracide à la température ordinaire ou à des températures plus basses avec une solution ou une suspension de la matière de départ dans un milieu solvant inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, un hydrocarbure de pétrole, l'éther et d'autres composés similaires. On a trouvé que les peraci- des organiques: l'acide perbenzoique et l'acide perphtalique, donnent parti- culièrement satisfaction dans le procédé de l'invention en ce qu'ils permet- tent d'obtenir des rendements maxima dans les meilleu conditions.
Si on le désire, on peut récupérer facilement le dérivé époxyde à partir du produit de réaction résultant par extraction des sous-produits acides de la réaction avec une solution aqueuse d'un alcali et par évapora-
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tion jusqu'à siccité de la solution résultante, Le résidu ainsi obtenu peut être davantage purifié par les procédés conventionnels de cristallisation en vue de récupérer l'époxyde sous forme pure.
Toutefois,lorsqu'on désire convertir le composé époxyde en compo-
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sé d '9-'l,ll-dihydroxy correspondant, il n'est pas nécessaire d'isoler le composé époxyde et on peut faire réagir le produit réactionnel, obtenu par oxydation avec le peracide, directement avec l'adsorbant pour former le
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composé de Li "-7,11-dihydroxy-cyclopentanopolyhydrophénanthrène désiré.
Ainsi,par le procédé décrit ci-dessus on convertit des composés du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ayant des doubles liaisons en position 7:8 et 9 : 11 en dérivés époxydes correspondants ; exemple, des composés tels que l'ergostérol D, les dérivés acylés de l'ergostérol D, l'acide 3-hy-
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droxy- '9('')-bisnorallochloladiênique ou ses esters, l'acide 3-acyloxy- 1). 7,9 (11) -bisnorallochloladiènique ou ses esters, l'acide 3-hydroxy- 14 7,9(11) -cholad.enique , ou ses esters, l'acide 3-acyloxy- L1 7 ' 9(11) -cho- ladiènique ou ses esters, la 7,9 (ll)-déhYdrotigogénine ou ses dérivés acylés, la A '9(11)-allopregnadiène-3-ol-20-one ou ses dérivés acylés, et autres composés similaires sont convertis en leurs composés époxydes corres- pondants.
Conformément à une autre particularité de la présente invention on a trouvé que l'on peut faire réagir le composé époxyde avec un adsorbant
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acide pour produire le composé : 8:9-7,11- dihydroxy. En exécutant cette réaction, on trouve préférable de faire réagir l'époxyde et la matière adsor- bante dans un milieu solvant inerte tel que le benzène ou l'éther. Bien qu'on puisse utiliser divers adsorbants acides dans ce but, comme la silice ou l'alumine lavée à l'acide, on trouve qu'il est particulièrement approprié d'employer un adsorbant lavé à l'acide, comme l'alumine lavée à l'acide, vu que ces substances sont plus actives et qu'elles effectuent la réaction dé- sirée en un laps de temps très court.
En exécutant cette réaction conformé- ment au procédé préféré de l'invention, on fait passer une solution de l'é- poxyde dans un milieu solvant inerte à travers une colonne chromatographi- que contenant de l'alumine lavée à l'acide ou de la silice. Ou encore, on effectue la réaction en mélangeant l'adsorbant avec l'époxyde, de préféren- ce en un mélange approprié de l'adsorbant et on laisse reposer l'époxyde pendant un laps de temps suffisant pour convertir substantiellement tout
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l'époxyde en composé A '9''ll-dihydroxy correspondant. Le temps requis pour que la réaction soit terminée varie quelque peu en fonction à la fois de la structure de l'époxyde traité et de l'adsorbant particulier qui est utilisé.
En général, avec un adsorbant lavé à l'acide tel que l'alumine, la réaction s'effectue en 3 à 5 heures environ pour les composés de la série de l'acide cholique, tandis que les composés correspondants de la série de l'ergostérol peuvent demander 1 à 4 jours pour arriver au terme de la réac- tion.
Après que la réaction est terminée, la matière adsorbante est d'abord éluée avec un solvant non polaire tel que l'éther de pétrole, le benzène, ou l'éther éthylique en vue d'éliminer l'époxyde qui n'a pas réa- gi, ou toute autre impureté, et ensuite avec un solvant polaire tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou des mélanges consistant en un alcool ali- phatique inférieur et un solvant non polaire, en vue d'éluer le composé
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'9 7'f'-dihydroxy désiré. Généralement, on constate que le méthanol,, ou des mélanges de chloroforme et de méthanol conviennent particulièrement pour éluer le composé # 8-7,11-dihydroxy. On récupère ensuite le produit à partir du solvant polaire éluant par évaporation jusqu'à siccité.
On peut purifier le résidu ainsi obtenu par recristallisation à partir de solvants organiques suivant la pratique conventionnelle de la chimieo
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Ainsi par le processus décrit ci-dessus, divers époxydes de com-
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posés du Ó 7,9(11) -cyclopentanopolyhydrophénanthrène, comme les époxydes de l'ergostérol D, des dérivés acylés de l'ergostérol D, de l'acide 3-hydro- xy- A 799(11)-bisnorallocholadiénique ou ses esters, de l'acide 3-acyloxy- Q 7,9(11)-bisnorallocholadiènique ou ses esters, de l'acide 3-hydroxy- j 7'9(11)-choladiènique ou ses esters, de l'acide 3-acyloxy- d 7'9(11)- choladiènique ou ses esters, de la 7'9(ll) y g.. rivés acyles, de la '7 9(11) , ou ses dérivés acylés, et d'autres composés similaires sont convertis en dérivés # 8- 7,11-dihydroxy correspondants.
Suivant une autre particularité de l'invention, on a trouvé que
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les composés 8-7,11-dihydroxy sont facilement oxydés en donnant une nou- velle série de composés ayant une double liaison en position 8:9 et des sub- stituants céto aux positions 7 et 11. On réalisé facilement cette oxydation
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par exemple en traitant les composés 8- 7,11-dihydroxy avec de l'acide chromique, en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou sulfurique.
On a trouvé qu'un mélange oxydant consistant en acide chromique, acétone et acide sulfurique convient particulièrement pour cette oxydation et permet d'obtenir des rendements maxima en composé dicéto désiré avec des conditions optima. Lorsqu'on exécute ce processus, il est nécessaire de protéger tout autre substituant hydroxyle, par exemple un groupement 3-hydroxy, en conver - tissant ce groupe en un substituant acyloxy. Après l'oxydation, de tels sub- stituants acyloxy peuvent être facilement hydrolysés en vue de préparer les composés hydroxylés correspondants.
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Ces nouveaux composés du A $-7,11-d.céto-cyalopentanopolyhydrophé- nanthrène sont réduits pour saturer les doubles liaisons 8:9 et produire le composé 7,11-dicéto saturé correspondant. On réalise commodément cette réduc- tion en faisant par exemple réagir le composé # 8 avec du zinc en présen- ce d'acide acétique.
Suivant les procédés décrits ci-dessus, les composés du cyclo- pentanopolyhydrophénanthrène ayant des substituants 7,11-dicéto, comme le
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3-acyloxy-7,11-dicéto- il 8,22-ergostadiène, l'acide 3-acyloxy-7,11-dicéto- # 8 -bisnorallocholénique et ses esters, l'acide 3-acyloxy-7,11-dicéto- # 8
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cholénique et ses esters, la 3-acyloxy-7,11-dicéto- 8¯tigogénine, la La $-alloprégnène-3-ol-7,11,20-trione et ses dérivés acylés et autres compo- sés similaires, peuvent être obtenus par l'oxydation des composés 7,11-dihydroxy correspondants. De plus, on peut réduire ces composés dicéto en composés correspondants ayant une liaison saturée en position 8:9.
En outre, on a trouvé que les composés du 7,11-dicéto-cyclopenta-
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nopolyhydrophénanthrene peuvent être réduits en composés 11-céto correspon- dants. On préfère effectuer cette réduction en faisant réagir le composé 7,11-dicéto avec de l'hydrate d'hydrazine et un hydroxyde de métal alcalin aux températures élevées dans un milieu solvant à point d'ébullition élevé, par exemple le diéthylène glycol. Il est surprenant que dans ces conditions de réaction le groupement 11-céto n'est pas simultanément réduit avec le groupement 7-céto. Au contraire, on a trouvé que les composés 11-céto désirés s'obtiennent sous des conditions optima avec d'excellents rendements par ce procédé de réduction.
Ainsi, suivant les processus décrits ci-dessus on peut préparer
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le 3-hydroxy-11-céto- 22-ergostènè, l'acide 3-hydroxy-11-cétobisnorallo- cholanique, la 3-hydroxy-11-cétotigogénine, de même que les esters correspon- dants, les dérivés acylés ou les dérivés acylés estérifiés, à partir de com- posés 7,11-dicéto correspondants. Si on le désire, ces composés 3-hydroxy-11-
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céto peuvent être oxydés pour donner les composés 3,11-dicéto-suivant les procédés connus de la chimie.
Les composés 11-céto du cyclopentanopolyhydrophénanthrène obtenus par les procédés de l'invention peuvent être utilisés comme matières de dé- part dans la préparation d'autres composés stéroïdes tels que le composé E ou le composé F de Kendall.
Ainsi donc, les processus de l'invention fournissent un procédé commode et pratique par lequel on peut convertir des composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, qui ne contiennent pas un groupement fonctionnel dans le noyau carboné, en composés 11-hydroxy ou 11-céto corres- pondants. Par conséquent, comme indiqué antérieurement, la production du com- posé E de Kendall et de composés similaires contenant un groupement 11-céto ou hydroxy n'est plus désormais limitée par les disponibilités en matières brutes relativement rares et coûteuses telles que l'acide cholique ou désoxy- cholique, et on peut préparer ces composés importants au point de vue théra- peutique à partir des stérols plus abondants des plantes, des sapogénines et de leurs produits de dégradation.
Les exemples suivants sont présentés envue d'expliquer les parti- cularités spécifiques de l'invention.
Exemple 1.
Préparation de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D à partir d'acétate d'ergostérol D.
On dissout un gramme (2,27 'millimoles) d'acétates d'ergostérol D dans 30 cm3 de benzène et on ajoute 10 cm3 d'une solution d'acide perbenzoï- que équivalent à 1,21 millimoles d'oxygène (O2). Après 5 minutes l'acide per- benzoïque est consommé et on transfère le mélange réactionnel dans un enton- noir séparateur avec 50 cm3 de benzène. On lave la solution 4. fois avec 25 cm3 d'une solution à 1 % de potasse caustique et ensuite avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On sèche la solution ben- zénique sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et élimine le solvant sous vide en atmosphère d'azote. Le rendement en produit brut est de 950 mg.
L'époxyde d'acétate d'ergostérol D brut par recristallisation à partir d'a- cétone fond à 208-210 C.
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analyse calculée pour C30H46OC : C = 79,25; H = 10,20 trouvé : C = 78,83 ; H = 9,85 Exemple 2.
Préparation de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D à partir d'acétate d'ergostérol D.
Dans une variante opératoire, on exécute le procédé de l'exemple 1 comme suit.:
On dissout 5 grammes (il,4 millimoles) d'acétate d'ergostérol D dans 32 cm3 de benzène et on ajoute 12,5 millimoles d'acide monoperphtali- que dans 176 cm3 d'éther. Après repos d'une nuit l'acide monoperphtalique est entièrement consommé.
Le mélange réactionnel est séparé par filtration d'une faible quantité de matière cristalline qui a précipité et on concentre le filtrat jusqu'à siccité.
Le produit brut par recristallisation à partir d'acétone fond à 198-204 C. Le point de fusion mixte avec un échantillon authentique de l'o-
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xyde est de 201-206950C.
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Exemple 3.
Préparation de l'époxyde d'ergostérol D à partir d'ergostérol D.
On met 4 g d'ergostérol D (9,9 millimoles) en suspension dans 65 cm3 de benzène et on ajoute lentement à 5 C tout en agitant 10,9 millimoles d'acide perbenzoïque dans 27,5 cm3 de benzène. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ordinaire et au bout de 4 3/4 heures tout l'a- cide perbenzoique est consommée ainsi que l'indique la réaction négative au papier iodo-amidonné.
On sépare par filtration la matière cristalline insoluble, qui est l'époxyde d'ergostérol D. L'époxyde fond à 182-186 C.
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Recristallisé à partir de benzène, le point de fusion est 185-188 C.
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analyse calculée pour G2SH4402 : C = 81,50 ; H = 10,75 trouvé : C = 81,25 ; H = 10,79 Exemple 4.
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Préparation du 3-acétoxY-7.ll-dihydroxY- 8,22-ergostadiène à partir de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D.
On dissout 8,6 g d'époxyde de l'acétate d'ergostérol D dans 100 cm3 de benzène et on ajoute 220 cm3 d'éther de pétrole. Cette solution est chromatographiée dans une colonne contenant de l'alumine lavée à l'acide (172 g Al2O3).
On prépare la colonne dans de l'acétone et lave avec 1000 cm3 d'éther de pétrol avant d'y faire passer le composé.
La colonne est ensuite éluée successivement avec les solvants sui- vants:
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<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole/benzène <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 1
<tb>
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n r8 AB 11 3 ; 2 fi fi .t fi fi"" t) 1 : 4
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<tb> benzène
<tb>
<tb> éther
<tb>
<tb>
<tb> Méthanol
<tb>
<tb>
<tb> acétate <SEP> d'éthyle
<tb>
<tb>
<tb> chloroforme
<tb>
A partir de l'élution au méthanol on obtient une fraction (535 mg) fondant entre 232-234 C. Par recristallisation à partir de chloroforme-acétone, la
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substance, qui est le 3-acétoxy-7,11-dLhydrozy- Ô '22-ergostadiène, fond à 24.0-242 oc.
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Analyse cale. pour C30H0 .
C = 76,22 ; H = la,24
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<tb> trouvé <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,04 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 10,29 <SEP>
<tb>
Exemple 5.
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Préparation du 3-acétox.Y-7,11-dihydroxy- 8,22 -ergostadiene à partir de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D.
On dissout 13 g de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D dans 200 cm3 de benzène et on chromatographie sur 390 g d'alumine lavée à l'aci- de. La colonne chromatographique est préparée dans l'acétone et lavée avec du benzène avant de faire passer le composé.
On développe le chromatogramme avec les solvants suivants:
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<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole/benzène <SEP> 4 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 1500 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb> " <SEP> fi <SEP> fi <SEP> " <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 2000 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 2500 <SEP> cm3
<tb>
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if Il fa n 1 : 4 2000 cm3
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<tb> éther <SEP> 4500 <SEP> cm3
<tb>
<tb> méthanol <SEP> 1500 <SEP> cm3
<tb>
<tb> acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 4500 <SEP> cm3
<tb>
<tb> acétone <SEP> 1500 <SEP> cm3
<tb>
<tb> chloroforme <SEP> 1500 <SEP> cm3
<tb>
A partir de la fraction méthanol on obtient 2,7 g d'une substance fondant à 244 C.
A partir des fractions acétate d'éthyle, acétone et chloroforme
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on obtient 5,3 g de 37acétoxy-7,11-dihydroxy- 8,22-ergostadiène qui par recristallisation à partir d'acétone fond à 245-247 C. Mélangé avec un échan-
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tillon du produit de l'exemple 4 on obtient un point de fusion de 21,.-2/6 C ( 0..) 3 = + 80 Analyse calc. pour C30H4804 : C = 76,22 ; H = 10,24 trouvé : C = 76,28 ; H = 10,19
Le dérivé 3,7,11-triacétate s'obtient en traitant le composé 7,11dihydroxy avec de l'acide acétique et de la pyridine. Point de fusion : 171-173 C.
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Analyse calc. pour C30H5206 : C = 73,34 ; H = 9,41 trouvé : C = 73,35 ; H = 9,03 Exemple 6.
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Préparation du 3-acétox.y-7.11-dihydroxy- g'zz-erostadiène à partir d'acétate d'ergostérol D.
On dissout 309 g d'acétate d'ergostérol D dans 1876 cm3 de benzè- ne et oxyde à 10-15 C avec 107,6 g d'acide perbenzoique dans 1775 cm3 de benzène. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On le lave 2 fois avec 630 cm3 d'une solution de potasse caustique à 5 %, 3 fois avec 1000 cm3 d'eau et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
On dilue 70 cm3 de la solution ci-dessus avec 50 cm3 de benzène et on ajoute 100 g d'alumine lavée à l'acide. Après repos de 4 jours on sépa- re l'alumine par filtration et lave comme suit:
1000 cm3 de benzène à la température ordinaire
6 x 300 cm3 de méthanol à la température ordinaire
500 cm3 de métahanol bouillant
500 cm3 de chloroforme bouillant.
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Le produit résultant des lavages au méthanol froid est repris dans du méthanol-chloroforme chaud et on élimine la matière insoluble par filtration. En concentrant le filtrat jusqu'à obtention d'un faible volume et ensemençant, on obtient 820 mg de 3-acétoxy-7,11-dihydroxy # 8 (9) 22
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ergostadiène (point de fusion 238,5-240,5oC)a
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Exemple 70
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Hydrolyse du 3-acétoy-7911-dihydroxr- à 8'22-ergostadiène en 3.7911-trihpdror- 1 ' 2-ergostadiène.
On distille sous reflux 200 mg de 3-acétoxy-7,11-dihydroxy- # 8,22 ergostadiène avec 15 cm3 de potasse caustique 1 N dans le méthanol. On ob- tient après une courte période de reflux un précipité cristallin et on trai- te le mélange sous reflux pendant une heure. Après dilution avec de l'eau
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le 3,7-trihydroxy A 8,22-ergostdiène précipite; on le récupère par fil- trationo Après cristallisation à partir de métahanol, le composé a un point de 273-274 C.
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Analyse cale. pour C 28 H4603 C = 78,13 ; H = 10,77 trouvé C = 77,99 ; H = 10,91 Exemple 8.
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Préparation du 3-acétoxY-7.ll-dicéto- 8,22 -ergostadiène à par- tir de 3-acéto-7.11-dihydroxy- 4 $'zz-erostadiène.
On traite 200 mg de 3-acétoxy-7,11-dihydroxy- 8(9)¯,22 -ergosta- diène, en suspension dans 10 cm3 d'acide acétique, avec 100 mg de bichromate de sodium. Après agitation douce, le produit se dissout rapidement; on dilue la solution verte résultante avec de l'eau et sépare un produit gommeux que l'on extrait avec de benzène. Le résidu obtenu après enlèvement du benzène sous vide cristallise facilement à partir de méthanol sous forme de rosettes compactes d'aiguilles fines. Rendement : 40 mg, point de fusion 121-123 C; # max. 2650, #, E% 147.
Une purification supplémentaire par chromatographie sur de l'alu-
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mine donne du 3-acéto-'7,11-dicéto- $'22-ergostadiène pur; point de fu- sion 135-136 C.
Analyse cal. pour c 3 E 44 o : 4 C = 76,88 ; H = 9,46 trouvé : C = 76,91 ; H = 9,58 max. 2660 A (E 200 - isooctane) max. 2700 A (E 186 - éthanol)
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D = + 18 ô 2 (1% CHG13)a Exemple 9.
Préparation du 3-acétoxY-7911-dicéto- 8,22-ergostadiène à par- tir de â-acétoM-7,11-diMdroxv- 4i '-ergostadiènea A une suspension agitée de 2,36 g de 3-acétoxy-7,11-dihydroxy- $'z2ergostadiène dans 50 cm3 d'acétone purifiée-on ajoute une solution de 6,65 millimoles d'oxyde chromique dans 5 cm3 d'acide sulfurique 3,6 N.
On agite le mélange à 10 C pendant 10 minutes, après quoi on ajoute 2 cm3
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d'eau, et on agite le mélange pendant 25 minutes à la température ambiante.
La matière inorganique verte qui se sépare est éliminée par filtration. On agite le filtrat tandis qu'on y ajoute 50 cm3 d'eau. Le produit est recueil- li sur filtre et lavé à l'eau. Après séchage sous vide sur du pentoxyde de
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phosphore, le produit, le 3-acétoxy-7,11-di.céto- À 8, 22-ergostadiène est obtenu sous forme d'une poudre jaune clair. Rendement: 2,26 g point de fu-
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sion 103-1140C ; max. 2660 (E % 121 -éthanol).
Exemple 10.
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Préparation du 3-acêto 7 11-dicéto- â 22-ergostène à partir de 3-acétox.Y-7911-cU.céto- ,-er,ostadiène.
On traite une solution chaude de 100 mg de 3-acétoxy-7,11-dicéto-
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 8,22-ergostadiène dans 5cm3 d'acide acétique et 0,1 cm3 d'eau avec 250 mg de zinc. La solution initialement jaune est rapidement décolorée et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 3 heures. On ajoute alors de l'eau pour précipiter la dicétone, que l'on dissout dans du benzène. Après élimination du benzène, on obtient un résidu que l'on recristallise à par-
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tir de méthanol. Rendement: 70 mg; point de fusion : 196-198OC; CL D= -25 (1,0% CHCl3).
Analyse calc. pour C30H46O4 : C = 76,55 ; H = 9,85 trouvé : C = 76,68 ; H = 9,59
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L'hydrolyse alcaline du 3-acétox3r-7,11-dicéto- zz -ergostène donne le 3-hydroxy-7,11-dicéto- lL22-ergostène, point de fusion 198-199 C. Analyse calc. pour C28H44O3 : C = 78,46 ; H = 10,37 trouvé : C = 78,28 ; H = 10,09 Exemple 11.
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Préparation du 3-h droxy-11-céto zz-erostène à partir de 3-acétoxy-7,11-dicéto- à -ergostène
On chauffe à une température de 132 C pendant 1 heure un mélange de 1 g de 3-acétoxy-7,11-dicéto- # 22-ergostène, 5 cm3 de diéthylène gly- col, 0,455 g de potasse caustique en poudre et 0,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 85 %. On élève ensuite la température à 190-200 C et maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. De l'eau se sépare par distillation au cours de la période de chauffage.
On ajoute 15 cm3 d'eau au mélange réactionnel refroidi et on aci- difie la suspension brun foncé avec de l'acide chlorhydrique puis on filtre.
On dissout le produit brun dans de l'acétone chaude, filtre et traite ensuite avec du charbon de bois (Darcoà et filtre. On évapore le solvant dans un courant d'azote et dissout le résidu dans 25 cm3 de benzène et on fait une chromatographie sur 20 g d'alumine lavée à l'acide.
On développe la colonne avec les solvants suivants: benzène éther méthanol acétate d'éthyle chloroforme acétone
Les fractions benzèniques fournissent un solide amorphe brun. Tou- tes les autres fractions sont vides ou donnent des goudrons bruns. On dissout la matière amorphe brune dans 30 cm3 de benzène et on ajoute 10 cm3 d'éther de pétrole puis on chromatographie la solution sur 20 g d'alumine lavée à l'a-
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cide. On développe le chromatogramme avec les solvants suivants:
Ether de pétrole/benzène 1:3
Benzène
Ether
Méthanol
A partir des fractions d'éther on obtient 150 mg de 3-hydroxy-
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11-céto- A -ergostène cristallisé qui par recristallisation à partir de méthanol fond à 173-174 C.
[#] 23 = +26,6 [alpha]=0,485 C = 0,91 % CHCl3.
Analyse cale. pour C28H46O2 :C = 81,10 ; H = 11, 17 trouvé : C = 81,72 ; H = 11,29
On chauffe à reflux pendant 1 heure 3,175 g de 3-hydroxy-11-céto- # 22 ergostène avec 20 cm3 d'anhydride acétique. Au refroidissement à la tempé- rature ordinaire le composé 3-acétoxy se sépare par cristallisation. On le filtre et le lave avec un peu de méthanol froid. Rendement : 2,685; point
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de fusion 122-124 C. Un petit achénatillon de 3-acétoxy¯,,¯Céto¯ 22 -ergo- stène recristallisé à partir de méthanol fond à 129,5-131,5 C.
Analyse cale. pour C30H48O3 C = 78,90; H = 10,59 trouvé C = 78,95; H = 10,82.
Exemple 12.
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Dégradation du 3-acétoxy-11-céto- 22-ergostène en 3-acétoxY-ll- cétobisnorallocholanate de méthyle.
On dissout 2,36 g de 3-acétoxy-11-céto- z2-ergostène dans 75 cm3 de chloroforme et traite par l'ozone à 0 C. On dilue le mélange réac- tionnel avec 100 cm3 d'acide acétique glacial et oxyde à la température or- dinaire avec 1 g d'acide chromique dissous dans lcm3 d'eau et 50 cm3 d'aci- de acétique glacial. On ajoute 5 cm3 de méthanol pour détruire l'excès d'a- cide chromique et on élimine le solvant sous vide jusqu'à siccité presque complète. Le résidu dans le récipient est dissous en secouant à deux re- prises avec un mélange de 100 cm3 de benzène et de 50 cm3 d'acide sulfurique à 5 %. On extrait à nouveau la solution aqueuse acide combinée avec 50 cm3 de benzène. On lave les extraits benzéniques combinés avec 50 cm3 d'eau et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le benzène sous vide et dissout le résidu dans 250 cm3 d'éther.
On agite la solution éthérée avec 5 g de carbonate de sodium an- hydre et 10 cm3 d'eau pendant 45 minutes. On enlève la couche éthérée par décantation et lave la couche aqueuse 2 fois par décantation avec de l'éther,
On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide sulfurique à 50 % et l'acide 3-acétoxy-11-céto-bisnorallocholanique libéré est extrait dans l'éther et séparé de la couche aqueuse.
On traite la solution éthérée de l'acide avec une solution éthé- rée de diazométhane et on évapore sur bain de vapeur l'éther jusqu'à obten- tion d'un petit volume après quoi l'ester méthylique se sépare par cristal- lisation. Rendement : 750 mg.
Recristallisée à partir de méthanol, la substance, qui est du 3-acétoxy-ll- cétobisnorallocholanate de méthyle, fond à 191-194 C.
Analyse cale. pour C25H38O5 : C = 71,73 ; H = 8,91 trouvé C = 71,89 ; H = 9,15
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Préparation du 3,11-dicétobisnorallocholan.ate de méthyle à partir de 3-acétoxy-ll-cétobisnorallocholanate de méthyle.
On distille sous reflux 750 mg de 3-acétoxy-11-cétobisnorallocho- lanate de méthyle (préparé comme indiqué dans l'exemple 12) avec 30 cm3 de potasse caustique à 5 % pendant une 1/2 heure. On ajoute 50 cm3 d'eau, fil- tre le produit précipité et le lave à l'eau. Le produite le 3-hydroxy-11- cétobisnorallocholanate de méthyle, fond à 176-178,5 C.
On dissout le composé 3-hydroxy dans environ 30 cm3 d'acétone et oxyde à la température ordinaire par l'addition de 200 mg de trioxyde de chrome dans 5 cm3 d'acide sulfurique 1 N. On ajoute l'agent oxydant goutte à goutte avec agitation pendant une période d'une 1/2 heure. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires, ajoute 1 cm3 de mé- thanol et sépare par filtration les sels de chrome précipités.
On dilue la solution acétonique avec 100 cm3 d'eau environ qui précipite le produit. Après refroidissement, on sépare le produit par fil- tration et lave à l'eau. Recristallisée à partir d'acétone, la substance, le 3,11-dicétobisnorallocholanate de méthyle, fond à 201-204 C. Le point de fusion mixte avec un échantillon authentique est de 201-204 C. Le point de fusion mixte avec l'isomère cis est de 171-193 C. Rendement 250 mg.
37 % rendement. [a] D = + 63 Analyse calc. pour C23H3304 : C = 73,96; H = 8,90 trouvé : C = 74,18 ; H = 9,20.
Exemple 14.
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3-hydroxy-11-céto-bisnorallocholanaté de méthyle.
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Un gramme de 3-acétoxy-7,11-dicéto- # 22-ergostène (I) obtenu comme décrit dans l'exemple 10, est mis en solution dans 100 cm3 de chloro- forme et on y fait passer de l'ozone à la température du bain de glace jus- qu'à ce que la quantité théorique approximative d'ozone soit absorbée. On dilue le mélange réactionnel avec 100 cm3 d'acide acétique glacial, refroi- dit à 5 C puis oxyde avec 0,5 g d'acide chromique dissous dans 0,75 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après repos d'une nuit, on ajoute 5 cm3 de méthanol et élimine le solvant sous vide jusqu'à siccité pratique- ment complète. Le résidu dans le récipient est dissous en secouant à 2 re- prises avec un mélange de 25 cm3 d'acide sulfurique à 5 % et 50 cm3 de ben- zène.
Les solutions benzèniques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, et on évapore le benzène au bain de vapeur dans un cou- rant d'azote.
On dissout le résidu dans 200 cm3 d'éther et agite avec 5 g de carbonate de sodium et 2 cm3 d'eau pendant 21 heures. On sépare le sel de sodium de l'acide 3-acétoxy-7,11-dicéto-bisnorallocholanique (II) par filtra- tion et on le sèche dans un dessicateur à vide.
On met le sel de sodium en suspension dans 25 cm3 d'éther et on ajoute par petites portions 25 cm3 d'acide sulfurique à 50 % jusqu'à ce que le mélange devienne nettement acide. On ajoute 100 cm3 d'éther pour amener la dissolution totale de tous les solides. La couche aqueuse est séparée et extraite une fois avec 50 cm3 d'éther. On sèche les solutions éthérées com- binées sur du sulfate de magnésium anhydre et l'évapore ensuite au bain de vapeur jusqu'à obtention d'un faible volume, ce qui provoque la cristallisa- tion de l'acide 3-acétoxy-7,11-dicéto-bisnorallocholanique (II). On recris- tallise le produit à partir d'éther; point de fusion 235-238 C.
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Analyse calc. pour C24H34O6 : C = 68,87 ; H = 8,19 trouvé : C = 68,67 ; H = 8,04.
On met 125 mg d'acide 3-acétoxy-7-11-dicéto-bisnorallocholanique en suspension dans 25 cm3 d'éther et estérifie avec du diazométhane. Toute la matière solide se dissout et par évaporation de l'éther jusqu'à obten- tion d'un faible volume, l'ester méthylique (III) cristallise. Point de fu- sion 226,5-229 C. Le point de fusion mixte avec un échantillon authentique de l'ester est de 227-2300C.
On introduit dans un ballon à fond rond 5 g de 3-acétoxy-7,11- dicétobisnorallocholanate de méthyle (III) et 2,07 g de potasse caustique en poudre. On ajoute 25 cm3 de diéthylène glycol et 2,3 cm3 d'hydrate d'hy- drazine à 85 % et on élève la température à 130-140 C et la maintient pen- dant une heure. On élève ensuite la température à 195-200 C et la maintient pendant 2 heureso On élève ensuite la température à 195-200 C et la main- tient pendant 2 heures. Après refroidissement, on dissout le mélange'réac- tionnel dans du benzène et de l'eau et ajoute de l'acide sulfurique à 50 % jusqu'à réaction acide. On sépare la couche benzénique et extrait à 3 repri- ses la couche aqueuse avec 50 cm3 de benzène. On lave les solutions benzéni- ques combinées à l'eau et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
On traite le benzène avec du Darco. On concentre sous vide la so- lution benzénique jusqu'à siccité, dissout le résidu dans l'éther et estéri- fie avec une solution éthérée de diazométhane. On évapore l'éther et recris- tallise le 3-hydroxy-11-cétobisnorallocholanate de méthyle (IV) à partir de méthanol, point de fusion 177,5-180,5 C..
Le point de fusion mixte avec un échantillon authentique est de 177-179 C. [[alpha]] D 23 = + 41.
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Exemple 15.
Préparation du 3-acétoxy- # 7,9 (11)-bisnorallocholadiènate de méthyle à partir du 3-acétoxy- # 7-bisnorallocholénate de méthyle.
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A une solution agitée de 16,75 g de 3-acétoxy- # 7-bisnorallo- cholénate de méthyle dans 235 cm3 de chloroforme on ajoute une solution de 31,8 g d'acétate mercurique dans 525 cm3 d'acide acétique, en l'espace de 30 minutes. Après agitation du mélange pendant une nuit, on élimine l'acé- tate mercureux précipité par filtration. On secoue le filtrat avec 2 litres d'eau, et on sépare les 2 couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le chloroforme par distil- lation sous vide.
On triture la masse huileuse résiduelle avec du méthanol et filtre ce qui donne 11,03 g de 3-acétoxy- # 7,9 (11)-bisnorallocholadiè- nate de méthyle cristallin, point de fusion 132-148 C. Après plusieurs re- cristallisations à partir de méthanol et à partir d'acétone, le point de fu- sion s'élève à 162,5-165,5 C.
L'analyse du produit indique que celui-ci est solvaté avec une mole d'acétone.
Analyse cale. pour C25H36O4.C3H6O : C = 73,32 ; H = 9,23 trouvé C = 73,33 ; H = 9,08 [[alpha]] D 24 = + 54 ,7 (C = 1,077 dans CHCl3) absorption ultraviolette: # max. 2500 # 2425, 2350; E% 310,, 471, 424 (solvant: éthanol).
Exemple 16.
Préparation de l'époxyde du 3-acétoxY- # 7,9 (11)-bisnorallocholadiénate de méthyle à partir du 3-acétoxy # 7,9 (11)-bisnorallocholadié- nate de méthyle.
A une solution de 2,60 g de 3-acétoxy- # 7,9 (11)-bisnorallo- choladiénate de méthyle dans 25 cm3 de benzène on ajoute une solution benzé- nique contenant 0,0072 moles d'acide perbenzoïque. Après 7 minutes, un essai avec une solution d'iodure de sodium indique que l'acide perbenzoique est consommé. On secoue le mélange avec une solution froide 1N de soude causti- que, et on lave la couche benzénique avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine le benzène par distillation sous vide.
On lave le résidu sur filtre avec de l'acétone. Le produit brut pèse 2,12 g; point de fusion 174-190 C. Arès 2 recristallisations à partir d'acétone, on obtient 1,07 g de fines aiguilles fondant à 196-200 C. Une recristallisa- tion finale à partir d'acétone élève le point de fusion à 198-201 C. Après séchage de 8 heures sous vide à 100 C, l'analyse indique que l'époxyde est encore solvaté avec une mole d'acétone.
Analyse calc. pour C25H36O5.C3H6O : C = 70,85 ; H = 8,92 trouvé C = 70,73 ; H = 8,48
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M ;4= -21 ( C = 0, 817 dans CHCl3) .
Exemple 17.
Préparation du -acéto 11-dih dro ,,8-bisnorallocholénate de méthyle à partir del5époxyde de 3-acétozy- Ô7,9(11)- bisnorallocholadiénate de méthylea On dissout 1 gOde réponde de 3-acétoxy- lk,7$9(11)-bisnorallo- choladiénate de méthyle dans 10 cm3 de benzène. On place cette solution sur une colonne de 30 g d'alumine lavée à l'acide qui a préalablement été lavée avec de l'acétone et du benzène. Après repos de 5 jours on procède à l'élution de la colonne successivement avec 200 cm3 d'éther, un mélange de 45 cm3 d'a- cétone et de 105 cm3 d'éther, un mélange de 120 cm3 d'acétone et 80 cm3 d'é- ther,200 cm3 d'acétone et 250 cm3 de méthanol. On combine les fractions éluées par les mélanges acétone-éther, et on les recristallise à partir de divers solvants.
On constate que les points de fusion sont très variables et sont fonctions de la vitesse de chauffage.
Recristallisation.
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<tb>
Solvant <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion.
<tb>
<tb> acétone <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 251 C
<tb>
<tb> acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 248 C
<tb>
<tb> méthanol <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 230 C
<tb>
En dépit de ces variations, on obtient une analyse satisfaisante pour le
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produit, le 3-acétoxy-'7,11-dihydroxy- ,, 8-bisnorallocholénate de méthyle, recristallisé à partir de méthanol et séché à 100 C sous vide pendant 3 heures.
Analyse cale. pour C25H38O6 : C = 69,09 ; H = 8,81 trouvé : C = 69,13 ; H = 9,02
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(..) 4 = + 92,4 (CHC13)' Exemple 18.
Préparation du 3-acétox-7.11-dicéto- -bisnorallocholénate de méthyle à partir du 3-acéiox-7.11-dihvdror- 4 -bisnorallocholénate de méthyle.
A une solution agitée de 1,60 g de 3-acétoXY-7,11-dihydroxy- 8- bisnorallooholénate de méthyle dans 30 cm3 d'acide acétique glacial on ajoute une solution de 0,730 g de bichromate de,sodium dihydraté dans 30 cm3 d'aci- de acétique glacial en l'espace de 15 minutes. Après agitation à 25 C pendant 2 heures, on concentre le mélange sous vide pour le réduire à un faible vo- lume. On secoue- le résidu avec 50 cm3 de benzène et 50 cm3 d'eau. On extrait la couche aqueuse à deux reprises avec des portions de 25 cm3 de benzène. On lave les extraits benzéniques combinés avec 50 cm3 d'eau, sèche sur du sulfa- te de sodium anhydre et élimine le benzène par distillation sous vide. On triture l'huile résiduelle avec 3 cm3 de méthanol froid et recueille le pro- duit cristallin résultant et le lave avec du méthanol froid.
Rendement: 550 mg; point de fusion: 183-185 C. Après deux recristallisations à partir de méthanol, le point de fusion du composé dicéto s'élève à 186,5-
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l87,5 Co [o.) 4= + 38,7 (C =1,04, mal;). max. = 2700; Eg = 212. analyse calculée pour C25H34O6 : C = 69,74 ; H 7.,96 trouvé : C = 70,00 ; H = 8,12.
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Exemple 19.
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Préparation du -acéto -7 ll-dicéto-bisnorallocholanate de méth - le à partir du 3-acétoX,V-7.11-dicéto- à 9--bisnorallocholénate de méthyle.
On chauffe pendant 1 heure au bain de vapeur un mélange de 400 mg de 3-acétoxy-7,11-dicéto- -bisnorallocholénate de méthyle, 20 cm3 d'aci- de acétique glacial, 0,4 cm3 d'eau, et 1,5 g de poudre de zinc. On ajoute 1 g de zinc et chauffe le mélange pendant 2 heures supplémentaires. Après refroi- dissement à la température ordinaire on ajoute 50 cm3 d'eau au mélange. On recueille sur filtre le produit précipité de même que le zinc résiduel. Le mélange séché est extrait avec du benzène. Après élimination du benzène par distillation sous vide, on recristallise à partir de méthanol le produit,le 3-acétoxy-7,11-dicéto-bisnorallocholanate de méthyle. Rendement : 270 mg point de fusion : 230-231,5 C.
L'échantillon analytique est recristallisé à partir de méthanol, point de fusion : 230,5-231,5 C.
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analyse cale. pour Cz5H3606 G = 69,41? H = 8,39 trouvé : C = 69,70; H = 8,40 Exemple 20.
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Préparation de l'acide 3-hydroxsy-11-eétobisnorallocholaniaue et de son ester méthylique à partir de l'acide 3-acétoxy-79ll-dicétobisnorallo- cholanique.
On agite 2 g d'acide 3-acétoxy-7,11-dicétobisnorallocholanique (préparé comme décrit dans l'exemple 14) dans un ballon à fond rond de 50cm3 avec 15 cm3 de diéthylène glycol, 1,5 g de potasse caustique en poudre et 1,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 85 %, puis on élève lentement la températu- re à 135-140 C et l'y maintient pendant 45 minutes. On élève ensuite la tem- pérature à 190-195 C et l'y maintient pendant 1 heure.
Après refroidissement on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide sulfurique 2N, dilue avec 30 cm3 d'eau distillée et filtre. Le gâ- teau séché a la couleur du tan et pèse 1,57 g. On dissout le produit dans un mélange benzène-éthanol, traite avec du Darco, filtre à travers du Super- cel et concentré le filtrat jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. La recristallisation à partir de benzène donne 0,60 g d'un produit fondant de 258 à 261,4 C.
Analyse cale. pour C22H34O4 : C = 72,89; H = 9,45 trouvé : C = 72,82 ; H = 9,34 On récupère en plus 0,60 g d'acide à point de fusion inférieur (point de fu- sion 252-258 C) à partir des liqueurs mères du produit ci-dessus.
On estérifie un échantillon de l'acide avec du diazométhane en solution éthérée pour obtenir du 3-hydroxy-11-céto-bisnorallocholanate de méthyle (III) point de fusion 175-177,5 C;
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(0. J 3= + 42930. Le point de fusion du mélange de ce composé avec un échantillon authentique est de 175-178 C.
Exemple 21 - Préparation de l'acide 3-hydroxy- d 99(11)-choladiéniaue.
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On chauffe en atmosphère d'azote pendant 1/2 heure à 135-140 C un mélange de 77,6 g d'acide 3-hydroxy-12-céto- # 7,9-choladiénique, 600 cm3 de diéthylène glycol, 116 cm3 d'hydrate d'hydrazine (solution à 85 %) et 80 g de potasse caustique anhydre. Pendant ce temps 130 cm3 de solvant (Glycol+éther) se sé- parent par distillation. On maintient un reflux total, élève la température à 195-200 C et la maintient pendant 6 heures. Après refroidissement on di- lue le mélange réactionnel avec 800 cm3 d'eau, refroidit à 10 C et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N. On filtre le produit brut, lave jusqu'à disparition totale de l'acide minéral et sèche. Rendement 73 g.
Par recristal- lisation à partir d'acétone on obtient 47 g de l'acide 3-hydroxy- il 7,9(11)- choladiénique fondant à 204-206 C.
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u. v. dans l'éthanol :x.. max. E% 2450 410 2375 366 3-hydroxy- # 7,9 (11)-choladiénate de méthyle.
En vue d'obtenir un composé plus soluble pour des réactions ulté- rieures, on estérifie l'acide 3-hydroxy # 7,9 (11)-choladiénique en utili- sant du diazométhane. L'ester méthylique fond à 122-124 C # max. 2380 - E% 366
2440 .- E% 411 [[alpha]] D 20 = 122 (dioxane) Analyse calc. pour C25H38O3 : C = 77,65 ; H = 9,91 trouvé C = 77,02 ; = 9,72.
Exemple 22.
Préparation du 3-acétoxy- # 7,9(11)-choladiénate de méthyle à partir de 3-hydroxy- # 7,9 (11)-choladiénate de méthyle.
On conserve pendant une nuit à la température ordinaire une solu- tion de 8 g de 3-hydroxy- # 7,9(11)-choladiénate de méthyle et 8 g d'an- hydride acétique dans 50 cm3 de pyridine. On ajoute la solution à 300 cm3 d'eau glacée tout en agitant, on sépare par filtration la matière solide, lave à l'eau et sèche sous vide. Rendement (produit brut) 8,7 g ;point de fusion 143-147 C.
Une portion du dérivé 3-acétoxy- purifié par recristallisation à partir d'acétone fond à 153-154 C et donne l'analyse suivante: Analyse cale. pour C27H40O4 :C = 75,66 ; H = 9,41 trouvé : C = 75,80 ; H = 9,18 Exemple 23.
Préparation de l'époxyde du 3-acétoxy- # 7,9(11)-choladiénate de méthyle à partir de 3-acétoxy- # 7,9(11)-choladiénate de méthyle.
On ajoute 5 C 26 cm3 d'une solution benzénique d'acide perben- zoïque (0,011 mole), en l'espace d'une heure tout en agitant, à une solu- tion contenant 4,28 g (0,01 mole) de 3-acétoxy # 7,9(11)-choladiénate de méthyle dans 100 cm3 de benzène. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution pendant 1/2 heure à 5 C et ensuite pendant 3 heures à la température ordinaire. Un équivalent molaire d'acide perbenzoïque est consommé. On lave la solution benzénique avec 3 portions de 30 cm3 d'une
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solution froide de potasse caustique à 5 %, afin d'éliminer l'acide perben- zoique résiduel et autres matières acides, puis on lave à l'eau glacée jus- qu'à neutralité. On sèche la solution benzénique neutre sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous vide.
On obtient un rendement de 4,3 g d'é- poxyde brut du 3-acétoxy- # 7,9(11)-choladiénate de méthyle, point de fu- sion 142,6 C. Un échantillon purifié par recristallisation à partir d'acéto- ne fond à 162-163 C et donne l'analyse suivante :
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Analyse cale. pour CZ7Ii05 : C = 72,94; H = 9507 poids moléc. 444,6) trouvé : C = 73,03; H = 9,08.
[[alpha]] D 23 = + 117 (dans CHCl3) Exemple 24.
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Préparation de l'éPoxyde du 3-hydrox.v- Ô 7,9 (ll)-choladiénate de méthyle à partir du 3-hydroxy- Q 7'g(11)-choladiénate de méthyle.
On ajoute sous agitation à 5 C en l'espace d'une heure une solu- tion contenant 0,033 mole d'acide perbenzoique dans 100 cm3 de benzène à
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une solution de 11,6 (0,03 mole) de 3-hydroxy- 4a 799(11)-choladiénate de méthyle dans 300 cm3 de benzène. Après que l'addition est terminée, on pour- suit l'agitation durant 1/2 heure à 5 C, puis pendant 3 heures à la tempé- rature ordinaire.
Un équivalent molaire d'acide perbenzoique est consommé dans la réaction.
On lave la solution benzénique avec 3 portions de 100 cm3 d'une solution froide de potasse caustique à 5 %, puis avec de l'eau glacée et on sèche sur du sulfate de sodium. Par concentration de la solution benzénique
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séchée on obtient l'époxyde du 3-hydroxy- 7'9(11)-choladiénate de méthyle.
Exemple 25.
Préparation du 3-acétoy-7.11-dihydroxy- A -cholénate de mé- thvle à partir de 1'épox.vde du 3-aeétoxg- Ô 7 ,9(1l) -choladiénate de méthyle.
On conserve pendant 4 jours à la température ordinaire une solution de 2 g d'époxyde de 3-acétoxy- Q 7'9(11)-choladiénate de méthyle dans 50 cm3 de benzène en contact avec 40 g d'alumine lavée à l'acide, en agitant de temps en temps.
On sépare l'alumine par filtration, lave jusqu'à disparition to- tale de l'oxyde inchangé en utilisant 6 portions de 50 cm3 de benzène puis on procède à l'élution dans une colonne avec du méthanol (250 cm3). Le ré-
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sidu solide de 3-acétoxy-7,1L-d3.hydroxy- Q 8cholénate de méthyle (1 g), obtenu par élimination du méthanol, est purifié par recristallisation à partir d'acétone; point de fusion 193-197 C.
Analyse calculée pour C27H42O6 : C = 70,10 ; = 9,15 trouvé : C = 70,20 ; H = 9,29 Exemple 26.
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Préparation du3-acétoxy-7.11-dihydroy- -cholénate de mé- thyle à partir de l'époxyde du 3-acétoxy- 7,9(11)-choladiénate de mé- thyle.
On conserve pendant 5 heures à la température ordinaire et en agitant de temps en temps une solution de 16 g d'époxyde de 3-acétoxy-
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à 7,9 -choladiénate de méthyle dans 400 cm3 de benzène en contact avec 320 g d'alumine lavée à l'acide.
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On sépare l'alumine par filtration, lave jusqu'à disparition to- tale d'oxyde inchangé en utilisant 6 portions de 300 cm3 de benzène, puis on procède alors à-l'élution dans une colonne avec 3200 cm3 de méthanol.
Par évaporation du méthanol on obtient 7,2 g de 3-acétoxy-7,11- dihydroxy- A 8-cholénate de méthyle. On effectue la purification en tri- turant avec un faible volume d'éther de pétrole puis par recristallisation à partir d'acétone. L'échantillon purifié (2,5) fond à 194,8 C.
La transformation ci-dessus s'effectue également bien quand on réduit le temps de réaction à une période de 3 heures.
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Exemple 27. Préparation du 3-acétoxy-7.11-dicéto- $-cholénate de méthyle à partir du 3-acétox.y-7-11, -didro,y- 0 $-cholénate de méthyle.
A une suspension agitée de 1,7 g de 3-acétoxy-7,11-dihydroxy- #8 cholénate de méthyle dans 100 cm3 d'acétone on ajoute à 20 C tout en agitant une solution de 0,5 g de trioxyde de chrome dans 4 cm3 d'acide sulfurique à 10 % en l'espace de 10 minutes.
Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 1 1/2 heures. On sépare le résidu inorganique par filtration et le lave avec 3 por- tions de 10 cm3 d'acétone. On ajoute la solution acétonique en agitant à 66 cm3 d'eau et filtre le composé 7,11-dicéto qui précipite, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide puis on le sèche. Rendement 1,57 g; point de fusion 112,5-113,5 C. Après recristallisation à partir d'éthanol,
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le produit, le 3-acétoxy-7,11-dicéto- j௠8-eholénate de méthyle fond à 114- 115 C.
Analyse cale. pour C27H40O6 C = 70,40 ; H = 8,75 trouvé C = 70,93 ; H = 8,30
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ale. max. 2715 bzz 1$7 Exemple 28.
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Préparation du 3-acétox.y-7,11-dicéto-cholénate de méthyle à par- tir du 3-acétoZY-7,11-dicéto- à 8-cholénate de méthyle.
On chauffe sur un bain de vapeur pendant 1 heure un mélange de 1,57 g de 3-acétoxy-7,11-dicéto- $-cholénate de méthyle, 17 cm3 d'acide acétique, 1,7 cm3 d'eau et 3,4 g de zinc en poudre.
On dilue le mélange réactionnel avec 80 cm3 de benzène et sépare le résidu de zinc par filtration. On lave à l'eau la solution benzénique pour la rendre exempte d'acide, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et la concentre jusqu'à siccité. Rendement 1,57 g. On purifie le produit par re- cristallisation à partir d'éthanol. Rendement 1,17 g ; de fusion 162- 163 C.
Analyse calc. pour C27H42O6 : C = 70,10 ; E = 9,15 trouvé : C = 70,52 ; H = 8,65 Exemple 29.
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Préparation de l'acétate de 7<9 (ll)-dehydrotisosenine à partir d'acétate de 7-déhydrotioénine.
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A une solution de 2,62 g (5,74 millimoles) d'acétate de 7-déhydro- tigogénine dans 32 cm3 de chloroforme on ajoute une solution de 4,40 g d'a- cétate mercurique dans 70 cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange pendant une nuit après quoi on élimine par filtration l'acétate mercureux précipité.
On secoue le filtrat à 2 reprises avec des portions de 200 cm3 d'eau. On sépare la couche chloroformique et la sèche sur du sulfate de so- dium anhydre. Après élimination du chloroforme par distillation sous vide, on triture le résidu sirupeux avec du méthanol. Le produit cristallin que l'on obtient de cette manière pèse 2,22 g. Le composé présente un point de fusion double. Si on le place dans un bain en-dessous de 150 C, le composé fond partiellement de 160 à 190 C, se resolidifie ensuite et refond à 212- 2l6 C. La recristallisation à partir d'hexane fournit des cristaux montrant le même comportement au point de fusion; cependant, la recristallisation à partir d'éthanol absolu en refroidissant lentement donne des feuillets fon- dant à 214-219 C sans fusion préalable.
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max.
(dans léthanol) 2350, 2425, 2500. 1% 249, 279, 181. max. (dans l'éthanol) 2350, z4z5, 2500. E:- 249e z79, 181.
Exemple 30.
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Préparation de l'époxyde de l'acétate de 7,9 (l1)-déhydrotigogé- nine.
A une solution de 1960 g (3,5 millimole) d'acétate de 7,9(11)- déhydrotigogénine dans 25 cm3 de benzène, on ajoute 10 cm3 d'une solution benzénique contenant 3,67 millimoles d'acide perbenzoique. Après repos à la température ordinaire pendant 20 minutes, pratiquement tout l'acide perben- zoique est consommé. On lave le mélange avec une solution 1N de soude cau- stique et avec de l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant sous vide, et on fait digérer l'époxyde cristallin dans 10 cm3 d'acétone. Rendement 0,82 g; point de fusion 263-270 C. avec dé- composition. (on préchauffe le bain à 250 C).
([alpha]) D 24 = - 73 .
Exemple 31.
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Préparation de la 3-acétoT-'7911-dihydroy- 8¯tigogénine à partir de l'époxYde de l'acétate de A 7,9 (11) -déhydrotigogénine.
Une solution de 0,78 g de l'époxyde dans 20 cm3 de benzène est épaissie avec 25 g d'alumine lavée à 1-'acide. Après repos de 5 jours à la température ordinaire, on filtre le mélange et lave l'alumine avec 75 cm3 de benzène en plusieurs portions. On lave l'alumine avec 50 cm3 de métha- nol chaud en plusieurs portions ensuite avec 75 cm3 de chloroforme chaud par portion. Les lavages combinés de méthanol et de chloroforme sont distillés sous vide et on amorce la cristallisation du résidu avec un peu de méthanol.
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Le produit, la 3-acétoxy-7,11-clihydroxy- 8¯tigogénine, qui cristallise en fines aiguilles, est recueilli sur filtre et lavé avec du méthanol.
Rendement : 0,28 g ; point de fusion : 250-254 C.
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On recueille de la matière additionnelle à partir des lavages au méthanol: 0,08 g; point de fusion 245-251 C.
Exemple 32.
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Préparation de la 3-acétoxY-7.ll-dicéto-8-déhydrotigogénine à partir de la 3-acétoxy-7,11-dihydroxy-8-déhydrotixofiénine.
A une suspension de 0,346 g (0,71 millimole) de 3-acétoxy-7,11- dihydroxy-8-déhydrotigogénine dans 10 cm3 d'acétone on ajoute 0,8 cm3 d'une solution de 1,06 millimoles de trioxyde de chrome dans de l'acide sulfurique 3,6 N. Après agitation pendant 15 minutes, on élimine par filtration les sels de chrome qui se sont formés et les lave avec 5 cm3 d'acétone. On traite le filtrat avec 50-60 cm3 d'eau pour précipiter le produit qui, après sécha- ge, pèse 0,283 g et fond à 190-200 C. Après 2 recristallisations à partir de méthanol, on obtient la 3-acétoxy-7,11-dicéto-8-déhydrotigogénine à l'état
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d'aiguilles jaune pâle, point de fusion 226-227 C. ['n,, 24 = -14 (C=0,813, CHCl3). # max. (dans l'éthanol) 2700, E1% 180. D Exemple 33.
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Préparation de la 3-acétoxy-7,11-dicétotiRofiénine à partir de la 3-acétoxy-7,ll-dicéto-8-déhydrotiaogénine.
On chauffe au bain de vapeur pendant 1 heure un mélange de 130 mg de 3-acétoxy-7,11-dicéto-8-déhydrotigogénine, 4 cm3 d'acide acétique glacial, une goutte d'eau et 400 mg de zinc en poudre. On refroidit le mélange et on ajoute 30 cm3 d'eau et 20 cm3 de chloroforme. Après avoir secoué.. convenable- ment et filtré, on sépare les couches et extrait la couche aqueuse à deux reprises avec des portions de 5 cm3 de chloroforme. Les extraits chloroformi- ques combinés sont séchés sur du sulfate de sodium, et concentrés sous vide.
La recristallisation du résidu donne de petits primes rectangulaires. Rende-
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ment 75 mg, point de fusion 241-243 0, f\1 24 = -72 ( C=p, g27' CHCl3 ) .
Exemple 34.
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Préparation de la 11-cétotigogénine à partir de la 3-acétoxY-7.ll- dicétotigénine.
On chauffe au bain d'huile, tout en agitant, un mélarige de 0,42 g
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de 3-acétox,p-7,11-dicétotigogénine, 2,1 cm3 de diéthylène glycol, 0,20 g de potasse caustique en poudre et 0,21 cm3 d'hydrate d'hydrazine (85%). On élè- ve la température à 120-130 C, et l'y maintient pendant 15 minutes. On porte ensuite la température à 195-200 C pendant 45 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange dans 25 cm3 d'un mélange d'eau et de glace et neutralise le mélange résultant avec de l'acide sulfurique dilué. On élimine la partie solide par filtration et on lave bien à l'eau. On dissout le produit brut sé- ché dans 20 cm3 de méthanol et fait bouillir pendant 5 minutes avec une pe- tite quantité de charbon actif. Après élimination du charbon par filtration, on concentre la solution méthylique à 10 cm3.
On ajoute de l'eau à la so- lution chaude jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Par refroidisse- ment, on obtient 0,22 g de 11-cétotigogénine sous forme d'aiguilles fondant à 220-226 C. Recristallisé à partir d'un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, le produit fond à 222-226 C.
Analyse cal. pour C27H42O4 : C = 75,31 H = 9,83 trouvé C = 75,40 ; H = 10,20
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On prépare l'acétate de 11-cétotigogénine par distillation sous reflux avec de l'anhydride acétique, Recristallisé à partir de méthanol, l'acétate fond à 224-229 C.
Exemple 35.
Préparation du -acétate de # 7,9(11)-alloprégnadiène-3-01-20- one à partir d'acétate de 7-alloprégnènolone.
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A une solution de 6,4 g (0,0178 mole) d'acétate de # 7-alloprégnènolone dans 100 cm3 de chloroforme on ajoute une solution de 13,6 g (0,0427 mole) d'acétate mercurique dans 200 cm3 d'acide acétique glacial et on agite le mélange pendant une nuit.
On élimine par filtration l'acétate mercureux formé et on secoue le filtrat à deux reprises avec des portions d'eau de 400 cm3. On sépare la couche chloroformique et la sèche sur du sulfate de sodium. Après élimi- nation du solvant par distillation sous vide, on triture le résidu sirupeux avec du méthanol pour obtenir un produit cristallin, poids 4,88 g, point de fusion 130-159 C. Par recristallisation à partir d'éthanol (abs. ) on ob- tient 3,45 g de prismes allongés;point de fusion 155-159 C.
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1.) 4 = - 4.3, 6 i C = 1,09 dans CECI ).
\max. 2350, 2420, 2500; El cm 356, 396, 273.
Exemple 360
Préparation de l'époxyde du3-acétate de # 7,9(11)-alloprégna- diène-3-ol-20-oneo
A 58 cm3 d'une solution benzénique contenant 0,0106 mole d'acide perbenzoique on ajoute 3,45 g (0,0097 mole) de 3-acétate de # 7,9 -allo- prégnadiène -3-ol-20-one. On agite le mélange quelques secondes pour dissou- dre la matière cristalline. Après repos de 15 minutes, pratiquement tout l'a- cide perbenzoique est consommé. On lave le mélange avec une solution 1 N de soude caustique et ensuite avec de l'eau. Après séchage et élimination du solvant sous vide;, on recristallise l'époxyde à partir d'acétone sous forme de petits prismes.
Rendement : 1,43 g, point de fusion 186-192 C [a] 24 = 8,2 (C = 0,550 dans CHCl3). @ Exemple 37.
Préparation du 3-acétate de # 8-alloprégnène-3,7,11-triol-20-one à partir de l'époxyde du 3-acétate de # 7,9 (11) -alloprégnadiène-3-ol-20- one.
A une solution de 1,43 g d'époxyde de 3-acétate de # 7,9-allopré- gnadiène-3-ol-20-one dans 35 cm3 de benzène on ajoute 50 g d'alumine lavée à l'acide. Après repos de 5 jours à la température ordinaire, on filtre le mé- lange et lave l'alumine avec 120 cm3 de benzène. On extrait ensuite l'alumine avec 120 cm3 de méthanol chaud et 120 cm3 de chloroforme chaud. Les extraits
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combinés de méthanol et de chloroforme sont concentrés jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir de méthanol pour obtenir 0,85 g de pris-
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mes couleur de sable, point de fusion l88-200oC C,1 4 = 14.1 (C = 0,336 CHCl3) [a] D Exemple 38.
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Préparation du 3-acétate de 11 -alloprésnène-3-ol-7tll<20- trione à partir du 3-acétate de -alloprésnène-3-7.11-triol-20-one.
On oxyde 780 mg de 3-acétate de g(9)-alloprégnène-3,7-,11- triol-20-one dans 20 cm3 d'acétone à l'aide de 2,66 millimoles de trioxyde de chrome dans 2 cm3 d'acide sulfurique aqueux à 10 %. Après isolement du pro- duit de la manière habituelle, on le recristallise à partir de méthanol ce
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qui donne 260 mg de prismes jaune pâle, point de fusion 177-179 0. ["") 4 = 710 (C 1,12 CHCL \max. 1% 226.
+ 71 (C - 1,12 CHCI3)o max. 2690, icm 226.
Exemple 39.
Préparation du 3-acétate d'alloprégnane-3-01-7.l1.20-trione à par- tir du 3-acétate des -alloprégnène-3-ol-7.11.20-trione.
On chauffe au bain de vapeur pendant une heure un mélange de 210 mg de 3-acétate de A -alloprégnène-3-ol-7,11,20-trione 10 cm3 d'acide acétique glacial, 2 gouttes d'eau, et 1,0 g de poudre de zinc. On isole le produit de la manière habituelle et le recristallise à partir de méthanol, ce qui donne 140 mg de prismes hexagonaux fondant à 214-215 C.
Exemple 40.
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Préparation du 3-acétoXY-7.ll-dihydroxy- 0 '22-erostadiène à partir de l'époxyde de l'acétate d'ergostérol D sur un gel de silice.
On dissout 6,5 g d'époxyde d'acétate d'ergostérol D dans 100 cm3 de benzène et on chromatographie sur un mélange de 159 g de gel de silice et 120 g de sable de mer. On prépare la colonne chromatographique dans l'acétone et lave avec du benzène avant d'y faire passer le composé. Après lavage de la solution dans la colonne avec 75 cm3 de benzène, on développe le chromato- gramme avec les solvants suivants:
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<tb> éther <SEP> de <SEP> pétrole/benzène <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 1250 <SEP> cm3
<tb>
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tc Il rr " 1 ;
1000 cm3
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<tb> " <SEP> éthylique <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthanol <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acétone <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éther <SEP> éthylique <SEP> 800 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthanol <SEP> chaud <SEP> 600 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chloroforme <SEP> 500 <SEP> cm3
<tb>
A partir de la première fraction d'éther éthylique on obtient 0,15 g du composé 7,11-dihydroxy, fondant à 235-238,5 C. A partir des fractions méthyliques on obtient 0,18 g du composé 7,11-dihydroxy qui, après des recristallisations à partir de méthanol et d'acétone, fond à 238-241 C.
Un point de fusion mixte avec le produit obtenu par le procédé à
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l'alumine (f ondant à 24l-244 C) donne 238-240 C la) 23= + '79 Analyse cale. pour C30H48O4 :C = 76,22 ; H = 10,24 trouvé : C = 76,41 ; H = 10,40.
On peut apporter divers changements et modifications dans l'exécution du procédé suivant l'invention sans s'écarter de l'esprit et de l'objet de l'invention. Pour autant que ces changements et modifications soient à la portée des revendications ci-jointes, on doit les considérer comme faisant