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Publication number: BE632520A
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  Compositions réduisant   l'appétit.   



   L'invention est relative à des compositions propres à réduire   l'appétit.   



   Des   compositions   de co genre sont bien connues et, parmi   celles-ci, on   peut citer par exemple la benzédrine, la 2- phénylèutylamine tertiaire et la a-benzoyl-triéthylemine, Des substances ont toutefois pour inconvénient de stimuler le sys- tème nerveux contrai et de causer jusqu'à un certain degré, à doses   élevées   et   chois   des personnes   sensibles,   un accroissement de la tension   sanguine.   



   On a   découvert   maintenant que les   composas   de 1, 2, 3, 4-tétrahydrcisoquinoléine, ayant pour formule générale 
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 (dans laquelle il est do l'hydroabne ou un croupe alcoyle) ot leurs   sels   d'addition d'acide non toxique ont dos propriétés 
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 remarquables pour rdeuîro l'appétit, tout en ayant une toxicité faible et une action centrale pratiquement négligeable. Un avantage   additionnel     important   de ces   composes   est qu'ils 
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 ne sont pas lvportonnoura mais ont, au contraire, un effet hypotenseur qui on obtenu , par exemple pour des allions, avec des doses comprises outre 0,55 et 4p8 mg/ks.

   La tension san- aune diminue alors   d'environ   10 à 66 mm de Hg, Le moment où se   produit     l'effet,selon   la valeur de la dose, est de 1 à 
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 17 minutes (voir D.1-1. Fassett et autres, J. Pharmaool. Uxper, Thorap. 6%, page 253y (1938))' Comme les personnos corpulentes ont souvent tondnnoo à avoir une tension élov6et les composes qui possèdent à la   fois   des effets réducteurs d'appétit et 
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 hypotenseurs des avantages thérapeutiques oons1d6-   rables.   



   L'invention a donc pour objet des compositions ayant des propriétés   réductrices   de l'appétit et comportant comme ingrédient actif un composé ayant pour formule   générale.   
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  (dans laquelle R est de   l'hydrogène   ou un croupe alcoyle) ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce   composa   de pair avec au moins   un   support ou excipient   pharmaceutique,   
Quand   1 ' ingrédient   actif est un   compose   ayant pour formule colle   indiquée   plus haut dans laquelle R est un groupe 
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 alooyle, on prdeùro quo co Groupe soit un radical alcoyle in- férie=$ par exemple un radical méthyle, éthyle ou propyle. 



  Par l'expreooion Il sela d'addition d'aoida non toxiques" on entend les solo dos composes t1'isoqu1noléine on question avec 

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 des acides phyaiolocriquement compatibles, dos sels appro- 
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 priés étant, par exemple, des phosphates, des chlorhydrates, 
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 des sulfates, (".00 tartrates et des laotates, Los compoaîtïonst qui font l'objet de l'invention, 
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 peuvent contenir entre 0,2 et 95 d'ingrédient actif.

   Les 
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 compositions particulièrement préférées sont des compoui- tiona solides oOI:1l,ronc.n't un ou plusieurs supporte ou exci- pients solides, surtout celles qui conviennent pour l'ad- m:LnilJ t%'a t :1.0'1. orp'.l9, Le plus avantageusement, lea compositions se pré. 
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 sentent sous la forma de doses unitaires, par exemple de 
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 oomprimés, pilules, capsules, cachets ou dragées, chaque dose unitaire contenant de 10 à 250 ms, avantageusement de 20 à 100 Ma de l'ingrédient actif. Pour la formulation do com- primés par exemple, 10 support ou excipient peut Comporter 
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 n'importe quoi adjuvant désiré, convenant pour la formation 
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 de comprimés, toi que la carboxymdthyloollulo0et la silice finoment dispersa le PolYdt,"Ylbn0glYcOls le lactose, l'amidon do bld, l'amidon soluble ou le stéarate do magné- 
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 sium.

   Les cachots pouvant avoir la forme de oachets à oublies ou de capsules do gélatine molle, 
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 Loo compositions faisant l'objet do l'invention peuvent également rio présontor à l'état liquide pour Ilad- 
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 ministration orulo avec un support aqueux ou huileux, par 
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 exemple sous la forma do 011'01'0, ces compositions o011.tonnnt, en général, un ou plusieurs aromos tels que l'essence do menthe, deu deulcoranta commo la saccharine, doo agents mouillants ou do suapancions des 6paîaoïen nts ou des anti- 
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 septiques.

   
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 Les oonpositions qui font l'objet de l'invention, 

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 peuvent également avoir la forme de suppositoires en étant Incorporés dans un support approprié pour suppositoires, 
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 En plus des composés susdits de ils 2, 31 4-tétra- hydroisoqulnelélnoj les compositions faisant l'objet de l'in- 
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 vention peuvent comporter d'autres substances physiologique- ment actives, 
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 LA tétrahydroivoquînoldine peut être préparée 
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 par des méthodes connues, par exemple par hydrogénation 
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 d'iaoquinoleine avec du ehromite de cuivre corne catalyseur (J.A.C.S. 11-e page 3410 (1949)) ou du nickel Banµy (DU 1953p 293).

   Les N-alcayltétraieoquinoléines peuvent être préparées par l'alooyiation de tétrahydroisoquinoléines et  usai, avantageusement, par réduction, de sels de N alooyl- isoquinoleinium avec du borohydrure de potaeo1um (Compte Rend. 235p paze 1312 (192)) . 
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  La supériorité des composés actifs utilisés selon l'invention, comparativement aux composée réducteurs de l'appétit décrits dans la littérature, a été démontrée par exemple aveo des rats et souris. Le tableau ci-dessous le prouve en ce qui concerne la réduction de la' consolation de nourriture, l'effet stimulateur contrai et la dose toxique, 
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 . ¯.¯.¯.¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯ ¯ .3.Is'.U ¯ #. 
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  I. Réduction de II. Effet Dose 16tha:la 50%de2aoonHom"stimula- Quo- DL 50 mg/kg Substance mationdonourrt.'teur 0(1 tient pour des bure M,511cg tialmg''k{? Il 1 souris ¯¯ rsour doo rats (pour1 aàuriô) (poua-aifcane Bonzédrine 29 lp95 0,76 80 2-phénylbutylamîne tort. 4 24 6 60 ,A,,:b.n.z.oJY.l.t.x:1 .t.hJY'.1.Q.}1\i}V3. }O,l.......6.1.4,   .... A\ ..4..... },4.5, -- tétrllhydroil3oquinolÓine Hall; 145 10 453 N-m6thyltétrahydrOicoqu1no- non 1"4ine HC1 15 mesurauo > 20 310 n...6thyltétrl1hydro il3ol'J.ttino... 



  16ine Hol 16 " >23 370 N-n-propylt6tre.hydroisoui- L#JiqléAaµLacA... 1 Afe LA > A4; .L .. Sl<1 

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 En 00 qui conoerne les propriétés raduotr10" de 1' appétit la tdtra-hydroquinon'ine est légèrement moins active que les substances connues, mais elle prdsonte l'a- vantage importent que son effet stimulateur central est tellement faible que le quotient 11/1, c'est-à-dire sa 6CRI 4 10p ce qui prouve quo,soulomont pour uno dose daal,0 à dix foie oello qui réduit l'appétit, on observe un effet central chez les   animaux.   La toxicité 
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 de la tétrahydro1eoqu11lo1é1ne est extrêmement faible, la un mot ajouta celle 10 DL 50 étant de 435 mglkg pour les souris, c ad%à-d.ra/qu,

   
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 après administration Gous-outandee provoque la mort de 50% des   souris.   La spécificité des   dérives     N-alooyle   est encore plus grande. Comme l'effet stimulateur central au-dessous 
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 de la DL 50 n'est pas mesurable, la valeur do la DL 50 a été substituée pour l'effet stimulateur central dans le calcul de la "spécificité". 



   En plus d'un effet stimulant   central,   certaines substances   réductrices   de   l'appétit   possèdent un effet hyper- tenseur   indésirable  Par   contre,     comme   indiqua plue haut, 
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 la tdtrahydroquïnoldlne a un effet hypotenseur. Les proprié- téi combinées de l'effet réducteur d'appétit et do l'effet hypotenseur Dont particulièrement avantageuses on thdrapoutit, Pour mieux comprendre l'invention, on donne oi- dousette, à titre îllustratito seulement quelques exemples de compositions établies selon l'invention. 



  ,EaILB -1 %=  Comprimés . 



  Composition 
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 1,2e3,4-tétrahydroiocquïnoldine HOI 30 mg 
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<tb> lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> 
 
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 amidon de blé o6ohd 60 mg sio2 finement dispersé 4,Omg amidon soluble (en solution aqueuse à 10%) *m.+ l!>jpF&M 
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<tb> granulat <SEP> 187,Omg
<tb> Additif!
<tb> 
 
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 amidon do "blé séché 2O)o S102 finement dispersé 2eO stéarate do magnésium 1 ..0<. 
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<tb> 210,0 <SEP> mg
<tb> 
 

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 EXEMPLE II, - $Dragécs. 



  Composition : 
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 1,2",4-t'trdroiloqun01éino H01 30,0 ma 
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<tb> lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 90,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI6.3 
 amidon de bld sêoh6 60,0 mg 
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<tb> SiO2 <SEP> finomont <SEP> dispersé <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> 
 
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 gélatine (on Do1ution aqueuse 10<,î) à, 1 .0 m. 



  Ad.!...!. granulat 107,0 mg Amidon de bld odolid 22,0 mg f.1't't\rato do m...\(1.6(J:l.1.U'A .¯J...LQ.l1A.. 



  Poida du noycu do la dragée .... 210,0 mg ,Qqn)poai;!:ion ,'''.,\\ .ove'b.O!,1.o,n.t, de la .dragée, pyrroxxdono do olyvinyle 2,0 mg gOr.1r110 arabique 5,0 ma 
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<tb> bioxydo <SEP> do <SEP> titanc <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> talc <SEP> 40,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> saooharooo <SEP> 70,0 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Poids <SEP> de <SEP> la <SEP> dragée <SEP> rovêtue <SEP> 330,0 <SEP> mg
<tb> 
 
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 Dana les exemples ci-dessus la 123t4-6crahydrp  isoquinol6ine peut être remplacée par un dériva H-alooyle de   celle-ci;   par exemple le dérivé   2-méthy   2-éthyl- ou 
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 2-n-propyl- ,

Claims

REVENDICATIONS EMI7.1 1.- Compositions ...harmaoeutiquea ayant des propriétés rdductricea ec l1 appétit ot coittonant ooms inG:rGd1ont aot1f un comiosi ayant pour formule a6nèrale - EMI7.2 EMI7.3 (dans laquelle il oot de l'hydrogène ou un groupe aloovle) ou. un sel d'acide non toxique de ce oomposd de pair avec un support ou excipient pharmaceutique. , 2,- Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles R est un radical alcoyle inférieur.

3,- Compositions selon la revendication 2 dans lesquelles R est un radiocal méthyle, dthyle ou propyle, 4.- Compositions-selon l'une quelconque des revendications précédentes qui contiennent comme ingrédient actif un phos- phate, un ohlorhydrato, un sulfate,un tartrate ou un lactate EMI7.4 d'un compozd dont la toemule,corrempond 4 la. formule q4û4v81b eue1ndiquÓe, 5.- Compositions selon l'une quelconque des r".,oncUcc,t10M prde6don-os d..'l1J lesquelles l'ingrédient actif susdit est la 1,2,', 4-'tÓ'J;rr,b.ydraieJoqu:

l.nOlé1ne ou un. 8 ,1 de colle-oîé 6," Oompocitions selon l'une quelconque des rGVQnd1at1on. pvdoédonten ooutonMt do op2 k µ9$ de 11 :Lnax'dd101\t ftotlf, 7.- Oompogitions selon l'une quolconque don ï'evoMianti6n< pr4cédonten oontonnnt un ou pluaiours cuppopts ou 12to:Lp:Lonto solides. EMI7.5

G.- Compositions selon la revendication 7 propres à être administrées oralement 9.- Compositions selon l'une quelconque dos revend loût lont prdoddontes qui se présentent sous la forma de doués uni- taires, chaque (loao unitaire contenant de 10 à 150 ag dudit @ <Desc/Clms Page number 8> ingrédient actif, 10.- Compositions colon la revendication 9 dans lesquelles chaque dose -unitaire contient de 20 à 100 mg dudit ingré- dient actif, 11.- Compositions selon la revendication 9 ayant la tome de comprima pilules, capsules, cachets ou dragées.

12.- Compositions selon l'une quelconque des rovondioationa 1 à 7 ayant la òrne do suppositoires.

13.- Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ayant la forme de préparations liquides pour l'admi- nistration orale dans lesquelles ledit support ou excipient comprend une base aqueuse ou huileuse de pair avec une ou plusieurs dos substances suivantes : arômes, édulcorante$ agents mouillants ou do suspension, épaississants, antisep- tiques et autres, 14.- Compositions selon l'une quelconque dos revendications précédentes, comprenant en outre un ou plusieurs composés EMI8.1 physiolosiquaraGnt actifs autres que l'ingrédient actif sur- dit.

15.- Utilisation des compositions spécifiées plus haut comme substances réduisant l'appétit tout en ayant à la foie un effet hypotenseur.