BE633417A - - Google Patents

Description

  " ACIDES AMINES 

  
La présente Invention est relative à des procédés

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
La présente invention concerne plus particulièrement des pro-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
sans former ).'énantiomorphe D. Plus particulièrement encore,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tension puissant pour l'être humain. L'activité de ce composé  qui, donnée tous les aminoacides, possède un carbone asymétrique;.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
en tant qu'agent anti-hypertension mais cette forme D est  aussi toxique que la forme L. Du point de vue. médical, il  est par conséquent important d'obtenir une forme L exempte de 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
imposaient la résolution des isomères optiques à la fin de 

  
la synthèse. Ceci se traduisait par une accumulatior. de la  forme D inutilisable, qui n'est pas aisément ni économique-  ment dégradée en un endroit de la synthèse où elle peut être réutilisée et qui n'est pas aisément racémisée. Par conséquent, il ast important de réaliser une synthèse économique et

  
 <EMI ID=8.1> 

  
on ne produit pas de forme D inutilisable. 

  
 <EMI ID=9.1>  doit être effectuée par cristallisation directe, on peut 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
Antérieurement, cette réaction a été effectuée dans de l'eau, en utilisant le produit d'addition bisulfite que de la cétone-, afin d'obtenir une solubilité dans l'eau, La soufre d'ions 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
le cyanure d'ammonium ou de potassium. La demanderesse a trouvé.,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
grande pureté de produits. La réaction se déroule plus rapide-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Lorsqu'on utilise de l'isopropanol, il est possible d'élever

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dans de l'eau, on peut utiliser des températures de l'ordre de

  
 <EMI ID=16.1> 

  
suivre la synthèse. Ces voies peuvent Être aisément déduites du

  
 <EMI ID=17.1>  

  

 <EMI ID=18.1> 
 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1>  

  
 <EMI ID=21.1> 

  
DL-1 peut être formé dans n'importe quel solvant et le $il peut ensuite être introduit dans du dioxane ou du dioxarie aqueux pour la séparation. Par exemple, il est particulièrement aisé'

  
 <EMI ID=22.1> 

  
à n'importe quelle température s'étendant de la température 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
En vue de décomposer le sel Ll et de récupérer le

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique., On peut utiliser

  
 <EMI ID=33.1> 

  
6 ou 8 normale, bien que des solutions acides concentrées ou même fortifiées soient préférée". Le principal effet de l'utilisation d'un acide plus concentré est d'accélrérer la réaction. De préférence, l'amide n'est pas isolée mais il est transfère

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Le stade suivant de la synthèse consista à hydrolyner

  
 <EMI ID=35.1>  .intermédiaire montré dans le schéma,

  
L'hydrolyse en L-a-méthylDOPA est effectuée par chauf-

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
séparation. 

  
Certaines variations sont également admissibles au 

  
 <EMI ID=38.1>   <EMI ID=39.1> 

  
La purification de ce composé est effectuée en convertissant le sel Ld-impur en un (alcanoyl inférieur) aminopropionitrile,.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
et des solvants analogues peuvent être utilisés.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
quel anhydride alcanoique inférieur, par exemple, acétique, 

  
 <EMI ID=47.1>  

  
 <EMI ID=48.1> 

  
tivement éliminé par réaction avec une mole d'une base dans de l'eau ou un alcool ou un solvant hydroxyle analogue, à la 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
base faible telle que du bicarbonate de sodium. 

  
Le second procédé qui est le procédé le plus préféré, 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
seul ou en présence d'un solvant inerte. La demanderesse a  constaté, de manière surprenante, que par un tel procédé, on acyle sélectivement l'azote du groupe amino sans toucher au 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1>  ..dissent ensuite. Il n'est pas nécessaire d'opérer un chauffage <EMI ID=54.1> 

  
ti.on inférieur par distillation, habituellement sous pression

  
 <EMI ID=55.1>  <EMI ID=56.1>  

  
Le DL-acylaminonitrile peut &#65533;tre facilement hydrolyse 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
me méthode de synthèse globale. Par conséquent, ces amides font également partie de la présente invention,

  
Dans cette seconde voie de synthèse, le recyclage 

  
du D-aminonitrile est effectué principalement en neutralisant 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
reposer l'aminonitrile libre qui est ainsi formé, dans un sol-  vant racémisant, l'aminonitrile racémique peut être recyclé à 

  
 <EMI ID=61.1>  par exemple, du méthoxyde de sodium peu$ Être utilisé dans du méthanol dans un autoclave ou bien, on peut utiliser du méthoxyde  de sodium et du bOtanol à la température de reflux. Le mélange ! réactionnel- est traité par un acide de manière à donner la cétone qui est récupérée et/recyclée à la condensation ammoniac-acide 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
départ. 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1>  

  
 <EMI ID=65.1> 

  
thode peut également être utilisée pour l'amino vératryl propionitrile correspondant. On préfère cette méthode parc'! qu'elle permet une séparation propre et une récupération propre de l'é-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
effectuée d'une manière continue. Cette méthode est basée sur la formation des ainonitriles racémiques dans lesquels la

  
 <EMI ID=67.1> 

  
que de tels composée forment des solutions sursaturées dans des solvants tels que acétonitrile, isopropanol et méthanol.

  
Bien que la séparation directe de l'énantiomorphe pur soit la méthode préférée, on peut utiliser n'importe quel solvant qui permet un certain enrichissement d'un énantiomorphe, étant

  
 <EMI ID=68.1> 

  
du produit pur, le racémate restant étant recyclé, Une telle solution sursaturée se forme lorsqu'une solution saturée au-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1>  

  
 <EMI ID=71.1> 

  
de cristaux de l'énantiomorphe désiré. De préférence, on utilise une quantité beaucoup plus importante. Le volume de la semonce,

  
 <EMI ID=72.1> 

  
facteurs qui contrôlent tous la quantité récupérée. De plus, le degré de sursaturation est également un facteur. La solution

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
la.solution saturée refroidie de manière à former la solution sursaturée en présence de la semence.'

  
 <EMI ID=75.1> 

  
La présente invention sera à présent illustrée par les exemples non limitatifs suivants : 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
de vanillyl méthylcétone, tout en agitant. A ce point, le. 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
on ajoute en l'espace de 15 minutes, tout en refroidissant étant donne que la solution est axothermique, 53 g (1,95 M) d'acide

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pendant l'addition. Le mélange est maintenu anhydre et on pour-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
période, le'produit cristallise. Après refroidissement jusqu'à ; 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 
-lavé avec un peu'de dioxane et séché sous vide à la température ambiante. 

  
 <EMI ID=84.1>  .bilité de phase. 

  
B.,.. Le sel Ll est purifié en agitant 4 g dans 90 ml d'eau

  
 <EMI ID=85.1> 

  
par solubilité de phase.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
ml de dioxane est ajouté à 1,2 g d'acide 1,10-camphosulfonique

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1>  

  
 <EMI ID=89.1> 

  
2BA et en ajoutant "ne solution 1,65 g d'hydroxyde de sodium..

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
dride acétique. On laissa le mélange au repos, pendant 1 heure ' à la température ambiante et on le chauffe ensuite au bain de

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1>   <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
bain de(vapeur pendant 2 minutes jusqu'à ce que la solution soit

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Lorsqu'on utilise de l'anhydride propionique ou de l'anhydride butyrique au lieu de l'anhydride acétique, on obtient le propionamido ou butyramidonitril.e correspondant.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
devient trouble, les semences restantes sont ajoutées en une fois. Le mélange est agité pendant 5 minutes supplémentaires,

  
 <EMI ID=99.1>   <EMI ID=100.1> 

  
solution est concentrée jusqu'à siccité et la résidu est lavé par deux. parties de 30 ml de t-butanol. La masse cristalline 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
chauffée au reflux pendant, 16 heures. L'analyse sur bandelettes

  
 <EMI ID=103.1> 

  
blement terminée après 0,5 heure. La solution est concentrée jusqu'à siccité. Le résidu est.lavé à deux reprises avec des  portions de 25 ml de t-butanol et.ce résidu est ensuite dissous

  
 <EMI ID=104.1>  vide et le résidu est dilué à l'aide d'eau. Le mélange est extrait dans du chloroforme. La solution chloroformique est lavée successivement par de l'eau et une solution da bicarbonate

  
 <EMI ID=105.1> 

  
mené durée de rétention que la cétone''authentique.. Le spectre

  
 <EMI ID=106.1> 

  
de 60 ml de distillât, au cours de cette période. Après refroidissement. jusqu'à ]a température ambiante, le mélange est ajou-

  
 <EMI ID=107.1>   <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
On répète le mode opératoire de l'exemple 1, si ce

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
donné qu'aucun groupe hydroxyle nucléaire ne complique l'acé&#65533;

  
 <EMI ID=113.1> 

  
lango réactionnel de 15 ml et en ajoutant 4 ml d'anhydride acétique. Le mélange est ensuite chauffé au reflux et refroidi. 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
élever le peint d'ébullitior..

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
100ml d'eau. L'azéotrope butanol-eau est chassé par distilla-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
solution résiduelle est extraite à quatre reprises avec 20  ml de toluène.

  
 <EMI ID=119.1>   <EMI ID=120.1> 

  
phénylalanine, caractérisé en ce que 

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, en 

  
 <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
 <EMI ID=125.1> 
(b) on convertit ladite forme DL dudit. composé en la forme L d'un composé de formule: 

  

 <EMI ID=126.1> 


  
par séparation de diastérioisomères ou par cristallisation de dérivés acylés dudit aminonitrile, en recyclant la forme D sé-

  
 <EMI ID=127.1> 

Claims (1)

1. 2,- Procédé suivant la revendication 1, caractérisa en ce qu'on réalise le stade (b) <EMI ID=128.1>

   sulfoniuue et en séparant le sel L, 1 moins soluble du aol D,l

   l... <EMI ID=129.1>

   <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>

   ce que l'hydrolyse soit sensiblement compléta.

   <EMI ID=132.1>

   <EMI ID=133.1> <EMI ID=134.1>

   <EMI ID=135.1>

   <EMI ID=136.1>

   par partie en poids dudit mélange de sols DL,1; <EMI ID=137.1>

   <EMI ID=138.1>

   ce qu'on effectue le stade (b) <EMI ID=139.1>

   <EMI ID=140.1>

   <EMI ID=141.1>

   '

   <EMI ID=142.1>

   l'énantiomorphe D et en recristallisant ledit nitrile impur dans un solvant inerte; et <EMI ID=143.1>

   <EMI ID=144.1>

   ce qu'on effectue le stade (b) <EMI ID=145.1>

   <EMI ID=146.1>

   <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1>

   <EMI ID=149.1>

   <EMI ID=150.1>

   <EMI ID=151.1>

   <EMI ID=152.1>

   <EMI ID=153.1>

   <EMI ID=154.1>

   <EMI ID=155.1>

   <EMI ID=156.1>

   <EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1> (d) par mise en contact de ladite liqueur-mère sursaturés du <EMI ID=160.1>

   <EMI ID=161.1>

   mentaire; .

   <EMI ID=162.1>

   (f) par conversion de l'énantiomorphe D obtenu à partir de l'un <EMI ID=163.1>

   nique et en séparant ledit sel Ld plus soluble, optiquement

   <EMI ID=164.1>

   <EMI ID=165.1>

   <EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1> <EMI ID=168.1>

   <EMI ID=169.1>

   <EMI ID=170.1>

   inférieur et une base.tertiaire, de manière à former le composé

   <EMI ID=171.1>

   de manière à former ledit (alcanoyl inférieur) aminonitrile

   . contaminé par une certaine quantité de: l'énanticmorphe D et en recristallisant ledit nitrile impur dans un solvant inerte.

   <EMI ID=172.1>