BE634555A - - Google Patents

Description

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  "Procédé Ce fabrication de dérivés de le; 4-pkényla  , mino-.4,5,-bonzo-6H-1 , 3. thiazine. Il '," 1 ',./ ' ..-#';, 
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 On $et que l'on obtient la 2 ïén.am.n  benzo*-6H-lt3"thiazine non substituée, en chauffant la K-phényl-N'-(2-ùydroxyméthylphényl)-thiouiié6 avec l'acide chlorhydrique (H. G, Soderbaum, Ot Widmann, Bore 22 1671 (1889) ; C. Paal, L. Vanvoem, Boro?l, 2415 (1894) )o Il est connu qu'on obtient le même composé en faisant bouillir la -am,.no-4,5-benza. 



  1,-thiazine ou la H-merGaro-4,-b-1,3-bhi.axinaa avec l'aniline (4. Gabriel, Te Posner, Ber 28, 1033 

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 (1895) J c. Paal, O. Oommerell, Ber. i2t 2430 Ç1894), ' 0, Paal, Z#Vanvolxemt Ber* 2., 2419 (1894) ) ou en chauffant la   N-phénylthiourée   avec le chlorhydrate 
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 du chlorure de 2-aminobenisyle (89 Gabriel, .

   Posner," Ber. 28, 10JJ3 (1895) )e Est en outre connu le composé 2-p-tolylamino, qui a été obtenu à partir de la   2-   
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 nercapto-4,5-bonzo-l,3-thiazlne par ébullition avec .: '1 "..1 la para-toluidine (Ber. 2, 2433 (1094) z ' Les composés connus n'ont pas d'activité'har- 'V msoologiquOt -      
La demanderesse a trouvé que l'on obtient des composés possédant une activité pharmacodynamique   remarquable, lorsque :   (a) on fixe des   phénylsénevola,   portant plu- 
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 sieurs substituants, sur l'alcool 2-aminobonzylique, qui peut éventuellement porter encore d'autres aube- tituants sur le noyau benzénique, pour obtenir la thiourée correspondanto, et l'on traite cette thiou., rée avec un acide ;

   ou (b) on traite des   phénylaénevols   portant plu- sieurs   substituants,   avec un halogénure de 2-amino- 
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 bonzyle, qui peut porter encore d'autres substituants sur le noyau   benzénique ;   ou : 
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 (c) on traite des N-phénylthiourées, portant , plusieurs substituants sur le noyau bexlén3.qua, avec un sel d'un halogénuro de 2-aminooonzyle pouvant porter encore   d'autres   substituants sur le noyau 

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 benénique ou (d) on fait réagir des aminés aromatiques, portant plusieurs substituants sur le noyau   benzé-   
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 nique, avic un 2-halogénoaéthyl-phénylsénevol qui peut porter d'autres substituants sur le noyau ben-   zénique ;    ou :

   (e) on fait réagir, éventuellement en présence d'acides, des amines aromatiques portant plusieurs 
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 substituants sur le noyau benzénique, avec des ..amino-4-.benzo-6H-1-thiazinas ou avec des 2- uarcapto-45-.banzo-6H-13-thiazinea ou avec des 2-r,lkylmercapto-4,5-benzo-6H-l,3-thiazines qui peuvent porter encore d'autres substituants sur le noyau   benzénique,   
Comme substituants fixés sur les composés pré- cités prenant part aux réactions, on peut surtout citer dos groupes   alkyle   inférieur,   arrle,  aralkyle ainsi quo des'halogènes ou des groupes alcoxy, tri-   halojénométhyle,   nitro, acylamino, dialkylamino ou hydroxy. 



   On peut effectuer les réactions selon l'inven- tion en solution aqueuse, aquo-alcoolique ou en solution alcoolique comme aussi bien dans des sol- vants   aliphatiques   ou aromatiquos ou en masse fondue, le choix du solvant ou de l'agent de dilution approprié se   déterminant   de façon connue selon la 
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 stabilité et l'aptitude réactionnelle des conposés 

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 utilisés dans chaque cas   particulier   pour les   réac-   
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 tions, L'utilisation de solvants ou d'agents de dilue' tion est à cet affat judicieuse, Mais n'oat nulle. ment indispensables 
Les produits du procédé selon la   présente   
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 invention se caractérisent par des effets phorma  codynemiquas étomamonb multiples. 



   Les produits du procédé de l'invention, ainsi que leurs sels, serviront de   médicaments      EXEMPLE   
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 Dans une suspension bouillante et bien agitée ' de 24,6 g (0,2 mole) d'alcool 2'-aminobenzyllque dans 100 cm3 d'éther, on fait couler goutte à goutte 
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 en l'espace de 15 minutes une solution de 51 g (0,2 mole) de ,6-dimétnylphényl séné vol dans 50 car dté. ther. La   thiourée   cristallise vite. On agite encore pendant une heure sous reflux ec chasse ensuite l'éther par distillation. Au résidu,   on   ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré,et l'on fait bouillir sous reflux durant 30 minutes. Après   refroidissement,.   on dilue avec de l'eau et extrait à plusieurs re- prises la solution acide à l'aide de chlorure de méthylène.

   Après avoir chassé le chlorure de méthy- lène- par distillation, on   obtient   un résidu solide, 
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 que l'on fait reoristalliaer à partir de sa solution dans l'alcool. Le chlorhydrate de la 2-(2,6-dimé- thylphénylaminoj..banxaw6iw,t.th.ai.rrs fond à 1,8 .188"CS Le rendement s'élève à 32 iô de la thé- orie. 

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    Analyse   
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 1616 . 1 Ho' (305t9) Calculé. 0 63,0;; H 5$62; 01 11,62; Zut 9,19; z 10,51;   Trouvé. 0     63,15;   H 5,69; 01   11,82;   N 8,85; S   10,21.   



   De façon analogue, on obtient à partir de 
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 l'alcool 2-amino-benzylique et du 2rméthyl-5-chloro- phénylsénevol la 2 (2¯méthyl¯5-chlorophénylamlno)- 6H 4àonxa-lf.tx..ax.ne, dont le chlorhydrate cristallise dans l'acide chlorhydrique concentré et, après raerlatallisation à partir de la solution dans le butanol, ce chlorhydrate fond à 21;

  '-221 0. " Rendements 73 % de la   théorie   
EXEMPLE 2 
On dissout 17,8 g   (0,1   mole) de chlorhydrate 
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 de chlorure de 2-aminobonzylo dans 9e cm d'alcool absolu et tout en   refroidissant   on mélange avec 0,1 mole de solution   d'éthylate   de sodium.   Après   une courte période d'agitation, on sépare par   filtra*   tion le chlorure de sodium, et mélange au filtrat 
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 15t5 g (0,1 mole) de 2,-dimétby.phnylsérreva. 



    On   agite durant deux heures sous reflux et chasse ensuite l'alcool par distillation sous vide, On fait   récriât allier   le résidu dans la quantité nécessaire d'alcool. Le chlorhydrate de la   2-(2,6-diméthylphé-   
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 nyleun.aaj-4Mbcxo-H 1,-thiaxine fond à 7.8 - 187 C et il est identique au produit obtenu selon . l'exemple 1. 

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  E#tIPLE J3 . 



  On mélange bien 20,0 g (0,1 mole) de nez méthyl-5¯ohlorophényl)-thlourée (produite à partir du sénovol et de l'ammoniac, et dont le point de fusion est de 15500) ot 1718 e (0,1 mole) de chlo- rhydrate de chlorure de ?.-am.nob4nxy.e et on chaut'..' fe le   mélange   au bain   d'huile à   150 C. On maintient 
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 30 minutes à 7.0 -160 . On soumet après refroidis- sement la masse fondue ainsi obtenue à une récris-   tallisation   dans le butanol. Le chlorhydrate de 
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 2-(2*3néthyl>-5-chlorophénylaaino)-4,5-ben80-6H l,5- thiazine   résultait   est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. 



   EXEMPLE 4   On     agitu   doux heures sous reflux une solution 
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 de 9,2 g (0,05 mole) de 2-ohlorométhylphénylsenevol (obtenu par réaction du chlorhydrate de chlorure de 
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 2-aminobenzyle avec le thîophoagêne dans un mélange d'eau et de chlorure d'éthylène à 20 C; point d'é-   bullition   146 C; rendement! 52   %)   et de   6,0 g   
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 (0,05 mole) de ,6.-diuthyLan.,à,ne dans 50 car de xylène absolu. L'huile qui s'est séparée   cristallise   
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 bientôt. On la fait rucristalliser dans l'éthanol. 



  Le produit fond à 186 -18ô 0 et il est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. 
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  EXE,PLE,5 On chauffe sur un bain d'huile un mélange de 19,56 (0,1 mola) de 2-rtb;lruercapto-J+t-barxo.-6H..1 

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 thiazine et de 17,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate 
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 de -tnthy,.5.ch.oroaui,.zia. A 90 0 environ commen- ce le dégagement de   méthylmercaptan.     On   chauffe 45 minutes à 120 C et agite dès que le mélange devient liquide. La masse fondue devient vitreuse à la tem- pérature ambiante et on dissout cette masse dans le butanol. Au refroidissement, cristallise le 
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 , chlorhydrate de la 2-(2.athyl..5..ahlorophénylamino). 



  +,5-benzo-6Fi-1,3-thiazine, qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1, et qui fond à 
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 .52oa.

Claims (1)

1. R E S U M E Procédé de fabrication de 2-phénylamino-4,5. EMI7.4 bonao-6:.1,3 th.az.nas, caractérisé par l'un des points suivants : ou bien : 1 ) on fixe par addition des phénylsénevols. portant plusieurs substituants, sur l'alcool 2-ami- EMI7.5 robonzyl3g,uo, qui peut porter éventuellement encore sur le noyau benzénique d'autres substituants, pour obtenir la thiourée correspondante, et l'on traite cette thiourée avec des acides ; ou bien :

   2 ) On traite des phénylsénevola, portant plusieurs substituants, avoo un halogénure de 2- EMI7.6 aminob&n2yle, qui peut porter sur le noyau benzéni. que d'autres substituants encore 1 ou bien s 3 ) On traite des N..phény.thiaur8as,por tant sur le noyau benzénique plusieurs substituants, avoc un sel d'un halogénure de 2-amînobonzyle ce <Desc/Clms Page number 8> sel pouvant portai? sur le noyau benzénique encore EMI8.1 d'autres substituante ou bien :

   t 4 ) On fait réagir dos aminés aromatiques, portant plusieurs .substituants sur lu noyau bonzes nique, avec un 2-hal.ogânombtkylphény.sénevol, qui., r -:, peut porter sur la noyau benzénique encore d'autres EMI8.2 substituante ou bien t 50) On fait réacirt en opérant éventualle" ment en présence d'acides, des aminés aromatiques portant sur le noyau benzénique plusieurs substi- EMI8.3 , tuants, avec des -am.na-4t-bonxa-6H-1,3ti.azi,nes ou avec des 2-morcapto 4,,-bonzo-6i-1,.thimainea ; . ou avec des 2-lky.narcapta..4,5. banxa-6H-.,3-thia. zines, qui peuvent porter sur le noyau benzénique EMI8.4 encore d'autres substituants. "