BE634973A

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Publication number: BE634973A
Authority: BE
Priority date: 1963-07-09
Also published as: FR1364310A

Description


  Nouveaux pyrazoles et procédé pour leur préparation .

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
position 4 un reste phényle.

  
,Le reste pnenyie en position 4 peut être nonsubstitué ou peut présenter un ou plusieurs substituant*.  Comme substituants, on envisage par exemple dans ce cas

  
 <EMI ID=3.1> 

  
des restes alcoxy inférieurs comme les reste méthoxy,  éthoxy, propoxy ou butoxy, des groupes aminogènes libres '  ou substitués, par exemple des groupes mono- ou di- 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
gènes, des groupes N02 ou des atomes d'halogène comme le fluor, le chlore, le brome, l'iode, ou le pseudo- 

  
 <EMI ID=5.1>  

  
Le reste hydroxy-alcoylique en position 1

  
 <EMI ID=6.1> 

  
inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est séparé de l'atome d'azote pyrazolique par 2 à 5 atomes de carbone, comme par exemple un reste hydroxy-éthyle, hydroxy-propyle, hydroxy-butyle ou hydroxy-pentyle. De préférence, le reste hydroxy-alcoylique se trouve en position 1.

  
Les nouveaux composés peuvent encore renfermer d'autres substituants. C'est ainsi qu'ils peuvent en particulier être substitués en position 5, par exemple par des restes alcoyliques tels que des restes alcoyliques inférieurs, par exemple par des restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, par des restes butyles, pentyles ou hexyles droits ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque.

  
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils provo-. quent, par exemple, une inhibition de la transmission des réflexes spinaux Ils peuvent par suite être utilisés pharmaeologiquement sur l'animal ou comme médicaments chez l'homme et l'animal, par exemple comme agents de relaxation des muscles. Ils peuvent également servir d'adjuvant à des substances alimentaires pour  les animaux et comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux.

  
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de formule 
 <EMI ID=7.1> 
 et en particulier les composés de formule 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de telle sorte qu'on condense un nitrile d'un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
position a, le cas échéant sous la forme de ses oxodérivés réactifs fonctionnels, avec une N-hydroxy-.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'azote N' par un reste pouvant être éliminé, tandis qu'on élimine éventuellement le reste pouvant être scindé, avant la cyclisation ou simultanément. Des oxo-dérivés fonctionnels sont surtout des éthers énoliques, des acétals ou des mercaptals. Le reste éliminable se trouvant sur l'atome d'azote N' de

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pouvant être scindé par hydrolyse, tel qu'un reste acyle, par exemple un reste alcanoylique inférieur  <EMI ID=13.1> 

  
qu'un reste alcoylidène ou aralcoylidène, par exemple

  
un reste benzylidène.

  
La condensation est effectuée d'une manière usuelle, de préférence en présence de diluants ou de solvants tels que des alcools, le toluène, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en la présence ou

  
en l'absence d'agents de condensation et/ou d'agents

  
de catalyse, à la température ambiante ou, de préférance, à température plus élevée, le cas échéant en

  
vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte.

  
L'hydrolyse du reste éliminable se trouvant

  
 <EMI ID=14.1> 

  
est avantageusement effectuée avec des acides, auquel cas on peut par exemple travailler en milieu aqueux

  
ou mieux en milieu alcoolique, par exemple avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Dans ce cas, il se produit simultanément une cyclisation en 1-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Lors de la réaction sur une N-hydroxy-alcoyl"' hydrazine N'-non-aubstituée, on obtient en général les dérivés 1-hydroxy-alcoylés et les dérivés 2-hydroxy-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
de l'autre suivant des méthodes usuelles, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée

  
Les substances de départ sont connues ou, lorsqu'elles sont nouvelles, peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 

  
Pour les réactions conformée à l'invention, on utilise surtout des substances de départ fournis-  sant les composés préférés qui ont été mentionnés ci" dessus.

  
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire,& un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction.

  
Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganiques, solide ou liquide, qui est appropriée pouf une application entérale, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des

  
 <EMI ID=17.1> 

  
cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, d'onguents, de crèmes,, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxi- <EMI ID=18.1> 

  
préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.

  
Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme d'adjuvante à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution, ou les aliments, qui sont usuels.

  
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composta

  
 <EMI ID=19.1> 

  
dessus . 

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont Indiquées en degrés centigrades. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=20.1> 

  
cyanure d'a-formyl-benzyle et fait ensuite bouillir pendant 3 heures au séparateur d'eau. Après refroidissement, on extrait la solution acide aqueuse à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué et ajuste la solution acide aqueuse à un pH de 9 avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, ce qui fait

  
qu'il se sépare des cristaux. On secoue 13,5 g de ce mélange cristallin dans 130 cm&#65533; de chlorure de méthylène, pendant 30 minutes. Comme fraction insoluble, on

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de formule

  

 <EMI ID=22.1> 


  
qui, après recristallisation dans de l'alcool, fond à

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Le filtrat de chlorure de méthylène est évaporé à sec. On recristallise le résidu dans de

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1>  

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=27.1> 

  
absolu. On évapore ensuite à sec et recristallise le

  
 <EMI ID=28.1> 

  
à la température ambiante 23 g du mélange cristallisé

  
 <EMI ID=29.1> 

  
éthyl)-3-amino-4-(p-chlorophényl)-pyrazole de formule

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
On évapore à sec le filtrat de chlorure de méthylène. On recristallise le résidu dans de

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
fondant à 110-111[deg.]. 

  
EXEMPLE! 3

  
 <EMI ID=34.1> 

  
formyl-p-chlorobenzyle dans 30 car d'alcool absolu et

  
 <EMI ID=35.1> 

  
évapore à sec et ajoute de l'éther au résidu, ce qui fait qu'ii se sépare, sous la forme de fins cristaux

  
 <EMI ID=36.1> 

  
formule 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
fondant à 161-164".

  
A 6,5 g de ce composé dans 35 car d'alcool 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
On évapore ensuite le solvant sous vide, puis fait

  
 <EMI ID=40.1> 

  
luble dans l'éther, on ajoute une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. A partir du résidu chloroformique, on obtient,, après

  
 <EMI ID=41.1> 

  
2 et fondant à 110-111[deg.].

Claims

<EMI ID=42.1>

<EMI ID=43.1>

forme de ses oxo-dérivés réactifs fonctionnels, avec

<EMI ID=44.1>

sur l'atome d'azote N' par un reste pouvant être scindé, tandis qu'on élimine éventuellement ledit reste, avant la cyclisation ou simultanément.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants

1) On utilise, comme oxo-dérivés fonctionnels, des éthers énoliques, des acétals ou des mercaptale.

2) On utilise, comme substances de départ,

<EMI ID=45.1>

3) On utilise, comme substances de départ, des N-hydroxy-alcoyl-hydrazines qui sont substituées

<EMI ID=46.1>

par hydrolyse,

4) On utilise, comme substances de départ,

<EMI ID=47.1>

par un reste acyle sur l'atome d'azote N'.

5) On utilise, comme substances de départ, des N-hydroxy-alcoyl-hydrazines qui sont substituées

<EMI ID=48.1>

6) On utilise, comme substances de départ, des N-hydroxy-alcoyl-hydrazines qui sont substituées

<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1>

à partir des mélanges d'isomères obtenus.

8) On isole les composés 1-hydroxy-alcoylés à, partir des mélanges d'isomères obtenus.

9) On part de substances de départ telles

<EMI ID=51.1>

alcoyl-3-amino-pyrazoles qui présentent en position 4 un reste phényle non-substitué ou substitué par des restes alcoyliques inférieurs, des groupes hydroxy, des 'restes alcoxy inférieurs, des groupes aminogènes libres

<EMI ID=52.1>

substitués ou sont substitués par des restes alcoyliques.

10) On part de substances de départ telles

<EMI ID=53.1>

un reste phényle non-substitué ou substitué par des restes alcoyliques inférieurs, des groupes hydroxy, des restes alcoxy inférieurs, des groupes aminogènes libres ou substitués, des groupes N02, des atomes d'halogène ou par un trifluorométhyle, et qui en position 5 sont non-substitués ou sont substitués par

des restes alcoyliques.

11) On part de substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne des composés de formule <EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1>

un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, et n est

<EMI ID=56.1>

12) On part de substances de départ telles et procède de manière telle qu'on obtienne des composés! de formule

<EMI ID=57.1>

<EMI ID=58.1>

un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, et n est

<EMI ID=59.1>

13) On part de substances de départ telles

<EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

14) Les composés obtenus par la mise en oeuvre

<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>

20) Les composés de formule

<EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, et n est

<EMI ID=66.1>

21) Les composés de formule

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

un alcoxy intérieur ou un alcoyle inférieur, et n est égal à 2 ou 3. <EMI ID=69.1>

26) Les nouveaux composée décrits dans les exemples.

<EMI ID=70.1>

mant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous

16), 19) et sous 21) à 23).

28) Les substances alimentaires pour les animaux qui renferment des composés du genre de ceux indiqués sous 16), 19), et sous 21) à 23).

29) Les adjuvants à la nourriture des animaux qui renferment des composés du genre de ceux indiqués sous 16), 19), et sous 21) à 23).

30) Les préparations pharmaceutiques renier-

<EMI ID=71.1> 31) Les substances alimentaires pour les animaux qui renferment des composés du genre de ceux

<EMI ID=72.1>

32) Les adjuvants à la nourriture des animaux qui renferment des composés du genre de ceux indiqués