CH404655A - Procédé de préparation d'aminostéroïdes - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'aminostéroïdes
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3-amino-17¯-acyloxy-?1,3,5(10),9(11)  estratétraènes,    de formule I :
EMI1.1     
 dans laquelle Ac représente un radical acyle, R et   R'    désignent de l'hydrogène et un radical alcoyle, ou 2 radicaux alcoyles semblables ou différents et peuvent en outre représenter une structure cyclique éventuellement oxygénée.



   Ce procédé consiste à faire réagir un composé   3p-méthyl-7-céto-8p- (3"-cétobutyl)-8a, 9a-époxy- 3 a, 4- [3'-acyloxy-cyclopentano- (2', l')]-transdécahy-    dronaphtalénique de formule   II    :
EMI1.2     

Ac gardant la signification précitée avec un sel d'une amine primaire ou secondaire.



   Pour l'exécution du procédé   susdécrit,    il est avantageux de faire réagir une amine primaire ou secondaire telle que la   méthylamine,      l'éthylarnine,    la mono  éthanolamine,    la   diméthylamine,    la   diéthylamine,    la pyrrolidine, la   pipéridine,    la morpholine, etc., sous forme de sel, de préférence l'acétate, avec un composé de formule II, sous forme racémique ou optiquement active comme par exemple le   3p-méthyl-7-céto-      8ss- (3"-cétobutyl)-8a, 9a-époxy-3a, 4fi- [3'-benzoxy-      cyclopentano- (2', 1')]-décahydronaphtalène    ou un   dé-    rivé   3'-acétoxy,    3'-propoxy, 3'-butoxy,

     3'-triméthyl-      acétoxy,      3'-phénoxy-acétoxy,    3'-hexahydrobenzoxy, etc., correspondant.



   La réaction est avantageusement exécutée en mettant les réactifs en présence en solution dans un solvant non polaire tel que, par exemple, le benzène ou le toluène, et en opérant, de préférence, au reflux du solvant.



   Dans ces conditions, la réaction est généralement terminée dans un temps allant   d'une    demi-heure à une heure environ. Le mélange réactionnel, après lavage à l'eau et évaporation du solvant, fournit un résidu qu'on cristallise, le cas échéant, dans les solvants organiques habituels, tels que le méthanol, l'Úther, etc., en sorte que l'on obtient les aminostéroïdes de formule I, par exemple le   3-méthyl-    amino-lyp-benzoxy-?1,3,5(10),9(11)-estratÚtra¯ne ou le dérivé   3-éthylamino,      3-monoéthanolamino,    3-diméthylamino, 3-diÚthylamino, 3-pyrrolidyl,   3-pipéridyl,    3-morpholino, etc., correspondant ou encore d'autres esters en 17 de   3-aminostéroïdes susmentionnés    tels que, par exemple, le   17,

  -acétoxy,    le 17p-propoxy, le 
   17p-butoxy,    le   17p-triméthylacétoxy,    le   177p-phénoxy-      acétoxy,    le 17¯-hexahydrobenzoxy, etc.



   Les nouveaux aminostéroides obtenus par le pro
 cédé de la présente invention présentent la configuration stéréospécifique caractéristique des produits naturels. Ils possèdent des propriétés physiologiques intéressantes, notamment en tant qu'anabolisants dépourvus d'activité aussi bien estrogène qu'androgène. Ils exercent de même une action freinatrice sur l'hypophyse.



   Exemple 1
 Préparation du   3-pyrrolidyl-170-benzoxy-   
 ?1,3,5(10),9(11)-estratÚtra¯ne
 On dissout sous atmosphère d'azote 0, 040 g de   3-méthyl-7-céto-8-      (3''-cÚtobutyl)-8α,      9a-époxy-3,    4 [3'-benzoxy-cyclopentano-2',1')]-dÚcahydronaphtalène, F = 147  C, obtenu selon le brevet suisse   No    395068, dans 1, 6 cm3 de benzène anhydre, ajoute à la solution 0, 25 cm3 de pyrrolidine, neutralise par 0, 25 cm3 d'acide acétique, agite et abandonne le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote pendant quelques minutes ; une coloration jaune d'or apparaît. On chauffe au reflux pendant une heure, puis après refroidissement, lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium.

   La solution benzénique est distillée à sec sous vide et le résidu fournit par trituration dans l'éther isopropylique 0, 035 g de cristaux de 3-pyrrolidyl-17¯-benzoxy-?1,3,5(10),9(11)-estra  tétraène    qu'on purifie par recristallisation dans le méthanol. Rendement : 0, 030 g de produit, F
   = 2400    C.



   Spectre U. V. (dans l'éther après dissolution dans le chlorure de méthylène) :
 ?max. 297mÁ, E1%1cm =619
 inflexion 325mÁ, E1%1cm = 178
 Spectre U. V. (dans un mélange   éther-éthanol-    acide chlorhydrique N 10) :
 ?max. 222 et 229 mR, E1%1cm =580
 ?max. 262 mÁ, E1%1cm =437
 inflexion 290 mÁ, E1%1cm = 128, 5
 inflexion   300 m, E= 99   
 Le produit se présente sous forme d'aiguilles fines, jaune pâle, très solubles dans le benzène, solubles dans le chloroforme, l'éther isopropylique, peu solubles en méthanol ou   éthanol    et insolubles dans 1'eau et dans les alcalis dilués aqueux.



   Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.



   Exemple 2
   Preparation    du 3-(¯-hydroxyÚthyl)-amino-17¯
 benzoxy-?1,3,5(10),9(11)-estratÚtra¯ne
 On introduit 30mg de   3-méthyl-7-céto-8- (3"-      cétobutyl)-8a,      9a-époxy-3,    4-   [3'-benzoxy-cyclopen-      tano- (2', 1') ]-décahydronaphtalène,    F   =    147  C, dans 2 cm3 de toluène anhydre, ajoute 0, 25 cm3   d'éthanol-    amine, neutralise par 0, 25 cm3 d'acide acétique et chauffe au reflux sous agitation et atmosphère d'azote pendant une demi-heure.

   On refroidit, lave la solution   toluénique    à l'eau, puis on l'évapore à sec sous vide et obtient un résidu constitué par le   3-(tus-      hydroxyéthyl)-amino-177p-benzoxy-estratétraène    qu'on cristallise en éther isopropylique et recristallise en méthanol. Le produit se présente sous forme d'aiguilles brillantes fondant à   182-1830 C.   



   Spectre U. V. (Úthanol) :
   228    max. 228mÁ, E1% 1cm =590
 ?max. 284 mÁ, E1%1cm =550
 (Ethanol N/100 acide chlorhydrique) :
 ?max. 221 mÁ, E1%1cm = 543
   amas.    229 mÁ,   El,'I-= 564      
 ?max. 260mÁ, E1%1cm =400
Inflexion vers 266, 290 et 300 mÁ.   



   Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 3-amino-17p-acyloxy- ?1,3,5(10),9(11)-estratÚtra¯nes, de formule : EMI2.1 dans laquelle Ac représente un radical acyle, R et R' de l'hydrogène et un radical alcoyle, ou deux radicaux alcoyle semblables ou différents et peuvent représenter en outre une structure cyclique, éventuellement oxygénée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé 3p-méthyl-7-céto-8p- (3"-cétobutyl)-8a, 9a-époxy-3a, 4p- [3'-acyloxy-cyclopentano- (2', 1')]- décahydronaphtalénique, de formule : EMI2.2 dans laquelle Ac représente un radical acyle, avec un sel d'amine primaire ou secondaire.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ est le 3p-méthyl-7-céto- 8- (3-cétobutyl)-8a, 9a-époxy-3a, 4p- [3'-benzoxy cyclopentano- (2', 1') ]-décahydronaphtalene.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'amine utilisée est la pyrrolidine ou l'éthanolamine qu'on emploie sous forme d'acétate.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant non polaire tel que le benzène ou le toluène.

   4. Procédé suivant la revendication et la sousrevendication 3, caractérisé en ce qu'on opère au reflux du solvant.